Исследование натрийуретических пептидов берет начало с 1956г., когда при помощи элек­тронной микроскопии в клетках предсердий впервые были обнаружены гранулы, аналоги­чные гранулам эндокринных желез [1]. В 1981г. был открыт предсердный натрийуре­тичес­кий пептид (ПНП). Тогда же канадские исследователи A. de Bold et al. [2] впервые опубликовали данные о выраженном ди­уре­ти­чес­ком эффекте при внутривенном введении экстракта из ткани предсердий крыс. То есть впервые была доказана гуморальная связь между сердцем и почками.

Мозговой натрийуретический пептид (МНП) был открыт в 1988г. [3]. Впервые он был выделен из головного мозга морских сви­нок, однако основным местом выработки пепт­ида являются кардиомиоциты предсердий и же­лу­дочков сердца [4,5]. По механизму действия МНП схож с ПНП.

Позднее были выявлены С- концевой натрийуретический пептид (НП) С-типа (С-НП) [6], a также дегидроаспидный нат­рийуретический пептид (ДНП) [7]. Однако С-НП и ДНП недостаточно клинически изучены, ввиду этого не будут являться темой данного исследования.

Ввиду того, что ПНП и МНП синтези­ру­ются в кардиомиоцитах, имеют во многом схо­д­ный механизм действия и функционируют как двойная сердечная пептидная система, позд­нее ПНП стал дополнительно именоваться А-типом НП, а МНП – В-типом НП. Оба пеп­ти­да вырабатываются в неактивной форме (проПНП и проМНП), затем распадаются на би­о­ло­гически активные пептиды (ПНП и МНП) и N-концевые фрагменты (N-проПНП и N-проМНП).

Основным стимулом к высвобождению ПНП и МНП являются растяжение пред­сер­дий и повышение трансмурального пред­серд­но­го давления [8]. МНП требует более стой­ко­го повышения давления наполнения сердца. По мере прогрессирования симптомов ХСН из­меня­ется источник выработки МНП: в норме им является предсердие, в то время как с развитием асимптомной дисфункции ЛЖ и осо­бенно у больных с тяжелой ХСН главным местом продукции этого пептида являются желудочки сердца.

При бессимптомной дисфункции ЛЖ, когда КДД в нем еще не увеличено, повышен­ное напряжение миокарда обусловлено уме­рен­ной дилатацией его полости.

В-тип НУП в исследованиях является более прогностически значимым, так как В-тип секретируется в желудочках сердца, непо­средственно отражая нагрузку на миокард [9].

В 1993 г. было выявлено увеличение МНП и ПНП уже на стадии бессимптомной дисфункции ЛЖ [10,11].

В 1998г. были опубликованы данные крупного исследования, в которое были включены 1653 пациента в возрасте от 25 до 74 лет. Распространенность симптомов дис­функ­ции ЛЖ составляла 72%, уровень МНП 17,9 пг/мл и выше, обладал 76% чувстви­тельностью и 87% специфичностью в выявлении дис­функ­ции ЛЖ. В подгруппе пациентов старше 55 лет с ИБС, в которой распространенность систолической дисфунк­ции ЛЖ достигла 12,1%, чувствительность пробы составила 92%, специфичность–72 % [12].

Таким образом, различия в уровнях ПНП используются для исключения ХСН и выяв­ле­ния изолированной систолической дис­функ­ции ЛЖ.

Определение уровня МНП в клинике поз­воляет выделить пациентов, которые требуют даль­нейшего обследования, поэтому важно опре­делить уровень МНП, отажающего нали­чие ХСН и степень ее выраженности. Однако верхняя граница нормы вариабельна (15,2 до 250 нг/мл) и зависит от фирмы- производителя [13–15].

Исследования в условиях многопрофиль­ного стационара показали, что в приемном отде­лении не диагностируются 15% случаев декомпенсации ХСН, а у 11% с диагнозом ХСН выявляется другое заболевание.

Определение уровня МНП позволяет пра­виль­но установить или исключить диагноз ХСН, в 96% случаев ошибочно поставленного по киническим данным диагноза [16].

МНП признан лучшим предиктором впер­вые выявленной сердечной недостаточности по сравнению с ПНП. Определение концентра­ции МНП являлось более чувствительным тес­том при постановке заключительного диагноза больному с впервые возникшей одышкой по сравнению с ПНП и фракцией выброса ЛЖ [17].

Помимо диагностической и прогностичес­кой роли, определение НП в плазме крови может быть использовано в качестве монито­рин­га за проводимой терапией, особенно у больных с тяжелой сердечной недостаточ­ностью [18,19]. Как показали исследования, отсутствие динамики концентраций НП в плазме крови или их повышение, несмотря на достижение клинического улучшения при лечении сердечной декомпенсации, является неблагоприятным прогностическим признаком в отношении развития быстрой повторной декомпенсации или летального исхода у пациентов с сердечной недостаточностью. При этом выделяется круг больных повышенного риска, которые нуждаются в более интен­сив­ном наблюдении и дальнейшей оптимизации лечения.

Определение уровня МНП может быть важным и при диагностике диастолической дис­функ­ции ЛЖ. При этом только на осно­ва­нии МНП невозможно дифференцировать наличие систолической или диастолической сер­дечной недостаточности, несмотря на более выраженное повышение нейропептида при снижении сократительной способности мио­карда, чем при неизмененной фракции выброса ЛЖ [20].

Весьма интересным представляются резуль­таты влияния фармакотерапии ХСН на уро­вень МНП. В российском исследовании ПРЕСТИЖ проводили сравнение эффек­тив­ности двух различных ингибиторов АПФ (кап­то­прила и периндоприла) в условиях повседневной клинической практики.

Уровень МНП оценивали до назначения применяемых ИАПФ, а также на 8-й и 24-й неделе исследования. У практически здоро­вых людей уровень МНП составил 250 нг/мл. При этом о выраженности ХСН и эффектив­ности проводимого лечения в сравниваемых груп­пах судили по динамике уровней МНП. При включении в исследование была выявлена пря­мая корреляционная связь между повы­ше­нием уровня МНП ( по всем больным, вклю­чен­ным в исследование, без разделения на груп­пы) и тяжестью ХСН и обратная корреля­цион­ная связь с фракцией выброса. Таким образом, чем сильнее была выражена ХСН, тем выше был уровень МНП: у больных с IV ФК (по NYHA) уровень МНП на 46,6 %, у больных с III ФК – на 27,5 %, у больных со II ФК – на 13,1 % выше, чем у больных с I ФК ХСН.

Полученные данные еще раз подтвердили высокую диагностическую ценность опреде­ле­ния уровня МНП, и они вполне сопоставимы с дан­ными ранее проведенных исследований [9,16].

Как было отмечено выше, исходный уро­вень МНП имеет большое прогностическое значение– чем он выше, тем хуже прогноз и ниже выживаемость [21,22].

В исследовании ПРЕСТИЖ эта зако­но­мерность также нашла подтверждение. Так, у умерших пациентов исходный средний уро­вень МНП составил 1070 нг/мл и достоверно (более чем в 2,5 раза) превышал средний уро­вень, который у выживших пациентов сос­тавлял 383,18 нг/мл. Поскольку продолжи­тель­ность наблюдения была ограничена 6 месяцами, в исследовании не удалось точно установить прогностически неблагоприятный уровень МНП. Однако ранее рядом авторов была показана высокая чувствительность (81%) и специфичность (73%) повышенного уровня МНП в отношении риска фатального исхода у больных с ХСН при уровне выше 300 нг/мл [23].

Определение уровней МНП в процессе лечения в исследовании ПРЕСТИЖ позво­лило объективизировать оценку эффектив­ности проводимой терапии. Ряд исследований пока­за­ли, что комбинированное определение уро­вней сТпТ и МНП после проведенного леч­ения может быть высокоэффективным для стратификации риска у больных с ХСН [24]. В ходе исследования были определены уровни сТпТ, МНП в плазме крови , а также фракция выброса ЛЖ у больных, поступивших в стационар в связи с прогрессированием клинических симптомов СН ( по NYHA III и IV ФК), а также через 2 месяца после стандартного лечения ХСН (количество больных – 100, средний возраст – 68 лет). В результате было выявлено, что уровень сТпТ выше 0,01 мкг/л и МНП выше 160 нг/мл сви­детель­ствует о повышенном риске повторных ухудшений, а также о вероятности кардиаль­ной смерти.

Ряд исследователей определяли уровень сТпТ и МНП у больных с сердечной недоста­точностью различной этиологии [25]. Из 190 больных с ХСН 41 больной имел ДКМП, 40 – ИБС, 53 – врожденные или приобретенные по­ро­ки сердца, 16 – артериальную гипер­тензию и 22 больных – ГКМП. Уровень сТпТ больше или равный 0,01 нг/мл был определен у 46 из 190 пациентов (24% в контрольной группе, 20% у больных с ДКМП, 42% – с ИБС, 21% – с врожденными и приобретен­ными пороками сердца, 43% – с артериальной гипертензией и 9%– с ГКМП). После лечения в течение 31,8 дней были обследованы 137 больных. Снижение уровня МНП имелось во всех группах, при этом уровень сТпТ ос­тавался высоким у 36 из 137 пациентов (26%). Мультивариантный анализ показал, что как сТпТ, так и МНП являются независимыми прогностическими факторами. При этом ком­бинированное определение этих био­мар­керов помогает в определении прогноза ХСН.

Обобщая все полученные данные, следует отметить, что активация системы натрийурети­чес­ких пептидов происходит еще с доклини­чес­кой стадии хронической сердечной не­доста­точности. При этом определение кон­центрации МНП может быть использовано для скрининга больных с дисфункцией ЛЖ и ХСН в повседневной клинической практике, а повторное динамическое определение МНП в плазме крови позволяет выделить пациентов повышенного риска, которые требуют более интенсивного наблюдения и дальнейшей оптимизации лечения. Таким образом, показа­тель МНП является объективным нейрогормо­наль­ным маркером тяжести СН и может ус­пеш­но приниматься в клинике как в диагнос­ти­ческом плане, так и с целью дальнейшего прог­нозирования течения и исхода ХСН, а также для оценки эффективности проводимой фармакотерапии.

Литература

1. Kirch B. Electron microscopy of the atrium of the heart Exp. Med. Surg., 1956; 14: 99-111.
2. de Bold A.J., Boreinstein H.B., Veress A.T., Sonnenberg H.A. A rapid and potent natriuretic response to intravenous injection of atrial myocardial extract in rats, Life Sci., 1981; 8: 89-94.
3. Sudoh T., Kangawa K.., Minamino N, Matsuo H. А new natriuretic peptide in porcine brain, Nature, 1988; 332:78-81.
4. Wei C.M., Heublain D.M., Perella M.A. et al. Natriuretic peptide system in human heart failure, Circulation, 1993; 88: 1004-1009.
5. Luchner A., Stevens T.L., Borgeson D.D. et al. Differential atrial and ventricular expression of myocardial BNP during evolution of heart failure, Am. J. Physiol., 1998; 274: H 1684-H 1689.
6. Sudoh T., Minamito N., Kangawa K., Matsuo H. C-type natriuretic peptide (CNP): a new member of natriuretic peptide family identified in porcine brain, Biochem. Biophys. Res. Commun., 1990; 168: 863-870.
7. Schirger J.A., Heublein D.M., Chen H.H. et al. Presence of dendroaspid natriuretic peptide-like immunoreactivity in human plasma and its increase during human heart failure, Mayo. Clin. Proc., 1999; 74: 126-130.
8. Dietz J.R. Release of natriuretic factor from rat heart - lung preparation by atrial distension, Am. J. Physiol., 1984; 247: R 1093 –R 1096.
9. Hall C. The value of natriuretic peptide for the management of heart failure: current state of play, Eur. J. Heart. Fail., 2001; 3: 395-397.
10. Lerman A., Gibbons R., Rodeheffer R. et al. Circulatory N-terminal ANP as a marker for symptomless LV dysfunction, Lancet,1993; 341: 1105-1109.
11. Motwani J., McAlpine H., Kennedy N., Struthers А. Plasma brain natriuretic peptide as an indicator for angiotensin-converting-enzyme inhibition after myocardial infarction, Lancet, 1993; 341: 1109-1113.
12. McDonagh T., Robb S., Murdoch D. et al. Biochemical detection of left ventricular systolic dysfunction, Lancet, 1998; 351: 9-13.
13. Shionoria. BNP. Quantitative immunoradio­met­ric assay kit for the determination of human brain (B-type) natriuretic peptide in plasma (product insert). Osaka: Shinogy and Co, LTD; 3002
14. Cowie M., Struthers A., Wood D. et al. Value of natriuretic peptides in assessment of patients with possible new heart failure in primary care, Lancet, 1997, 350: 1349-1353.
15. BNP. ADVIA Certaur Assay Manual (product insert). Bayer Health Care LLC. Tarrytown. NY. 2003.
16. Dao Q., Kisshnaswamy P., Kazanegra R. et al. Utility of B-type natriuretic peptide in the diagnosis on congestive heart failure in an urgent-care setting, J. Am. Coll. Cardiol., 2001; 37: 379-385.
17. Davis M., Espiner E., Pichards G. et al. Plasma brain natriuretic peptide in assessment of acute dyspnea, Lancet, 1994; 343: 440-444.
18. Cheng V., Kazanegra R., Garsia A. et al. A rapid bedside test for B-type peptide predicts treatment outcomes in patients admitted for decompensated heart failure. A pilot study, J. Am. Coll. Cardiol., 2001; 37: 386-391.
19. Kawai K., Hata K., Takaoka H., Kawai H. Plasma brain natriuretic peptide as a novel terapeutic indicator in idiopatic dilated cardiomyopathy during beta-blocker therapy; a potential of hormone-guided treatment, Am. Heart J., 2001; 141: 925-932.
20. Maisel A.S., Koon J., Krishnaswamy P. et al. Utility of rapid B-type natriuretic peptide as a rapid point-of-care for screening patients undergoing echocardiography to determine left ventricular dysfunction of patients with congestive heart failur, Am. Heart. J., 2001; 141: 367-374.
21. Koglin J., Pehlivanli S., Schwaibmair M. et al. Role of brain natriuretic peptide in risk stratification of patients with congestive heart failure, J. Am. Coll. Cardiol., 2001; 38: 1934-1941.
22. Anand I., Fisher L., Chiang Y.T. et al. Changes in brain natriuretic peptide and norepinephrine over time and motality and morbility in valsartal heart failure trial (Val- Heft), Circulation, 2003; 107: 1276-1281.
23. Stanek B., Frey B., Hulsman M. et al. Prognostic evaluation of neurohormonal plasma level before and during beta-blocker therapy in advanced left ventricular dysfunction, J. Am. Coll. Cardiol., 2001; 38: 436-442.
24. Ishii J., Cui W., Kitagawa F., Kuno T. et al. Prognostic value of combination of cardiac tro­ponin T and B-type natriuretic peptide after in­itiation of treatment in patients with chronic heart failure, Clin. Chem., 2003, Dec; 49:2020-6.
25. Taniguchi R., Sato Y. et al. Measurements of baseline and follow-up concentrations of cardiac troponin T and brain natriuretic peptide in patients with heart failure from various etio­lo­gies, Heart Vessels, 2006, Nov; 21(6): 344-9.