Значение пробиотика Нарине в последовательном режиме терапии язвенной болезни, ассоциированной с хеликобактериозом

Ключевые слова: пробиотик Нарине, язвенная болезнь, терапия

В последние годы среди медиков растет неудовлетворенность классическими схемами эрадикации, в связи с тем, что каждый 3-4 случай эрадикационной терапии (ЭТ) бывает безуспешным и требует повторения курса с препаратами второй, иногда третей линии [3,5,13]. Для улучшения показателей ЭТ 1-й линии предлагается несколько подходов: удлинить сроки терапии и повысить дозы антибактериальных препаратов (АБП) [20]; увеличить число используемых АБП в сопутствующем режиме терапии (СРТ) или режиме конкоминации [12]; назначить вместе с ингибитором протоновой помпы (ИПП) последовательно сначала одни, затем другие АБП в последовательном режиме терапии (ПРТ) или в секвенциальном режиме [17,19,22], использовать новые более эффективные антихеликобактерные препараты [9,11,23].

Первые два подхода ограничены ростом побочных явлений и низким комплаенсом больных, поскольку с увеличением сроков ухудшается переносимость терапии, а также возрастают затраты на лекарства. Кроме того, показано, что удлинение сроков классической тройной ЭТ от 7 до 14 дней повышает степень эрадикации всего на 4-5% [18]. Наиболее распространенный вариант ПРТ: первые 5 дней ИПП+амоксациллин (А), 2г/сут, последующие 5 дней – ИПП+ кларитроми-цином (К), 1г/сут, и метронидазол (М), 1г/сут. Сравнительные рандомизированные исследования показали достоверно более высокую эффективность эрадикации 10-дневного курса с ПРТ (более чем у 90% больных), по сравнению с 10-дневным курсом классической тройной ЭТ (около 80%), включающей ИПП+А (2 г/сут), К (1 г/сут)[17]. Сравнительные рандомизированные исследования в двух группах больных, где первая получала 14 дней ИПП + висмут субцитрат (ВСЦ), тетрациклин (Т) и М в общепринятых дозировках, а вторая – классическую тройную терапию ИПП + А и К, выявили достоверно более высокую степень эрадикации в первой группе, по сравнению со второй (82,3% против 62,7% соответственно) [24]. Вместе с тем авторы указывают на большую частоту побочных явлений при использовании ВСЦ с Т и М по сравнению с классической ЭТ. Последние годы в литературе чаще можно встретить мнение о необходимости дополнить классическую антибактериальную терапию в схемах эрадикации пробиотиками, содержащими молочнокислые бактерии, в частности Lactobacillus acidophilus, для повышения степени эрадикации и снижения частоты и выраженности побочных явлений, связанных с лечением ИПП+ антибиотики [1,6,7,14,16,21]. 

С учетом всего вышеизложенного, мы поставили целью исследовать эффективность новой схемы лечения, где после курса с ИПП и двух классических антихеликобактерных атибиотиков мы проводили последующий курс с двумя другими антихеликобактерными препаратами: с Де-нолом (ВСЦ) и пробиотиком – жидким Нарине, содержащим 2•109 живых .бактерий штамма Lactobacillus Аcidophillus Ер317/402. Выбор жидкой формы пробиотика связан с тем, что в такой форме бактериальные клетки пробиотика покрыты слоем денатурированного казеина молока, который защищает бактерии от инактивирующего действия желудочного барьера. Эта форма пробиотика способна эффективно осуществлять лечебный процесс непосредственно в желудке, обеспечивая контактные взаимодействия активно метаболизирующих штаммов молочнокислых бактерий и H.Pylori. 

Материал и методы.

Для решения поставленных в работе задач больные были распреде-лены нами на 3 группы в зависимости от схемы проводимой ЭТ: первая группа (контрольная 42 пациента) получала традиционную схему лечения, составленную на основе рекомендаций Ассоциации терапевтов Армении, включающей 7 дней ИПП + амоксициллин(А) и кларитромицин(К)в общепринятых дозировках и последующие 14 дней Де-нол; вторая группа (опытная-1, 44 пациента) - получали дополнительно к указанным медикаментам с 8 дня в течении 4 недель жидкое Нарине –200мл 1 раз в день; третья группа (опытная-2, 40 пациентов) получала укороченный до 4 дней курс антибиотикотерапии (в той же суточной дозе), с последующим назначением Де-нола (2 недели) и Нарине (4 недели) по той же схеме, что и в предыдущей группе. 

Результаты проводимой нами эрадикации у больных всех трех групп исследования оценивали через 4-5 недель, 6 и 12 мес. после завершения лечения, используя дыхательный уреазный тест (ДТ). Повторная эндоскопия с уреазным и гистологическим тестированием биопсийного материала проводилась параллельно с ДТ через 4-5 недель после завершения лечения, а в отдаленные сроки – при выявлении жалоб, связанных с рецидивом ЯБ. Мы оценивали ЭТ положительно при полной эрадикации H.Pylori. Уменьшение степени инфицированности и выраженности воспалительных реакций, по данным гистологического исследования биоптатов не ставились в основу оценки эффективности эрадикационной терапии. Статистическая обработка результатов включала определение достоверности разницы между относительными показателями по критерию значимости различий Стьюдента и установление значимости различий в группах путем использования критерия χ2 (xи-квадрат),а также определения показателей относительного и непосредственного риска развития изучаемого явления. 

Результаты исследования.

При сравнении двух опытных групп с контрольной оказалось, что разница по показателям степени эрадикации, частоте реинфекций и рецидивов через 12 мес. была достоверна, в то время как разница между двумя опытными группами (со сроком стандартной терапии 7 дней и 4 дня) по тем же показателям не была достоверна. Однако дисбиоз кишечника в последней группе с укороченным сроком стандартной терапии первого этапа наблюдался достоверно реже (рис. 1-4, табл. 1). 

Рис. 1. Процент случаев успешной эрадикации H.Pylori в группах исследования после терапии первой линии 

Таблица 1.  Развитие рецидивов в группах больных в течение 12 мес. после терапии

Рис. 2. Процентное распределение дисбактериоза в контрольной группе через 5-6 недель после эрадикационной антибиотикотерапии 1-й линии

Рис. 3. Процентное распределение дисбактериоза в опытной-1 группе через 5-6 недель после эрадикационной антибиотикотерапии 1-й линии

Рис. 4. Процентное распределение дисбактериоза в опытной-2 группе через 5-6 недель после эрадикационной антибиотикотерапии 1-й линии

Таблица 2.   Риск развития побочных явлений в исследуемых группах больных с 8-го по 21-й день (в опытной-2 группе с 5-го по 18-й день)

При расчете показателей относительного (ОР) и непосредственного риска (НР) развития побочных явлений оказалось, что их риск развития в контрольной группе в 2,5 раза больше, чем в опытной-1 и в 10 раз больше, чем в опытной-2 группе, при этом в соответствующем контингенте из 100 человек. побочные явления в данной группе ожидаются по сравнению с опытной-1 на 17 случаев, а по сравнению с опытной-2 группой - на 37 случаев больше (табл. 2). 

Таким образом, у больных двух опытных групп, леченных по схемам, с дополнительным назначением пробиотика Нарине, по сравнению с контрольной, получавшей только традиционную базовую медикаментозную терапию, не только была выше степень эрадикации и меньше было случаев реинфекции и рецидивов ЯБ в течение года наблюдения, но и реже возникали побочные явления и дисбиоз толстой кишки.

Результаты, полученные нами, сопоставимы с известными данными о том, что при моно-терапии пробиотиками, содержащими молочнокислые бактерии, удается снизить степень инфицированности и выраженности воспалительных реакций в гастро-дуоденальной области, а у 45-55% больных добиться полной эрадикации H. Pylori. [10]. Преимущества Де-нола по сравнению с другими антихеликобактерными препаратами заключается в том, что к нему не развивается резистентность H. Pylori, он действует на бактерии, расположенные глубоко в желудочных ямках, в том числе на ее кокковые формы, и обладает рядом других механизмов, способствующих заживлению язвы [4]. Фактически мы придерживались основного принципа стандартной терапии, согласно которому антихеликобактерное воздействие необходимо обеспечить двумя препаратами, в нашем случае Де-нолом и пробиотиком, содержащим Lactobacillus acidophillus. Антихеликобактерная активность каждого из этих препаратов не уступает по эффективности активности антибиотиков, взятых в отдельности из классической схемы [10]. Кроме всего прочего, выбирая такое сочетание, мы исходили также из того, что оба препарата не вызывают нарушения биоценоза кишечника, в отличие от ИПП и антибиотиков из классической схемы [2]. В то же время антихеликобактерное воздействие в нашей схеме удлиняется до 3-5 недель, что повышает степень эрадикации, уменьшает вероятность рецидивов и, с другой стороны, уменьшает риск развития резистентных форм H.Pylori к используемым на первом этапе антибиотикам. 

Выводы

1. У больных, леченных в последовательном режиме, с дополнительным назначением к стандартным схемам пробиотика Нарине, по сравнению с больными, получавшими только традиционную базовую медикаментозную терапию, выше степень эрадикации и меньше случаев рецидива язвенной болезни в течении года наблюдения.
2. У больных, леченных последовательном режиме, с дополнительным назначением к стандартным схемам пробиотика Нарине, по сравнению с больными, получавшими только традиционную базовую медикаментозную терапию, реже возникают побочные явления и дисбиоз толстой кишки.
3. С целью улучшения результатов эрадикации и снижения риска побочных явлений рекомендуется дополнительное назначение курса Нарине в последовательном режиме терапии язвенной болезни первой линии, вместе с Де-нолом после классического 7-дневного курса эрадикационной тройной стандартной терапии.
4. Для рекомендации в качестве стандарта практикующим врачам укороченных сроков антибиотикотерапии в последовательном режиме первой линии на первом этапе эрадикации, в условиях дополнительного назначения на втором этапе пробиотика Нарине, необходимо провести сравнительные многоцентровые рандомизированные исследования.

Литература

1. Арутюнян В.М., Григорян Э.Г., Акопян Г.С., Гемилян М.Б. Применение препарата Наринэ (Lactobacillus acidophylus317/402) в комплексном лечении язвенной болезни Научно-практи-ческий журнал Гастроэнтерология СПб., 2-3,.2003 с. 9. 
2. Васильев Ю.В. Язвенная болезнь: патологические аспекты и медикаментозное лечение больных Consilium-Medicum, 2002, 4, 6,С.4-10.
3. Ивашкин В.Т., Т.Л. Лапина Лечение язвенной болезни: новый век – новые достижения – новые вопросы. Болезни органов пищеварения 2002, Том 4, 1, с. 20-24.
4. Исаков В.А. Коллоидный субцитрат висмута (Де-Нол): новые данные о механизмах действия и перспективы применения при заболеваниях, ассоцированных с Helicobacter pylori. Сб. материалов VIII тематической сессии Российской группы по изучению Helicobacter pylori. Уфа, 1999, с. 16-20.
5. Маев И.В. Современные подходы к лечению язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки Лечущий врач, 2009, 5, С. 93-99.
6. Сереброва С.Ю., Добровольский О.В. Терапия язвенной болезни и проблемы сохранения микроэкологии желудочно-кишечного тракта. русс. мед. журнал 2007, т. 15, 16, с. 1-7.
7. Хавкин А.И., Блат С.Ф. Роль пробиотической терапии при инфекции Helicobacter pylori у детей Детские инфекции, 2007, 4, с. 53-58.
8. Хомерики Н.М., Хомерики С.Г. Некоторые механизмы развития побочных эффектов антихеликобактрной терапии и пути их коррекции Consilium-Medicum, 2005, 2, с. 22-25.
9. Bago J., Pevec B., Tomić M., Marusić M., Bakula V., Bago P. -Second-line treatment for Helicobacter pylori infection based on moxifloxacin triple therapy: a randomized controlled trial Wiener klinische Wochenschrift. 2009; Vol. 121, N1-2,:P. 47-52.
10. Canducci F., Cremonini F., Armuzzi A., Di Caro S., Gabrielli M., Santarelli L., Nista E., Lupaseu A., De Martini D., Gasbarrini A. Probiotics and Helicobacter pylori eradication Dig. Liver Diseases 2002, Sep. 34, {Supple 2}, S. 81-83.
11. Carro P.G., Roldбn F.P., Esteban A.De.P, Huidobro M.L, Fernбndez S.S., O. R. Garcia Escribano, Lуpez-Jamar J.M.E., Martin C.P, F. R. Carrillo Efficacy of rifabutin-based triple therapy in Helicobacter pylori infected patients after two standard treatments. Journal of gastroenterology and hepatology. 2007; Vol. 22, N1, P.:60-63.
12. Essa A.S., Kramer J.R., Graham D.Y, Treiber G. Meta-analysis: four-drug, three-antibiotic, non-bismuth-containing oncomitant therapy versus triple therapy for Helicobacter pylori eradication // Helicobacter. 2009; Vol.14 N. 2, P.109-118.
13. Fischbach E, Evans L. Met-analysis: the effect of antibiotic resistance status on the efficacy of triple and quadruple first-line therapies for Helicobacter pylori Alimentary pharmacology & therapeutics. 2007; Vol.26, N3: P. 343-357.
14. Franceschi F , Cazzato A, Nista E.C, . Scarpellini E, . Roccarina D, Gigante G., . Gasbarrini G, . Gasbarrini A Role of probiotics in patients with Helicobacter pylori infection Helicobacter. 2007; Vol.12 {Suppl 2}:P. 59-63.
15. Gisbert J P, Gisbert J-L , Marcos S, Jimenez-Alonso I, Moreno-Otero R, Pajares J M Empirical rescue therapy after Helicobacter pylori treatment failure: a 10-year single-centre study of 500 patients Alimentary pharmacology & therapeutics. 2008; Vol.27, N4, P. 346-354.
16. Gotteland M., Brunser O., Cruchet S. Systematic review: are probiotics useful in gastric cjlonization by Helicobacter pylori? Aliment Pharmacol. Ther., 2006, Vol. 23, N. 8, P. 1077-1086.
17. Jafri N.S, Hornung C.A, Howden C.W Meta-analysis: sequential therapy appears superior to standard therapy for Helicobacter pylori infection in patients naive to treatment Annals of internal medicine. 2008; Vol.148N12, P.:923-931.
18. Kim T.S., Hur J.W., Yu M.A., Cheigh C.I., Kim K.N., Hwang J.K., Pyun YR. Antagonism of Helicobacter pylori by bacteriocins of lactic acid bacteria. J. Food. Prot. 2003,Vol. 66 P. 3–12.
19. McLoughlin R.M., O'Morain C.A., O'Connor H.J Eradication of Helicobacter pylori: recent advances in treatment. Fundamental & clinical pharmacology. 2005; Vol.19,N4, P. 421-427. 
20. Paoluzi P., Iacopini F., Crispino P., Nardi F., Bella A., Rivera M. Rossi P, M. Gurnari, Caracciolo F, Zippi, M., Pica R 2-week triple therapy for Helicobacter pylori infection is better than 1-week in clinical practice: a large prospective single-center randomized study Helicobacter. 2007; Vol.11, N6,:P. 562-568.
21. Park S.K., Park D.I., Choi J.S., Kang M.S., Park J.H., Kim H.J., Cho Y.K. C.I. Sohn, Jeon, W.K. Kim B.I. The effect of probiotics on Helicobacter pylori eradication Hepato-gastroenterology 2008, Vol. 54(79) P.:2032-2036.
22. Scaccianoce G.i., Hassan C., Panarese A., Piglionica D., Morini S., Zullo A Helicobacter pylori eradication with either 7-day or 10-day triple therapies, and with a 10-day sequential regimen Canadian journal of gastroenterology = Journal canadien de gastroenterologie. 2006; Vol.20, N2,:P.113-117
23. Schrauwen R.W.M., Janssen M.J.R., de Boer W.A. Seven-day PPI-triple therapy with levofloxacin is very effective for Helicobacter pylori eradication The Netherlands journal of medicine. 2009; Vol.67,N3,:P. 96-101.
24. Uygun A., Kadayifci A., Safali M., Ilgan S., Bagci S The efficacy of bismuth containing quadruple therapy as a first-line treatment option for Helicobacter pylori. Journal of digestive diseases. 2007; Vol. 8, N 4, P.211-215.

Вопросы, ответы, комментарии