Лекарственная устойчивость микобактерий туберкулеза у больных казеозной пневмонией

Ключевые слова: остропрогрессирующий туберкулез легких, казеозная пневмония, лекарственная устойчивость микобактерий туберкулеза.

В последние годы отмечается ухудшение эпидемиологической ситуации по туберкулезу. Идет рост показателей заболеваемости и смертности от этой инфекции [9]. На этом фоне отмечается ухудшение клинической структуры вновь выявленных больных туберкулезом органов дыхания. В частности, имеет место учащение случаев остропрогрессирующих форм этого заболевания [6]. Остропрогрессирующий туберкулез легких (ОПТЛ) – это понятие, объединяющее различные клинические формы туберкулеза органов дыхания, характеризующиеся острым началом заболевания и тяжелым, прогрессирующим течением. При ОПТЛ резко выражен интоксикационный синдром, преобладает экссудативно-казеозная тканевая реакция, которая приводит к обширным поражениям легочной ткани и быстрому развитию деструктивных изменений. ОПТЛ сопровождается выраженным понижением иммунитета. Иммунодефицит проявляется в виде глубоких структурно-метаболических и функциональных нарушений, а также повышенной гибелью иммунокомпетентных клеток [2].

К остропрогрессирующим формам туберкулеза прежде всего относятся казеозная пневмония (КП), диссеминированный – милиарный туберкулез, а также прогрессирующий фиброзно-кавернозный туберкулез (с развитием казеозной пневмонии в интактных участках легочной ткани) и остротекущий инфильтративный туберкулез, который характеризуется острым началом с яркими клиническими проявлениями и быстрым развитием казеозно-деструктивных изменений, позволяющих расценить туберкулезный процесс как инфильтративно-казеозную пневмонию [12].

Самой яркой формой ОПТЛ является КП. Это одна из наиболее тяжелых форм легочного туберкулеза. КП может встречаться и как впервые выявленная самостоятельная форма, и как осложнение других форм легочного туберкулеза. Развитие КП обычно наблюдается при прогрессировании инфильтративного туберкулеза легких (в результате чего казеозные изменения начинают преобладать над перифокальными), при осложнении течения фиброзно-кавернозного туберкулеза, часто в его терминальной стадии, при диссеминированном туберкулезе легких и т.д. [7,13].

КП может протекать с поражением одной и более долей легкого. Могут образовываться ацинозные, лобулярные, сегментарные и долевые казеозно-пневмонические очаги. При КП развивается массивный казеозный некроз с последующим его распадом и отторжением, который приводит к формированию пневмониогенных каверн. Доказано, что в патогенезе острого казеозного распада легочной ткани при остропрогрессирующих формах туберкулеза, в том числе и при КП, основополагающую роль играет именно выраженный иммунодефицит [8], показателем которого можно считать кожные реакции гиперчувствительности замедленного типа – пробы Манту с 2ТЕ ППД-Л. Этот показатель в большинстве случаев бывает резко понижен: наблюдается отрицательная или слабоположительная реакция.

При КП процесс протекает с бурным размножением микобактерий туберкулеза (МБТ), и у большинства больных наблюдается массивное бактериовыделение. Микроорганизмы быстро размножаются, вирулентны и жизнеспособны. Часто наблюдается устойчивость к противотуберкулезным препаратам (ПТП). Лекарственная устойчивость или резистентность микобактерий может быть к одному или нескольким ПТП. Устойчивость МБТ к одному ПТП называется монорезистентностью (МР). Устойчивость к двум и более ПТП, исключая сочетание устойчивости к изониазиду и рифампицину, называется полирезистентностью (ПР). Разновидностью ПР является мультирезистентность (MDR) или множественная лекарственная устойчивость (МЛУ). Это устойчивость МБТ к двум и более ПТП, которая обязательно включает устойчивость к изониазиду и рифампицину независимо от наличия или отсутствия устойчивости к другим ПТП. Устойчивость ко всем ПТП первого ряда называется панрезистентностью. Устойчивость микобактерий бывает двух видов: первичная – больной до этого не получал противотуберкулезного лечения или получал лечение в течение не более одного месяца, то есть фактически больной был заражен устойчивыми штаммами МБТ; вторичная – больной получал противотуберкулезное лечение более одного месяца, то есть МБТ приобрели устойчивость в процессе лечения [5,10,14].

Развитие лекарственной устойчивости микобактерий к ПТП является одним из проявлений изменчивости МБТ [11]. Сегодня уже имеются данные, свидетельствующие о распространенности лекарственно-устойчивых штаммов МБТ практически во всем мире [14,15].

КП трудно поддается химиотерапии, так как казеозно-деструктивные поражения легочной ткани носят необратимый характер, и часто в конечном итоге требуется оперативное вмешательство [2]. Неэффективность химиотерапии обусловлена также и лекарственной устойчивостью микобактерий к основным ПТП.

Материал и методы. Материалом для данной работы послужили результаты обследования больных с казеозной пневмонией. Работа проводилась в РКПТД РА. Было обследовано 63 больных, которые лечились в стационаре в течение 2001–2003 годов. Все больные прошли курс лечения в стационаре. Среди них были как впервые выявленные больные, так и больные с хроническими формами заболевания. Всем больным лечение проводилось по программе DOTS, которая включает две фазы. Начальная, или интенсивная, фаза – больные получают 4–5 противотуберкулезных препаратов каждый день. Продолжительная фаза – больные находятся под диспансерным наблюдением по месту жительства.

Все больные в РКПТД РА прошли рентгенологическое обследование. Было проведено также лабораторное обследование: общий анализ крови и мочи, биохимический анализ крови. Для выявления наличия МБТ и для обоснования диагноза проводили анализ мокроты и других биологических жидкостей методом бактериоскопии и посева.

Чувствительность МБТ к ПТП установлена методом посева; данные взяты из историй болезни больных и из журналов лаборатории, в которой проводились анализы. Были также использованы материалы из архива.

Результаты и обсуждение. Проведенные исследования дали следующие результаты: большинство больных с КП было выявлено по обращаемости (метод активного выявления в настоящее время используется только в сборных пунктах). Среди них 22.2% (14 больных) – женщины, 77.8% (49 больных) – мужчины. Возрастной состав больных приведен в табл. 1.

Таблица 1

Социальная структура больных – 68% (43 человека) имели среднее образование, 22% (14) – незаконченное среднее, 3% (2) – техническое образование, 5% (3) составляли школьники и студенты и 2% (1) имели незаконченное высшее образование. Трудовая занятость больных: 46% (29 человек) – безработные, 19% (12) были на заработках в Российской Федерации, 8% (3) – пенсионеры, 8% (3) – школьники и студенты и 25% (16) – солдаты срочной службы. 22% больных (14 человек) в прошлом были в заключении. Бытовые условия у большинства из них ниже удовлетворительного.

КП как впервые выявленная самостоятельная форма или как осложнение той или иной формы легочного туберкулеза встречалась со следующей частотой (табл. 2):

Таблица 2

Всем больным было проведено бактериоскопическое исследование мокроты, и данный анализ выявил бактериовыделение разной степени интенсивности у 61 больного (97%). У 2 больных (3%) бактериоскопия не выявила присутствия МБТ. Однако у одного из этих 2 больных МБТ все же были выявлены методом посева. Анализ на чувствительность МБТк ПТП методом посева был сделан почти всем больным. У некоторых больных результаты данного анализа не были получены по причине технических неполадок в лаборатории. В табл. 3 представлены данные относительно чувствительности МБТ к ПТП.

Таблица 3

Устойчивость к пиразинамиду в Армении не устанавливается по причине сложности технологии данного исследования.
Характер лекарственной устойчивости МБТ у больных с КП представлен в табл. 4.

Таблица 4

У 38% больных (24 из 63) чувствительность МБТ к ПТП не была установлена по разным причинам: смерть больного до сдачи анализа мокроты, отсутствие микобактерий в мокроте, пророст среды грибками, повышение температуры в термостате и гибель культуры и т.д. У 19% (12) больных выявлена чувствительность ко всем ПТП. Среди них есть впервые выявленные больные (10) и хронические (2).

Монорезистентность к МБТ чаще выявляется к стрептомицину (S) – 3 (60%) из 5 больных. У одного больного была монорезистентность к рифампицину (R) и у одного больного – к изониазиду (H). У всех пяти больных монорезистентность была первичная. У 35% (22) больных выявлена резистентность к нескольким ПТП, в том числе и множественная лекарственная устойчивость (MDR).

Заслуживает внимания тот факт, что у 13 (21%) из 63 больных КП была обнаружена первичная лекарственная полирезистентность (в том числе и MDR).

Изучая анамнестические данные больных с КП выяснилось, что лекарственная устойчивость у некоторых больных обусловлена контактом с больными, выделяющими устойчивые штаммы МБТ (семейный контакт, контакт в заключении, в России), – первичная устойчивость. Или же устойчивость обусловлена нарушением режима лечения (уход из больницы, нарушение режима приема лекарств и т.д.) – вторичная устойчивость. Исходы лечения этих больных представлены в табл. 5.

Таблица 5

В табл. 6 представлена информация о ближайших исходах лечения больных КП (результаты стационарного лечения, то есть после прохождения больным интенсивной фазы лечения) и данные о лекарственной устойчивости МБТ к ПТП при этих исходах.

Таблица 6

*Лечение прерывалось по той причине, что больных в тяжелом состоянии родственники увозили домой

Как видно из таблицы, у 40% больных (25 из 63) чувствительность МБТ к ПТП не определена. У 6 больных этот анализ не был проведен по причине смерти больных через несколько часов или 1-2 дня после поступления. О других причинах упоминалось выше.

У тех же больных, у которых чувствительность МБТ к ПТП была определена, мы видим следующее: в большинстве случаев у больных, выделяющих штаммы МБТ, чувствительные к ПТП (8 больных из 38), наблюдалось улучшение общего состояния. У троих больных, выделяющих монорезистентные штаммы МБТ, лечение также привело к улучшению общего состояния. У остальных 12 больных, у которых чувствительность МБТ к ПТП не была определена, тоже наблюдалось улучшение. Фактически можно предположить, что, возможно, у указанных больных были чувствительные или, по крайней мере, монорезистентные штаммы МБТ. У больных, у которых были выявлены полирезистентные штаммы МБТ (21 из 38), к концу стационарного лечения положительной динамики не наблюдалось. У 11 из тех 25 больных, у которых чувствительность МБТ к ПТП не была определена, динамика заболевания на фоне лечения также неблагоприятная, что дает повод сделать предположение о возможном наличии у них устойчивых штаммов возбудителя.

Выводы. Таким образом, проведенные исследования показали, что КП, которая является одной из наиболее тяжелых форм легочного туберкулеза, встречается в большинстве случаев у молодых больных (70%). Большая часть из 63 больных – мужчины (77.8%). Анализ социального статуса больных КП показал, что среди них преобладают лица с невысоким уровнем образования, что играет немаловажную роль в вопросах личной гигиены (эпидемиологическое звено), почти половина больных (46%) – безработные, что приводит к повышению роли социального фактора в развитии заболевания.

Исследование причин возникновения устойчивости МБТ к ПТП у больных КП показало, что в основном устойчивость развивалась по причине низкого уровня санитарной грамотности населения (самовольный уход из больницы и прерывание лечения, нарушение режима приема препаратов и т.д.). Следовательно, устойчивость МБТ к ПТП является одной из основных причин неэффективности консервативного лечения КП (табл. 6).

Литература

1. Սաֆարյան Մ.Դ., Ստամբոլցյան Ե.Պ., Նիկոլայան Լ.Թ. Տուբերկուլյոզի ձեռնարկ։ Եր—ան, 2004, էջ 61-62.
2. Баласанянц Г.С., Греймер М.С., Шпанская Л.С. Пробл. туб. 2000, 6, с. 41–43.
3. Ерохин В.В., Земскова З.С. Патологическая анатомия туберкулеза. М., 1998.
4. Кибрик Б.С., Челнокова О.Г. Казеозная пневмония. Ярославль, 2001.
5. Кибрик Б.С., Челнокова О.Г. Пробл. туб. 2003, 8, с. 3–5.
6. Лазарева Я.В. Пробл. туб. 1999, 1, с. 32–35.
7. Мишин В.Ю., Пузанов В.А. и др. Казеозная пневмония: особенности клиники, течения и лечения в современных условиях. Пробл. туб. на Крайнем Севере в новых социально-экономических условиях. Якутск, 1995, с. 54.
8. Мишин В.Ю., Хоменко А.Г., Ковальчук Л.В.и др. Пробл. туб. 1997, 6, с. 32–36. 
9. Мишин В.Ю., Ерохин В.В., Чуканов В.И. и др. Казеозная пневмония. Диагностика, клиника и лечение. М. 2000.
10. Нечаева О.Б., Скачкова Е.И. Пробл. туб.2003, 9, с. 6–9.
11. Перельман М.И.,Корякин В.А., Протопова Н.М. Туберкулез, М.: Медицина, 1990, с. 21.
12. Русакова Л.И. Пробл. туб., 2001, 1, с. 31–33.
13. Хоменко А.Г., Мишин В.Ю. и др. Пробл. туб. 1999, 1, с. 22–26.
14. Annlies Van Rie, Robin Warren, Idris Mshanga et al. J. Clin. Microbiol., 2001, Vol. 39, 2 p. 639-691.
15. Dale J.W., Nor R.M., Ramayash S. et al. J. Clin. Microbiol., 1999, Vol. 37, 5 p. 1265-1268.

Вопросы, ответы, комментарии