Ключевые слова: периодическая болезнь, АА-амилоидоз, ген MEFV, белок SAA

Периодическая болезнь (ПБ) – наследственное заболевание, проявляющееся рецидивирующим асептическим доброкачественным серозитом и лихорадкой. Амилоидоз почек относится к наиболее серьезным, прогностически значимым осложнениям ПБ. Установлена принадлежность амилоидоза при ПБ к АА-типу, по современным представлениям АА-амилоид образуется из SAA – белка острой фазы воспаления, которое лежит в основе периодически возникающих пароксизмов асептических полисерозитов и лихорадки при ПБ. Открытие гена ПБ (MEFV) [6,7] подтвердило наследственную природу болезни и явилось предпосылкой для проведения исследо-ваний по изучению зависимости между особенностями генотипа и клиническими проявлениями заболевания, включая амилоидоз. Однако убедительных доказательств существования связи между носительством мутантных аллелей и амилоидоза при ПБ пока не получено. 

Задачей настоящего исследования была оценка клинических и генетических особенностей ПБ с целью выявления факторов риска развития АА-амилоидоза.

Материал и методы

Для уточнения частоты амилоидоза при ПБ проанализированы истории болезни 509 больных ПБ из архива Университетской больницы № 1 за 5 лет (1997-2001гг.). Изучение факторов риска АА-амилоидоза проводилось среди 169 больных ПБ группы собственного наблюдения, из них у 101 больного был выявлен амилоидоз почек (подгруппа I) и у 68 больных клинических признаков амилоидоза не отмечено (подгруппа II). Диагноз амилоидоза верифицирован морфологически у 14 больных, у остальных больных морфологического подтверждения диагноза амилоидоза провести не удалось, но была тщательно исключена урологическая патология. У всех 169 больных оценивались клинические особенности ПБ, у 69 больных ПБ, в т.ч. 37 с амилоидозом и 32 без амилоидоза, был проведен молекулярно-генетический анализ на выявление гена MEFV и его аллелей методом ПЦР (Центр медицинской генетики НАН РА). Диагноз и показатели клинической тяжести течения ПБ у больных из группы собственного наблюдения определяли по критериям Tel-Hashomer, принятым на 2 Международной конференции по ПБ в г. Анталии в 2000 году [8]. 

Результаты и обсуждение

Анализ историй болезни 509 больных ПБ показал, что частота развития амилоидоза почек среди них составила 33,6% (171 среди 509). Частота новых случаев амилоидоза почек у больных ПБ составила 26,82,25% в год.

Среди 169 больных из группы собственного наблюдения у 100 дебют ПБ пришелся на возраст до 5 лет, еще у 37 – на 5-10 лет, в возрасте 11-20 лет заболели 25 и после 21 года - лишь 7 больных. Отягощенная наследственность по ПБ отмечена у 125 (74%) обследованных больных. У большинства больных клиническая картина ПБ была представлена смешанной – абдоминально-торакальной формой, у одной трети – изолированной абдоминальной формой и лишь у 3 больных – изолированной торакальной. У 67 больных исследованной группы отмечались частые, более 2 раз в месяц, приступы ПБ. У 64 приступы развивались 1-2 раза в месяц и у 38 они были более редкими – реже 1 раза в месяц. Суставной синдром проявлялся более чем у половины - у 98 (58%) больных острыми рецидивирующими моно- или асимметричными олигоартритами, преимущественно голеностопных и коленных суставов, длительностью до 2-3 дней, максимально 10 дней, без существенных рентгенологических изменений. Затяжные артриты продолжительностью от 10 дней до года и более, относящиеся по критериям Tel-Hashomer к тяжелым вариантам суставного синдрома, наблюдались реже – у 31 (18,3%) больного. Поражались в основном коленные, крестцово-подвздошные и тазобедренные суставы по типу моноартритов; у 12 из 31 больного отмечены суставные деструкции (у 4 – деструкции тазобедренных суставов, у 8 – эрозивный сакроилеит). Достаточно часто – у 37 боль-ных, наблюдалась рожеподобная эритема, локализующаяся преимущественно в области голеностопных суставов в виде болезненных плотноватых пятен 10-15см.

Анализ отдельных клинических симптомов у исследованных больных показал преобладание у них тяжелых и среднетяжелых проявлений болезни, что сказалось на общем показателе тяжести ПБ. При оценке в баллах ПБ тяжелого течения (более 5 баллов) отмечена у большинства – 75% больных, течение средней степени тяжести – (от 3 до 5 баллов) – у 21,9%, легкой – (2 и менее балла) – только у 4,1% из 169 больных.

Учитывая поставленные задачи исследования, нами было проведено сравнение степени тяжести ПБ с выраженностью отдельных симптомов в подгруппах больных с амилоидозом и без него. Риск амилоидоза был изучен в зависимости от пола, возраста к началу заболевания, варианта течения, длительности и тяжести болезни. Разницы между I и II подгруппами по большинству этих признаков, кроме частоты приступов и наличия суставного синдрома, не выявлено (таблица).

Таблица.  Риск амилоидоза в зависимости от пола больных и клинических проявлений ПБ

Примечание. I подгруппа – больные ПБ, осложненной амилоидозом, II – больные ПБ без амилоидоза; значимые коэффициенты корреляции подчеркнуты.

Сравнение двух подгрупп больных ПБ по признаку частоты приступов показало, что частые приступы – 1-2 раза в месяц и более, иногда следующие один за другим, регистрировались приблизительно с одинаковой частотой как в подгруппе больных с амилоидозом, так и в подгруппе больных без амилоидоза, различия по χ2 -критерию были не достоверны, хотя и близки к предельному показателю достоверности 5%. Из этого следует, что частота приступов относится к факторам, увеличивающим вероятность развития амилоидоза, однако как критерий риска амилоидоза не обладает должной чувствительностью. Суставной синдром среди больных амилоидозом встречался достоверно чаще – у 83 (82,2%), чем среди больных без амилоидоза –их подгруппах – острые рецидивирующие артриты наблюдались у 64 (63,4%) больных амилоидозом и у 34 (50%) без амилоидоза, затяжные – соответственно у 19 (18,8%) и 12 (17,6%).

При сравнении 2 подгрупп больных корреляции между показателем тяжести ПБ в баллах и наличием амилоидоза не было обнаружено. Тяжелое течение ПБ, оцениваемое более чем 5 баллами, наблюдалось у 77,2% больных амилоидозом и у 69,1% без амилоидоза, среднетяжелое течение – 3-5 баллов – у 19,8% больных с амилоидозом и у 25% больных без амилоидоза, легкое течение – 2 и менее баллов – у 3% больных с амилоидозом и 5,9% без амилоидоза, различия по χ2 –критерию оказались статистически не достоверными.

Таким образом, проведенная оценка клинического течения ПБ позволила установить, что общий показатель тяжести ПБ, а также отдельные критерии, включенные в классификацию тяжести по Tel-Hashomer, не влияют на риск амилоидоза. Среди всех рассмотренных показателей о повышенной вероятности развития амилоидоза может свидетельствовать лишь частота приступов и особенно наличие суставного синдрома. Эти показатели необходимо учитывать при оценке прогноза больных ПБ и решении вопроса о профилактической терапии колхицином.

При молекулярно-генетическом изучении гена MEFV были обнаружены M694V, V726A, M680I, R761H мутации. Превалирование M694V-мутации по сравнению с другими было статистически достоверным (р=0,00001). Аллели гена ПБ выявлялись в различных сочетаниях, образующих 9 генотипов, в т.ч. 3 гомозиготных, 5 сложных гетерозиготных и 1 гетерозиготного. Носительство единственной известной мутации отмечено у 6 больных, что, учитывая наличие ПБ, заставляет предполагать у них существование второй мутации, не выявленной в настоящее время. В группе исследования преобладали гомозиготы по M694V и сложные гетерозиготы с наличием этой же мутации, что согласуется с мнением о роли именно М694V-аллеля как исходного звена в генетической эволюции ПБ. Наличие гомозиготного генотипа M694V/M694V часто сочеталось с тяжелым течением ПБ (у 22 из 25), в то же время при гетерозиготном состоянии этой мутации наблюдалась ПБ разной степени тяжести. Тяжелое течение ПБ отмечалось также и при других генотипах, но они были обнаружены у единичных больных – V726A/V726A (у 1), V726A/R761H (у 1), V726A/M680I (у 2), M680I/M680I (у 4). Таким образом, складывается впечатление о связи между тяжелым течением ПБ по критериям Tel-Hashomer и гомозиготным носительством M694V, однако при использовании критерия χ2 эта связь оказалась недостоверной (χ2=60,31109, р=0,95074), что обосновывает необходимость дополнительного изучения этих ассоциаций на большем числе больных. Достоверной зависимости по критерию χ2 не выявлено также между носительством определенного генотипа и отдельными клиническими признаками ПБ – возрастом больного к дебюту болезни (χ2=27,683, р=0,22278), частотой приступов (χ2=14,93, р=0,52946), наличием суставного синдрома (χ2=20,13662, р=0,21416), рожеподобной эритемы (χ2=11,277, р = 0,18653). Нами не выявлена связь генотипа и с формой ПБ – абдоминальной, торакальной или смешанной (χ2=18,34723, р=0,30398). Таким образом, генотип определяет болезнь, но не ее вариант с преимущественной локализацией воспаления в плевре, брюшине.

Среди выявленных 9 различных генотипов у больных ПБ в нашей группе 6 генотипов встречались как у больных с амилоидозом, так и без амилоидоза (рисунок). Другие 3 из 9 генотипов не обнаружены у больных ПБ с амилоидозом, но в нашей группе эти генотипы были единичны.

Рисунок. Генетическая характеристика больных ПБ с амилоидозом (I) и без амилоидоза (II).

Мутация M694V/M694V наблюдалась несколько чаще среди изученных нами больных ПБ с амилоидозом – у 17 из 37 больных, чем среди больных без амилоидоза – у 8 из 32. На более высокую частоту мутации M694V/M694V среди больных амилоидозом указывали и некоторые другие исследователи et al. [2,3,5], что давало им основание рассматривать M694V/M694V генотип в качестве фактора риска развития амилоидоза. Однако проведенное нами с помощью χ2 сравнение всего спектра генотипа в подгруппах больных с амилоидозом и без амилоидоза не выявило существенной разницы между ними, что согласуется с работами et al. [1,4,9], которые, также как и мы, не обнаружили связи амилоидоза ни с M694V/M694V, ни с каким-либо другим генотипом.

Итак, течение ПБ у армян Армении на современном этапе как и в прошлые десятилетия остается тяжелым. Тяжесть течения ПБ, помимо частых приступов, определяется поражением суставов, в т. ч. затяжного характера с формированием в ряде случаев суставных деструкций. Именно наличие суставного синдрома относится к наиболее достоверным факторам риска AA-амилоидоза – прогностически неблагоприятного осложнения ПБ. Принимая во внимание АА-тип амилоидоза, рецидивирующее воспаление серозных оболочек (брюшины, плевры, синовии суставов) с выработкой белков-предшественников SAA, отсутствие связи между носительством определенного генотипа MEFV и развитием амилоидоза, можно предполагать, что амилоидоз у больных ПБ имеет вторичный (реактивный) характер. Это положение может быть объяснено в аспекте современных сведений о расположении гена MEFV и SAA на разных хромосомах – соответственно 16 и 11 и несцепленном характере носительства указанных генов. В связи с вторичной природой амилоидоза при ПБ основной задачей в его лечении является ликвидация причины персистирующей воспалительной реакции, лежащей в основе клинических проявлений ПБ, – триггера амилоидоза. Для этой цели на современном этапе достаточно успешно применя-ется колхицин, который путем воздействия на микротубулярный аппарат нейтрофилов предот-вращает реализацию их провоспалительного потенциала (хемотаксической активности и т.д.). Представляется также важным генетическое исследование на выявление гена MEFV с целью ранней диагностики ПБ и профилактики амилоидоза.

Литература

1. Akar N., Misiroglu M., Yalcinkaya F., Akar E., Cakar N., Tumer N., Akcakus M., Tastan H., Matzner Y. MEFV mutations in Turkish patients suffering from Familial Mediterranean Fever. Hum. Mutat., 2000, 15, p.118-119.
2. Cazeneuve C., Sarkisian T., Pecheux C., Dervichian M., et al. MEFV-gene analysis in Armenian patients with familial Mediterranean fever: diagnostic value and unfavorable renal prognosis of the M694V homozygous genotype-genetic and therapeutic implications. Am. J. Hum. Genet. 1999, 65, p.88-97.
3. Livneh A., Langevitz P., Shinar Y., Zaks N. et al. MEFV mutation analysis in patients suffering from amyloidosis of familial Mediterranean fever. Amyloid., 1999, 6, p.1-6.
4. Samuels J., Aksentijevich I., Torosyan Y., Centola M. et al. Familial Mediterranean fever at the Millennium. Clinical spectrum, ancient mutations, and a survey of 100 American referrals to the national institutes of health. Medicine (Baltimore). 1998, 77, P.268-294. 
5. Shohat M., Magal N., Shohat T., Chen X., Dagan T. et al. Phenotype-genotype correlation in familial Mediterranean fever: evidence for an association between Met694Val and amyloidosis //Eur. J. Hum. Genet. 1999, 7, P.287-292.
6. The French FMF Consortium. A candidate gene for familial Mediterranean fever. Nat. Genet. – 1997, 17, P.25-31.
7. The International FMF Consortium. Ancient missense mutations in a new member of the Ro Ret gene family are likely to cause familial Mediterranean fever. Cell. 1997, 90, p.797-807.
8. Pras E., Shinar Y., Shoham N., Livneh A., Langevitz P., Kastner DL.., Pras M. Genotype-phenotype assessment of four common genotypes among patients with familial Mediterranean fever, and a possible effect of the R202Q Polymorphism. Familial Mediterranean fever: International Conference on FMF. Antalya, 2000, p.82.
9. Yalcinkaya F., Topaloglu R., Yilmaz E., Emre S., Erken E., on behalf of the Turkish FMF Study Group. Distribution of MEFV mutations and phenotype genotype correlation in Turkish patients with familial Mediterranean fever: a nationwide data. Clin. Exp. Rheumatol., 2002, 20 (Suppl.26). p.90.