Уже с начала XX века стали активно выяв­лять­ся и изучаться различные факторы риска сердечно-сосудистых заболеваний у женщин в ме­нопаузальном периоде. Представления о воз­­­­­можном едином механизме патогенеза дан­ной патологии лежали в основе попыток объ­еди­нить эти факторы под общим наз­ва­ни­ем: болезнь изобилия, смертельный квартет и др.

Получившее широкое распространение поня­тие менопаузальный метаболический син­дром (ММС) было впервые предложено лишь в 1988 г. G.Reaven. Большинство специ­алис­тов считают, что данным синдромом следует счи­тать единство и целостность метаболи­чес­ких нарушений, основным из которых явля­ет­ся инсулинрезистентность. Вместе с тем прин­ци­пиально значимыми признаками ММС признаются: абдоминальное ожирение, ин­су­лин­­ре­зистентность, дислипидемия [3,4,6,17,21 и др.].

Относительная связь указанных про­цес­сов метаболического синдрома побуждает и определенным обра­зом ограничивает возможность выделить еди­ный этиологический фактор, лежащий в их основе. В последние годы было предло­жено несколько гипотез, которые должны были бы, идентифицировать ведущие механизмы фор­ми­рования данного синдрома, но оказались недостаточными. Наименее работоспособной представляется теория, связывающая при­чи­ны формирования ММС с повышением то­ну­са симпатической нервной системы, что при­во­дит к изменению сосудистого тонуса и раз­ви­тию артериальной гипертензии.

Существенным упущением названной теории, с нашей точки зрения, является недостаточность ее объяс­ни­тель­ного аппарата в толковании спектра анаболических и катаболических дисфункций в жировом и углеводном обмене. Более раци­ональ­ной считаем широко циркулирующую и активно обсуждаемую гипотезу о нарушениях обменных процессов в жировой ткани с фор­ми­рованием абдоминального ожирения и инсулинрезистентности. Но и здесь при всей направленности этой теории на выявление наиболее ведущих звеньев этиопатогенеза ММС, доказательности органической связи выявленных известных симптомов оказалось недостаточно.

Продолжающиеся ис­сле­до­ва­ния формирования и развития ММС, пред­ла­гаемые модификации и дополнения к той или иной теории на сегодняшний день не привели к полноценной концепции, однозначно трак­ту­ющей полиморбидность проявлений обсуж­да­емого синдрома, к ясности понимания его этиологии и патогенеза [16,22]. Так, крайне ограниченными можно считать сложившиеся суждения о возникающих после менопаузы изменениях функций сердца и сосудов, сис­те­мы гемостаза, а также метаболизма липидов и углеводов [19]. Несмотря на то, что все ука­зан­ные изменения взаимосвязаны и многие из них являются факторами риска сердечно-сосудистых заболеваний, это не позволило исследователям выстроить логичную цепь со­ответствующих этиопатогенетических процес­сов при развитии менопаузального метабо­ли­чес­кого синдрома. По опубликованным ста­тис­тическим данным, относительный риск ишемической болезни сердца (ИБС) у женщин в постменопаузе примерно в 2,7 раза больше, чем у женщин адекватного возраста, но с сохраненной функцией яичников [1].

Доволь­но разношерстными можно счесть следующие выделенные факторы риска сердечно-со­су­дис­тых заболеваний для женщин: гормональ­ный статус, преждевременная менопауза, аб­до­миналь­ное ожирение, курение, артериаль­ная гипертензия, дислипидемия, сахарный диабет, семейный анамнез ИБС, заболевания периферических сосудов, малоподвижный образ жизни и хронический стресс [1,2,9,13]. Недостаточно ясным представляется объяс­не­ние значительно увеличивающегося риска воз­ник­но­вения сердечно-сосудистых заболеваний при сочетании нескольких таких факторов при, казалось бы, такой легко понятной патогенной ситуации. Известно, что основным проявлением ММС следует признавать уве­ли­че­ние массы тела после менопаузы с формированием абдоминально-висцерального ожирения [2,7,15,18]. По результатам ряда серьезных исследований выявлено, что быс­трая прибавка массы тела после менопаузы происходит примерно у 60% женщин [2,3,11].

По данным Healthy Women’s Study, в первые три года после менопаузы масса тела в сред­нем увеличивается на 2,3 кг, а через 8 лет – на 5,5 кг [4]. Более того, довольно убедительно доказано, что прибавка массы тела происходит за счет увеличения количества жира, его перераспределения в область передней брюш­ной стенки и уменьшения массы мышечной ткани [4,5-7]. Однако здесь также высказано много воззрений на суть происходящих про­цес­­сов, которая связывается различными авторами с усиленным формированием абдо­ми­нального ожирения, с изменением баланса энер­гии, с дисрегуляцией жировых клеток, с по­вы­шенной глюкокортикостероидной сти­мул­яцией, с влиянием факторов роста, с отно­си­тельной гиперандрогенией и др. [1,2,7-9].

Такая мозаика возможных объяснений, с од­ной стороны, характеризуется мно­го­фак­тор­ностью патогенетических процессов, с другой– сложившимися трудностями в выявлении общих глубинных механизмов на уровне дисфункций нейро-иммуно-эндокринной сети организма. Несмотря на существующие в специальной литературе противоречия, тем не менее запра­ши­ваемость практической гинекологии пред­опре­делила необходимость разработки кри­те­ри­ев сформированности ММС. Ниже при­вод­ятся некоторые диагностические клинико-ла­бо­раторные критерии ММС, принятые ве­дущими научными центрами:

• абдоминальное ожирение: окружность жи­вота >88 см, ОТ/ОБ >0,8,
• гипертриглицеридемия: >150 мг/дл,
• уровни холестерина липопротеидов низкой плотности (ХС ЛПНП): <50 мг/дл,
• повышенное АД: >130/85 мм рт. ст.,
• повышенные уровни глюкозы натощак: >110 мг/дл (6,1 ммоль/л).

В настоящее время мало кто из специалистов сомневается, что любое увеличение массы тела с изменениями концентрацииполовых гормонов и менопаузой являются следствием формирующегося дисбаланса между калоражем принимаемой пищи иежедневным расходом энергии. Преобладание поступления энергии или недостаточность ее расхода при­во­дит к неизбежному росту массы тела за счет увеличенного отложения жира. Извест­но, что ежедневный расход энергии на две трети состоит из базального метаболизма, выделяемая катаболическая энергия кото­ро­го расходуется организмом для осущест­вле­ния анаболических процессов, для ионного градиента через клеточные мембраны, для сокра­щения гладкой мускулатуры, сокра­щений сердца и перистальтики кишечника, для поддержания температуры тела. При этом можно добавить, что энергозатраты на физическую активность составляют примерно 25% ежедневного общего расхода энергии [4].

Однако здесь важно отметить весьма существенную позицию: тот или иной вид расхода энергии детерминирован наследствен­ной предрасположенностью, и если генети­чес­ки сформирована низкая скорость базального метаболизма, то это вполне может привести к развитию ожирения. Учитывая, что именно базальный метаболизм является огромным потребителем в общем балансе расхода энер­гии, то даже незначительные сдвиги базаль­ного амфиболизма играют существенную роль в динамике массы тела у женщин в кли­мак­терический период. Утвердилось мнение, что после установления менопаузы скорость базального метаболизма замедляется. По на­шему мнению, данное замедление многими авто­рами трактуются ошибочно лишь в плане менопаузальных процессов.

Нельзя забывать, что сама менопауза и сопровождающий ее спад базального метаболизма обусловлены не только особенностями женского организма, но и в соответствующей мере – динамикой возрастных изменений организма человека. Тот факт, что не зафиксированы связанные с возрастом изменения скорости базального метаболизма у здоровых женщин в возрасте до 48 лет, тогда как в группе женщин старше 48 лет отмечено значительное снижение ско­рос­ти обменных процессов на 4–5% в каждое десятилетие [10, 11], совершенно четко дока­зы­вает справедливость приведенного ут­вержде­ния.

Можно добавить, что снижение скорости базального метаболизма в постмено­паузе вполне обоснованно следует сопоста­вить с уменьшением массы метаболически ак­тив­ных тканей, в основном, мышечной ткани [14]. Если учесть при этом, что после мено­па­узы масса тканей, не содержащих жир, умень­шается примерно на 3 кг, то причины отно­си­тель­ного и абсолютного увеличения массы тела за счет жировой ткани становятся оче­вид­ными. В литературе изложены данные о том, что в постменопаузе также происходит усиление глюкокортикостероидной стимуля­ции, ведущее к увеличению размеров абдоми­наль­ных адипоцитов и абдоминальному пере­распре­делению жира [8,14].

Определенная дисфункция коры надпочечников у пожилых людей, как правило, сопровождается различ­ными дисфункциями, содействующими с тече­ни­ем времени формированию полиморбидного син­дро­ма. Нарушения углеводного и жиро­во­го обменов, как и в целом дисметаболические процессы, также можно рассматривать как проявления естественного угасания амфибо­ли­зма. Рядом авторов менопауза рассматри­ва­ется как своеобразный стресс [11], которому придается, видимо, чрезмерно расширенное ис­тол­кование. Все вышеприведенные взгля­ды можно считать все же условно оправдан­ными, т.к. влияние эстрогенов на симпатичес­кую нервную систему подтверждается до­ка­за­тельствами подавления тирозин-гидроксилазы – фермента, участвующего в синтезе адрена­ли­но­подобных веществ.

В то же время нельзя за­бы­вать, что эстрогены увеличивают плотность и функцию (-адренорецепторов. Полученные относительно недавно данные о том, что у женщин в постменопаузе по сравнению с па­циентками репродуктивного возраста опре­дел­яются повышенные уровни норадреналина в крови, также можно рассматривать в плане косвенного доказательства высказанным суж­де­ниям. В приводимом отношении привлекают внимание полученные материалы о том, что у женщин в постменопаузе отмечается стрес­син­дуцированное повышение концентраций норадреналина, которое нивелируется на фоне лечения эстрадиолом [11].

Более того, по­ка­зана положительная корреляция уровней тестостерона в крови с количеством абдо­ми­наль­ного жира. Эти данные однозначно сты­ку­ются со снижением уровня белка у женщин в постменопаузе, связывающего половые сте­ро­иды. Вместе с тем известно, что такое инги­би­рование женских половых гормонов при­во­дит к повышению концентрации свободного тестостерона, гиперандрогении, что также мо­жет содействовать трансформации абдоми­наль­ного ожирения [2, 11]. Следует согла­ситься с мнением ряда авторов (В.П.Сметник, И.Г.Шестакова, 2002), что практически все метаболические нарушения, возникающие после менопаузы, взаимосвязаны между собой и еще более усиливают неблагоприятное вли­яние дефицита половых гормонов на сердечно-сосудистую систему.

Можно доба­вить, что метаболические нарушения и сами непосред­ственно оказывают негативное вли­я­ние на данную систему, создавая со­ответству­ю­щий фон для усугубляющего влияния недос­тат­ка половых гормонов. Формирую­ща­я­ся инсулинрезистентность как ключевой приз­нак ММС, практически всегда сочетающаяся с абдоминальным ожирением, становится в этих условиях действительно важным пато­гене­тичес­ким фактором не только развития сердечно-сосудистых дисфункций, но разви­тия полиморбидного синдрома.

Здесь необхо­ди­мо подчеркнуть, что инсулин позитивно вли­яет на метаболизм липидов, блокирует липолиз в жировой ткани и активирует ее основной фермент липопротеин-липазу [2,12]. В условиях складывающейся инсули­н­ре­зистент­ности все эти процессы протекают в измененной форме, содействуют повышению уровня свободных жирных кислот, усиливают синтез триглицеридов и снижают уровень антиатерогенных фракций липопротеидов [13,14]. Вместе с тем нельзя полностью согласиться с суждениями некоторых авторов, что вазодилатация, стимулируемая инсулином в норме, нарушается при инсулинре­зистент­нос­ти, что приводит к развитию положитель­ной связи между гиперинсулинемией и арте­риаль­ной гипертензией [15].

Последняя, как известно, является полиэтиологическим, пато­гене­ти­чески многофакторным процессом и сво­дить развитие гипертензии только с уров­нем инсулина, разумеется, нельзя, что не про­ти­воречит утверждениям об участии инсу­линре­зистент­ности в развитии гипертензии. С нашей точки зрения, в механизме повышения массы абдоминального и висцерального жира принимают непосредственное участие лишь следующие компоненты метаболического синдрома: дислипидемия, инсулинре­зистент­ность и гиперактивность симпатической нервной системы. Повышение артериального давления не может быть включено в число этих компонентов, т.к. само является следст­ви­ем их.

Такая точка зрения не противоречит известным фактам связи абдоминального и осо­бен­но висцерального ожирения со сни­же­нием чувствительности тканей к инсулину, с гиперинсулинемией, с нарушением мета­бо­лиз­ма липидов и липопротеинов, не противоречит признанию ожирения ключевым признаком метаболического синдрома [2]. Кроме того, здесь необходимо уделить значительное вни­ма­ние взаимосвязи инсулинрезистентности и нарушенной функции эндотелия, участвую­щей в формировании синдрома Х: стенокар­дии с признаками ишемии миокарда на ЭКГ, но с непораженными коронарными артериями.

Если учесть, что в эндотелии сосудов про­исхо­дит множество метаболических процес­сов, в частности, через него осуществляется транспорт инсулина, в нем находится липопротеинлипаза – основной фермент метаболизма липопротеинов, то роль эндо­те­лия в развитии ММС должна быть предметом самостоятельного разнонаправленного ис­следо­ва­ния. Нельзя не отметить и взаимосвязь инсулинрезистентности с системой гемостаза. Здесь, видимо, недостаточно исходить из положительных корреляций между уровнями инсулина и активностью факторов VII, X и ИАП-1. Даже при допущении, что инсулин стимулирует их секрецию [2], инсулинрезис­тент­ность имеет свои собственные отношения с активностью указанных факторов. Особенно выраженными изменениями липидного обмена при метаболическом синдроме явля­ются повышение содержания триглицеридов, ХС ЛПНП и снижение концентрации холесте­рина липопротеидов высокой плотности (ХС ЛПВП).

Известно, что у одной и той же больной, как правило, отмечается несколько признаков ММС, в то время как коморбидная патология диагностируется не всегда. Приз­на­вая ведущими клинико-лабораторными пока­за­телями ММС дислипидемию, гиперинсули­не­мию и нарушение толерантности к глюкозе, считается, что у 40% женщин с ММС отмеча­ется характерный признак инсулинрезис­тент­нос­ти – шероховатые участки кожи различных оттенков коричневого цвета на локтях, под молочными железами и в паховых областях – так называемый acantosis nigricans. Здесь надо добавить, что к оценке данного признака следует подходить с осторожностью, т.к. симптом грязных локтей наблюдается при наследственной отягощенности по дисфункци­ям нейро-иммуно-эндокринной сети. Поэтому, видимо, справедливо считать прибавку массы тела и абдоминальное ожирение после менопаузы – постоянными признаками и основ­ным клиническим симптомом ММС. Как отмеча­лось выше, при абдоминальном типе ожире­ния регистрируются следующие пока­за­тели: окружность живота >88 см и индекс окружность талии (ОТ)/окружность бедер (ОБ) >0,8.

Часто у женщин с ММС выявляется различная сопутствующая пато­ло­гия: обструктивное апноэ (храп во сне), жиро­вой гепатоз, остеоартроз, желчно-каменная болезнь. Формирующиеся дисмета­бо­­лические процессы при абдоминальном и висцеральном ожирении сами становятся ис­точ­ником свободных жирных кислот и способ­ствуют повышению синтеза триглицеридов в печени. Полагая, что ММС обусловлен дефи­ци­том половых гормонов и представляет собой сочетание нескольких факторов риска сердеч­но-сосудистых заболеваний, многие авторы считают, что наиболее активной формой патогенетической терапии ММС служит замес­ти­тель­ная гормональная терапия (ЗГТ) [3,4,11,22]. Для оптимального выбора того или иного препарата ЗГТ при ММС необхо­димо: ­­­ ­­ ­­­

• определить характер менопаузы (естест­вен­­ная или хирургическая);
• учитывать длительность периода постмено­паузы (циклические режимы при пост­ме­но­паузе до 2 лет, непрерывные комбини­ро­ван­ные при постменопаузе более 2 лет);
• определить степень выраженности мета­бо­ли­ческих нарушений;
• идентифицировать наличие и степень мета­бо­лических нарушений, а также различную со­путствующую патологию (жировой ге­па­тоз, обструктивное апноэ, остеоартроз и др.).

Поэтому при выборе режима ЗГТ па­циентке с ММС крайне важно тщательно анализировать дополнительные факторы рис­ка сердечно-сосудистых заболеваний (семей­ный анамнез, курение). При выяв­ле­нии патологии печени, гиперкоагуляции, выраженной гипертриглицеридемии пока­за­на парентеральная ЗГТ: например, эстро­ге­ны в виде пластыря (климара) или геля (дивигель), а при необходимости добав­ле­ния гестагенного компонента – аналоги натурального прогестерона (дюфастон). В зак­лючение предлагаем наше определение менопаузального метаболического синдро­ма: ММС – это полиморбидное состояние, ос­нов­ными клинико-лабораторными кри­те­ри­ями развития которого являются абдо­ми­наль­ное ожирение, повышенные базаль­ные уровни инсулина при ненарушенной толерантности к глюкозе, а также повы­шен­ные уровни общего ХС и ХС ЛПНП.

Литература

1. Barret-Connor E., Wenger N.K., Grady D. et al. Maturitas, 1998; 31: 1–7.
2. Spencer C.P., Godslan I.F., Stevenson C. Gynecol. Endocrinol., 1997; 11: 341–55.
3. Milewicz A., Bidziska B., Sidorowicz A. Gynecol. Endocrinol., 1996; 10: 285–91.
4. Simkin-Silverman L.R., Wing et al. Maintenance of cerdiovascular risk factors changes among middle-aged women in a lifestyle intervention trial, Women’s Health. 1998: 4: 255–71.
5. Bjorkelund C., Lissner L., Andersson S. et al. Int. J. Obes., 1996; 20: 213–9.
6. Bjortorp P. Ann. Med., 1992; 24: 465–8.
7. Carey D.G., Jenkins A.B., Campbell L.V. et al. Diabetes, 1996; 45: 633–8.
8. Carranza L.S., Murillo U.A., Martinez T.N., Santos G.J. Int. J. Fertil., 1998; 43: 306–11.
9. Douchi T., Yamamoto S., Nakamura S. et al. Maturitas, 1998; 29: 247–52.
10. Poehlman E.T., Tchernof A. Coronary Artery Dis., 1998; 9: 799–803.
11. Poehlman E.T., Toth M.J., Ades P.A., Rosen C.J. Eur. J. Clin. Invest., 1997; 27: 322–6.
12. Bloomgarden Z.T. Clin. Ther., 1998; 20: 216–31.
13. Crook D. Brit. J. Obstet. Gynecol., 1997; 104: 4–13.
14. Cheung A.P. Maturitas., 2000; 35: 45–50.
15. Bray G.A. Clinical Cornerstone, 1999; 2: 1–15.
16. Gambacciani M., Ciaponi M., Cappagli B. et al. J. Clin. Endocrinol. Metab., 1997; 82: 414–7.
17. Gambacciani M., Ciaponi M., Cappagli B. Climacteric., 1999; 2: 37.
18. Kirchengast S. Ann. Hum. Biol., 1993; 20: 47–65.
19. Kritz-Silverstein D., Barret-Connor E. JAMA, 1996; 275: 46–9.
20. Tremollieres F.A., Pouilles J.M., Ribot C.A. Am. J. Obstet. Gynecol., 1996; 175: 1594–600.
21. Van Seumeren I. Maturitas, 2000; 34: 3–8.
22. Godsland I.F. J. Intern. Med., 1996; 240: 1–60.