О сложностях на путях противодействия опухолевому росту

Как соиздатель журнала "Арохчапаутюн", автор считает целесообразным представить вниманию молодых исследователей и врачей неординарную публикацию, касающуюся сложностей изучения механизмов канцерогенеза и лечения злокачественных новообразований.

Аргументации, суждения в публикации базируются на неоспоримых корреляционных связях между фактами, открытиями и достижениями науки, оказавшихся на пути решения данной проблемы. Как то:

1. Прошло 60 лет с тех пор, как была открыта главная генетическая система гистосовместимости (Major Histocompatibility Complex - MHC), направленная на распознавание и взаимодействие клеток в иммунном ответе. Она играет огромную роль в жизнедеятельности всех живых существ. У мышей МНС локализуется в 17-й хромосоме и получила название Н-2. Аналогом ее у человека является НLА, которая полностью представлена в лейкоцитах. 
   
   Генетическая карта у человека расположена на 6-й хромосоме. Первый лейкоцитарный антиген был открыт Ж. Доссе и обозначен НLА-А2. До сих пор с помощью антисывороток выявляются все новые и новые антигены и их вариации.     
2. Многие болезни связаны с наличием в генотипе того или иного НLА-антигена. Так, например, НLА-В27 часто приводит к развитию анкилозирующего спондилита, а НLА-А11 - к лейкозу. Антиген В7 обусловливает иммунологическую дефектность в отношении вирусов.
   
   При системных болезнях соединительной ткани с иммунными нарушениями, рассеянном склерозе, нейродегенеративной патологии и многих других болезнях с неразгаданным этиопатогенезом роль МНС велика. Вместе с тем необходимо заметить, что если человек несет специфичность НLА-В27, это еще не означает, что он обречен на развитие болезни Бехтерева-Штрюмпель-Мари. Генетиками, иммунологами, клиницистами и патологами давно установлено, что наличие в генотипе того или иного НLА-антигена носит характер количественных корреляций, и что риск у носителей колеблется в очень широком диапазоне - от 1,7 до 90 раз.       
3. Мы позволили себе сделать такой исторический экскурс с тем, чтобы показать, какую огромную роль играет главная генетическая система гистосовместимости в возникновении, развитии и прогнозировании болезней человека. Однако, эта важнейшая, я бы сказал, во многом определяющая система совершенно недостаточно изучена в аспекте предрасположенности к злокачественным новообразованиям.
   
   В настоящее время многое известно об онкогенах, их диагностическом и прогностическом значении. Число идентифицированных генов, ассоциированных с раком, превысило 100 и продолжает расти. Вновь отметим, что, к примеру, наличие гена, ответственного за возникновение рака молочной железы или колоректальной карциномы, отнюдь не означает, что данный индивидуум заболеет этими формами злокачественных опухолей. Это лишь свидетельствует о предрасположенности к конкретной патологии.
   
   Взаимосвязь и соподчиненность между МНС и наличием онкогена далеко не расшифрованы. Не исключено, что индуцирующую роль в онкогенезе также играет вариабельность НLА системы, способность ее давать перекрестные реакции, направленные на двойное распознавание.
   
   Не изучено влияние НLА и на продукцию тех или иных маркеров злокачественного роста. Эти вопросы чрезвычайно важны как с фундаментальных, так и прикладных позиций, поскольку не исключено, что именно от НLА системы зависит появление того или иного гена, ответственного за развитие злокачественного перерождения.
   
    Нынешний уровень теоретической онкологии достаточно высок. Уже известна карта последовательных мутаций, ассоциируемых с раком прямой кишки и других органов. Доказано, что рак является генетически мультифакторным заболеванием. Созданы терапевтические рекомбинантные, гибридические и иные генетически модифицированные противораковые вакцины.         
4. Работами классиков иммунологии раскрыты различные субпопуляции лимфоцитов. Изучается и весьма непростой вопрос генетического контроля цитопатического действия СD8 и естественных киллеров (NK-клеток). Они осуществляют антигенозависимый лизис клеток-мишеней. Причем, при этом не требуется ни присутствия антител против клеток-мишеней, ни предварительной иммунизации.
   
   Самое главное - это то, что Т-клетки распознают чужеродное в совокупности с продуктами главного комплекса гистосовместимости. Отсюда и колоссальная генетическая полиморфность иммунного ответа.     
5. Существует мнение, что при канцерогенезе ничего иного кроме эмбрионизации не происходит. Видимо, это крайняя точка зрения. Нобелевский лауреат, долгие годы возглавлявший Научно-медицинский совет Великобритании, Питер Медовар, фундатор многих иммунологических феноменов, развил целостное учение об "интригующем сродстве эмбриональных и раковых клеток",- так озаглавлена одна из его работ. В этой связи необходимо отметить, что для цитопатических СD8+ клеток мишенями служат и нормальные фетальные антигены. А ведь маркерами опухолевых клеток являются именно нормальные фетальные белки: трофобластический бетта-1-гликопротеин, плацентарные белки (РР-5, 10, РАРР-А), хорионический гонадотропин, альфа-фетопротеин и многие другие. Обратите внимание: при злокачественной трансформации на поверхности раковых клеток появляются белки, свойственные нормальному внутриутробному развитию плода!
   
   Есть и макрофагальная цитотоксичность. Недостаточно раскрыта и роль нейтрофильных лейкоцитов в туморогенезе. Об этом я пишу в связи с тем, что посредством растровой электронной микроскопии и иммунохимического анализа на поверхности раковых клеток, как при их культивировании, так и в операционно-биопсийном материале, выявлены нити фибрина. Дважды Нобелевский лауреат Лайнус Полинг назвал этот феномен "фибриновым коконом", окутывающим раковые клетки. Лейкоциты же наделены полным набором протеолитических, в том числе фибринолитических ферментов. Патогенетическая сущность этого явления ясна. Окутываясь нитями фибрина, раковые клетки имитируют тромбообразование, банальные общепатологические процессы типа заживления ран, фибринозного воспаления и, тем самым, ускользают из-под иммунного надзора.        
6. Мы подходим к сути злокачественного перерождения. Получается, что с одной стороны раковая клетка уподобляется нормально развивающемуся эмбриону (во всех случаях, плод - это полуаллогенный трансплантант), к которому со стороны организма проявляется статус "максимального иммунологического благоприятствования", а с другой - она имитирует тромбообразование. Именно в этом кроется коварство раковой клетки, ее неимоверная живучесть, устойчивость к терапевтическим воздействиям, которые и определяют трудности в борьбе с раком.
   
   Недавно авторитетное издание опубликовало данные о том, что взоры ученых - онкологов вновь обратились к старой, но далеко не устаревшей концепции происхождения всех форм опухолей из заблудшей со времени внутриутробного развития эмбриональной клетки Конгейма. По этому поводу с некоторым сарказмом Оберлинг заметил: "В один прекрасный день мы обнаружим (возможно, это будет иронией природы), что рак, ответственный за бесчисленное количество смертей, неразрывно связан с зарождением жизни".   
    
7. Первостепенное значение в онкогенезе имеет толерантность, т.е. иммунологическая неотвечаемость. Причина в том, что реакция на чужеродность или очень слабая, или же активно супрессирована.
   
   Как и многие явления, значение толерантности трактуется неоднозначно. С одной стороны, это то, что в организме могут прижиться и частично чуждые клеточные структуры. Но есть и "обратная сторона медали" - срыв толерантности приводит к аутоиммунному, аутоагрессивному заболеванию. Ведь иммунная система может поражать и совершенно нормальные клеточно-тканевые структуры! Такую ситуацию в свое время Ф. Бернет назвал "затяжной гражданской войной в организме".
   
   Но наиболее загадочным является то обстоятельство, что иммунная система взрослого человека признает "своими" те антигены, которые контактировали с ней в период эмбрионального развития. Вот почему защитная реакция в отношении опухолевого роста несовершенна.       
8. К сожалению, нередко химиотерапия оказывается недостаточно результативной. Причина в том, что:
    
   • иммунодепрессанты содействуют индукции толерантности;
   • развившаяся опухоль поликлональна. К примеру, если выявляется маркер Неr-2 и, стало быть, опухоль отзывчива к герцептину, то этот клеточный клон лизируется, а другие могут, наоборот, размножаться;
   • недавно в трех американских университетских центрах было установлено, что имеется особый клон клеток – опухолевые стволовые клетки, которые под влиянием химиотерапии в сотни и тысячи раз повышают свою туморогенность.
     (Думается, что меня правильно поймут. Речь идет об известных негативных сторонах системной химиотерапии, ее токсичности и способности, в части случаев, усиливать агрессивность опухолей. Есть же многие формы системных и солидных злокачественных новообразований, при которых химиотерапия весьма эффективна и является единственной надеждой на излечение или облегчение участи страждущего);
   • отметим еще одно немаловажное обстоятельство. Метаболитические процессы крайне индивидуализированы. К примеру, цитохром Р-450 (СYР) - это комплекс отдельных форм, число которых достигло 100. Речь идет о сложнейшей системе, и нам известны лишь внешние эффекты ее действия, а не глубинные механизмы. Если синтез цитохрома Р-450 от природы усилен, то оказывается, что дозу цитостатических препаратов следует уменьшить в десятки раз.
     
     Выпускник Ереванского мединститута, ныне академик Российской академии наук Лев Пирузян одним из первых выдвинул идею медицинской паспортизации населения. Ее претворение в жизнь потребовало бы больших затрат. Те, которые вершили политику в области здравоохраненения и фарминдустрии, крайне отрицательно отреагировали на эту идею, опирающуюся на фармакогенетические различия людей. И только теперь, спустя 30 лет, медицинская паспортизация получает второе дыхание, появляются статьи и монографии.  
9. Нельзя сбрасывать со счетов и экономические аспекты проблемы.
   
   Крупным достижением является создание в США первой в мире вакцины от рака простаты - Provenge. Она предназначена для пациентов с карциномой предстательной железы на поздних стадиях. Поскольку вакцина должна быть адаптирована для каждого больного индивидуально, ее стоимость для одного пациента составляет 69 тысяч долларов. Надо полагать, что такую астрономическую стоимость будут иметь лишь первые, апробационные серии вакцины.
   
   Препарат лицензирован для использования в США, где вероятность возникновения рака простаты 17%. Следует заметить, что заболеваемость раком простаты в США чрезвычайно велика, а желудка - низкая. У японцев же, наоборот, рак желудка весьма распространен, производится в обязательном порядке ежегодная гастроскопия, а рак простаты у японцев встречается крайне редко. Причина такого контраста окончательно не выяснена. Одна из последних версий исходит из этногенетических особенностей, в силу которых эмбриональная клетка Конгейма в течение внутриутробного периода у американцев попадает в простату, а у японцев - в стенку желудка. Другого удобоваримого объяснения пока что нет. 
   
   В Лома Линде функционирует один из лучших центров протонной терапии. Луч заданной энергии фокусируется исключительно в опухолевом очаге. Впечатляет сложнейшая инженерная техника, обеспечивающая абсолютную неподвижность головы. Протонная терапия эффективна при лечении опухолей мозга и, в частности, гипофиза. Курс лечения достигает 30 тысяч долларов. Между тем, следует заметить, что радикальное удаление или выжигание опухолевого очага никак не влияет на судьбу невыявленных очагов отсева, а по концепции тканево-специфических ингибиторов митоза (кейлонов) - наоборот.
   
   Ведущие специалисты Санкт-Петербургского института онкологии им. Н.Н. Петрова опубликовали данные о том, что "цена терапии одного больного колоректальным раком, составившая в 1999г. 500 долларов, сейчас возросла до 250.000 долларов".        
10. Этиология рака гораздо шире отдельно взятого причинного фактора. Поэтому многие взгляды на природу опухолевого роста не могут претендовать на достоверность или полноценность. С развившейся опухолью бороться очень трудно. Несмотря на все улучшающуюся оснащенность медучреждений гениальной диагностической техникой и широкое внедрение в практику иммуноферментного анализа, более половины больных выявляются на III и IV стадиях болезни. Борьба с раком ложится огромным бременем на государство и общество в целом. Отсюда вытекает, что главная направленность в противораковой борьбе - это предупреждение.
    
    К сожалению, профилактическая направленность в онкологии носит пока что декларативный характер. Профилактика рака - это Золушка в онкологии. Даже в тех странах, где борьба с курением и, вообще, пропаганда здорового образа жизни возведены в ранг государственной политики, стабилизации онкологической заболеваемости не происходит. Иммунологическая толерантность к злокачественным опухолям и высокая их приспособленность, как живых существ, являются бичом в терапевтической онкологии. 

По нашему убеждению, неопластические клетки могут зародиться, прижиться, а тем более, бесконтрольно размножаться только в том случае, если они смогут надежно защититься от атакующих факторов иммунного надзора. Он же в условиях тотального ухудшения экологии и лекарственного прагматизма заметно ослаб и нуждается в восполнении. Крайне важно уничтожить первые же невидимые опухолевые зачатки до того, как они создадут устойчивое сообщество клеток (с позиций "физики живого"), и до формирования опухолевого ангиогенеза, основного источника клеточной эмболизации и развития метастазов.

В группах высокого онкологического риска заметную роль в уменьшении онкологической заболеваемости может сыграть направленная, патогенетически обоснованная сенсибилизация естественных факторов иммунной защиты, которая заложена в самой природе человеческого организма. Великий Гиппократ говорил: "Природные силы внутри нас являются наилучшими целителями болезней".

Вопросы, ответы, комментарии