Ключевые слова: артериальная гипертония, эпросартан, ремоделирование сосудов, дуплекс- исследование сосудов

Введение. Несмотря на значительный прогресс, достигнутый в лечении артериаль­ной гипертонии (АГ), ряд проблем, связанных с осложнениями и терапией этого заболе­ва­ния, остаются нерешенными. Одним из основ­ных проблем АГ является поражение ряда орга­нов и систем, что определяется уровнем повы­шения артериального давления (АД), избиратель­ностью фармакотерапии, вариабель­ностью АД [2,3].

Наличие структурных изменений сосудов играет ключевую роль в развитии осложнений АГ – сердечной недостаточности, церебраль­ных ишемических атак, почечной недостаточ­нос­ти [1,4,11]. Увеличение толщины стенок артерий и уменьшение просвета сосудов игра­ют важную роль в повышении периферической сосудистой резистентности вследствие жест­кости сосудов. За последние годы было дока­зано, что изменения в структуре артериол при АГ развиваются вследствие ремоделирования и роста гладкомышечных клеток [9,13]. Возможности регрессии этих сосудистых повреждений должны являться важной целью при антигипертензивной терапии, поскольку позволяют влиять на ряд серьезных ослож­нений АГ.

Однако результаты многих исследо­ваний по влиянию различной анти­гипер­тензив­ной терапии на ремоделирование сосудов пока противоречивы: различные антигипер­тензив­ные средства имеют разное влияние на структуру сосудов. Эпросартан является высо­коселективным непептидным, не бифе­ниль­­ным антагонистом рецепторов АТ I, ингибиру­ющим действие ангиотензина II. В отличие от других блокаторов рецепторов АТ II эпросартан оказывает дополнительное симпато­ли­тическое влияние, взаимодействуя с пресинаптическими АТ-рецепторами [6,16,22]. Помимо этого, эпросартан обратимо связыва­ется с рецепторами АТ –II, что может при­вес­ти к самостоятельному восстановлению уровня АД при его избыточном снижении, а также практи­чески не влияет на активность цито­хро­ма Р 450 и потому минимально взаимо­действует с другими препаратами [6,21,22].

Данные о том, что атеросклеротические изменения артерий у больных АГ встречаются довольно часто уже в молодом возрасте, обос­но­вы­вают необходимость выявления раннего ремоделирования сосудов [9]. В связи с этим еще до проявления клинических симптомов заболевания повышается значимость новых методов исследований, способствующих ран­не­му выявлению атеросклеротических изме­не­ний сосудистой стенки. Мета-анализ ряда исследований показал, что комплекс интима-медиа (КИМ) общей сонной артерии является высокоинформативным показателем, отража­ющим степень атеросклеротического процесса [7,9,10].

В ряде исследований установлена высокая корреляция толщины КИМ с возрастом, АГ, гиперлипидемией и другими факторами риска атеросклероза, а также с частотой церебраль­ной и миокардиальной ишемии[10]. Bots M., Hoes A. [9] показали, что утолщение КИМ на 0,16мм повышает риск развития мозгового инсульта в 2 раза. В исследовании Crown T.E. [12] показано, что среди лиц, у которых тол­щина КИМ превышает 1,2мм приблизительно в 2 раза чаще встречаются инфаркты мио­карда.

Целью настоящего исследования явилось изучение воздействия антигипертензивной тера­­пии эпросартаном – блокатором анги­о­тен­зин II рецепторов на ремоделирование артерий у больных АГ путем оценки влияния на толщину КИМ сонных артерий.

Материал и методы. Комплексное клинико-интрументальное обследование проведено первоначально у 42 больных АГ и включало сбор анамнеза, объективный осмотр, лабора­тор­ные биохимические тесты (креатинин, элек­тро­литы, липопротеины в плазме крови), электро­кардиографию, эхокардиографию. Сред­ний возраст больных составил 53,7±7,9 года, АГ I ст. диагностирована у 12, IIст. – у 32 больных по классификации JNC -7 [11]. Один больной выбыл из исследования из-за несо­блю­дения протокола, один – из-за побочных эф­фектов препарата; исследование закончили 40 больных.

Все больные находились под амбулаторным наблюдением и до терапии эпросартаном полу­ча­ли другие антигипертензивные препараты в виде монотерапии I линии или низкодозовой комбинированной терапии согласно реко­менда­циям JNC-7, по терапии АГ [11]. Средняя длительность заболевания составила 4,3±1,6 лет. Переключение больных на тера­пию эпросартаном проводилось после 1 нед. чистого периода–без приема препаратов при неэффективности предыдущей антигипер­тен­зивной терапии или наличии ряда побочных эффектов, таких как брадикардия, сухой ка­шель, неблагоприятный метаболический про­филь. В исследование не включались следу­ю­щие пациенты: больные с симптоматической гипер­тен­зией, беременные, больные, которые имели острый коронарный синдром. Выбор теветена как антигипертензивного препарата после отмены базовой терапии обосновывался не только на его гипотензивной эффек­тив­ности, но и минимизации риска осложнений и побочных эффектов. Исследование продолжа­лось 6 мес. Эпросартан (препарат теветен фар­ма­цевти­чес­кой компании Solvay Pharma) наз­на­чался в дозе 600мг/сут.

При необходимости (в случаях сохранения повышенного АД:САД более 140, ДАД -95) через 2 нед. доза пре­пара­та повышалась до 900мг/сут. В течение всего периода исследования больные не при­ни­мали другую антигипертензивную терапию. В течение исследования больные проходили 3 контрольных визита к врачу. Оценка структур­но­го состояния артерий определялась с по­мощью дуплексного сканирования сонных артерий с определением кровотока в сонных арте­риях и толщины КИМ. Дуплекс скани­ро­ва­ние сонных артерий осуществлялось в B-мо­даль­ном, цветном допплеровском ультразвуко­вом режимах обеих сонных артерий с опре­делением кровотока сонных артерий на аппаратах Ultramark 9, Hewlett и Packard 1000 (США) с помощью линейных датчиков 5-7.5 MHz [7]. Все больные обследовались в лежа­чем положении с опрокинутой назад головой. Максимальные значения КИМ определялись в проксимальном и дистальном отделах общей сонной артерии и в области бифуркации с последующими вычислениями среднего значе­ния. При наличии бляшки (которая определя­лась как утолщение КИМ более 1,3мм) максимальный диаметр был оценен и включен в анализ. При наличии стеноза артерий, степень была оценена определением макси­маль­ной систолической и минимальной диас­то­­лической скоростей по критериям Bluth et al. [7]. Каротидный атеросклероз считался выра­женным (>50%), если максимальная сис­то­ли­ческая скорость была более 1,3м/с, минималь­ная диастолическая – менее 0,4м/с, а умень­ше­ние поперечного сечения более 70%.

Измерение АД в кабинете врача выполня­лось с помощью стандартных ртутных сфигмо­мано­метров. При каждом контрольном визите АД измерялось дважды, с выделением сред­него показателя. При каждом визите опре­делялись возможные побочные эффекты.

Результаты исследования. Исходная клини­чес­кая характеристика и наличие факторов риска, сопутствующих заболеваний больных пре­дставлены в табл. 1;26 больных АГ имели сопутствующую ИБС, 6 – сахарный диабет II типа.

Таблица 1

Исходные показатели исследуемых больных АГ до начала терапии эпросартаном

Среднее значение толщины КИМ до начала терапии составило 1,3±0,2мм. Для выявле­ния факторов, влияющих на показатель КИМ, мы включили показатели САД, ДАД.

Стеноз каротидных артерий более 50% наблю­дался у 9 больных (22,5%). Нормальная толщина КИМ наблюдалась у 7 больных (17,5%).

Снижение АД менее 140/90 было дос­тигнуто у 37 из 40 больных (92,5%), которые окончили исследование. У 3 больных (7,5%) САД уменьшилось по крайней мере на 10 мм рт. ст. и ДАД на 5 мм рт. ст. Изменения пока­зателей САД и ДАД отражены на рис. 1.

Значительное снижение САД и ДАД наблю­далось к концу исследования: отражены САД на 21,4 мм рт. ст. и ДАД на 8,9 мм рт. ст.

Рис. 1. Изменение САД и ДАД при 6-месячной терапии эпросартаном

Среднее исходное пульсовое давление было значительно высоким и снизилось значительно после терапии эпросартаном (79,4±6,5 до тера­пии и 64,3±7,3 после терапии), p<0,01. Терапия эпросартаном привела к уменьшению толщины КИМ общей сонной артерии с 1,3±0,2мм до 1,05±0,09мм (р<0,01) после 6 мес. (рис. 3). На рис. 2 представлено абсолютное сни­жение САД и ДАД после начала терапии эпросартаном и через 6 мес.

Рис. 2. Степень абсолютного снижения САД и ДАД после терапии эпросартаном в различные сроки исследования

При терапии эпросартаном наблюдалось статистически значимое снижение ЧСС после терапии эпросартаном, хотя данный эффект не имел особого клинического значения; среднее значение ЧСС в начале терапии составило 83,2±8 уд/мин, а в конце терапии 77,4±7,1 уд/мин (р<0,05). 9 больным (22,5%) после двух недель терапии доза эпросартана была повышена до 900мг/сут. вследствие сохраня­ющихся высоких цифр АД.

Рис. 3. Толщина КИМ сонных артерий до и после терапии эпросартаном у больных АГ

Переносимость препарата больными была хорошей. Побочные эффекты в основном были связаны со снижением АД, к которым больные привыкли в течение терапии. На рис. 4 представлена частота побочных эффектов

Рис. 4.Частота побочных эффектов при терапии эпросартаном

Обсуждение. Согласно рекомендациям Европейского общества кардиологов, Евро­пейских рабочих групп по изучению атеро­сле­роза и артериальной гипертонии, в патогенезе атеросклероза ведущую роль играет комбина­ция модифицируемых и немодифицируемых фак­то­ров риска [5]. По нашим данным, у 33 боль­ных (82,5%) наблюдались минимум 2 фактора риска, которые значительно влияют на толщину КИМ. Атеросклероз и тромбоз являются основными причинами развития ишемического инсульта, ИБС, стеноз периферичес­ких артерий.

Клиническая манифестация бо­лезни в одном артериальном бассейне за­частую тесно связана с клиническими про­яв­ле­ния­ми в других участках артериаль­ного русла [10,12]. В связи с этим внедрение в кли­ни­ческую практику ультразвукового мето­да исследования артериальной стенки является наиболее доступной альтернативой ангиогра­фии в диагностике поражений магистральных арте­рий. Данный метод дает также возмож­ность мониторирования изменений сосудистой стенки, оценки эффективности фармакотера­пии.

Антигипертензивная терапия у больных АГ зачастую проводится, когда уже наблюдаются клинические проявления атеросклероза. В связи с этим оценка степени атеросклероза, а также влияние антигипертензивной терапии на ремоделирование сосудистой стенки имеют важное значение в профилактике кардио­васкул­я­рных осложнений.

Ангиотензин II индуцирует воспалительную активацию гладкомышечных клеток, что спо­соб­ствует ремоделированию сосудов, утолще­нию КИМ [22]. Ряд исследований показали, что снижение АД приводит к уменьшению тол­щины стенок артерий, однако остается не­из­вест­ным все ли антигипертензивные средст­ва имеют протекторное влияние на структуру стенок сосудов [2,20,22].

Среди антигипертензивных препаратов бло­ка­торы рецепторов ангиотензина II действуют непосредственно на рецепторном уровне, по­дав­ляя действие ангиотензина II независимо от того синтезируется ли ангиотензин II путем ангиотензинконвертирующего фактора или аль­терна­тивными путями, которые не подавляются ингибиторами АКФ [15,20].

В проведенном нами исследовании было показано эффективное снижение эпросар­та­ном САД, ДАД, ПАД, которое было уже значимым через 2 мес. после начала терапии. Однако, по нашему мнению, благоприятное влияние на стенку сосудов сонных артерий обусловлено не только снижением АД, но и фармакодинамическими особенностями эпро­сар­тана. Важной структурой взаимодействия ряда нейрогуморальных систем является адренергический синапс. Блокаторы рецепто­ров ангиотензина II действуют на постсина­птичес­кие АТ-2 рецепторы и не влияют на пресинаптические АТ-2 рецепторы [20]. Ис­клю­чение составляет высокоселективный кон­ку­рентный блокатор ангиотензиновых рецеп­то­ров эпросартана, который блокирует пре­сина­пт­ические АТ-2 рецепторы, что позволяет ингибировать также симпатоадреналовую сис­тему [15,19,20].

Эпросартан продемонстрировал значитель­ную эффективность в отношении влияния на комплекс ТИМ сонных артерий. Данный эф­фект может быть связан как с ан­ти­гипертен­зив­ным, так и антиатеросклеротическим дейст­ви­ем, поскольку у многих антигипертензивных пре­па­ратов отсутствует благоприятное влия­ние на артериальную стенку в условиях дости­же­ния адекватного контроля АД [14,15]. В ряде исследований (MIDAS; VHAS) при тера­пии АГ диуретиками Ca2+- блокаторами не было выявлено уменьшения толщины КИМ несмотря на значительное снижение АД [8,23].

Полученные нами данные указывают, что по­мимо эффективного снижения АД эпро­сар­тан оказывает влияние на регрессию гипер­тро­фии сосудистой стенки после 6-месячной те­рапии. Данный эффект эпросартана потенци­аль­но может снизить риск сердечно-сосудис­тых, церебральных осложнений. Полученные резуль­таты подтвердили также безопасность при­менения эпросартана для терапии АГ, от­ме­ченную в ранее проведенных исследованиях [14,18].

Выводы:

• Эпросартан в виде монотерапии является высокоэффективным антигипертензивным препаратом у больных АГ, которые были резистентны к предыдущей антигипер­тен­зив­ной терапии.
• Эпросартан эффективно влияет на ремо­де­лиро­вание сосудистой стенки, снижая толщину комплекса ИМ сонных артерий у больных АГ I и II ст. при 6-месячной терапии.

Литература

1. Верещагин Н.В., Моргунов В.А., Фонякин А.В., Шарыпова Т.Н. Церебральная перфузия у больных с артериальной гипертонией и хроническими формами сосудистой патологии головного мозга. Тер. архив, 2003, 12, с. 32-36.
2. Кушаковский М.С. Эссенциальная гипер­тония. Причины, механизмы, клиника, лече­ние. СПб., 2002, с. 416.
3. Ощепкова Е.В., Рогоза А.Н., Варыкин Ю.В. Вариабельность артериального давления (по данным 24-часового мониторирования) при артериальной гипертонии. Тер. архив, 1994, 8, с. 70-73.
4. Парфенов В.А., Горбачева Ф. Е., Герасимова О.Н. Цереброваскулярные аспекты анти­ги­пер­тен­зивной терапии. Российский медицинс­кий журнал, 1992, 5-12, с. 38-40.
5. Преображенский Д.В., Сидоренко Б.Г., Маренич А.В. Современная терапия арте­риаль­ной гипертонии (Рекомендации Евро­пейского общества по гипертонии и Евро­пейского общества кардиологов 2003г.) Кардиология, 2003, 12, с. 91-103.
6. Blum R., Kazierad D., Tenero D. A review of eprosartan pharmacokinetic and pharmacodyna­mic drug interaction studies, Pharmacotherapy, 1999; 19:795-855.
7. Bluth E.I., Stavros A.T., Marich H.W. Carotid duplex sonography: a multicenter recom­men­dation for standardized imaging and Doppler criteria, Radiographics, 1988; 8:487-506.
8. Borhani N., Mercuri M., Borhani P., Bukalew V., et al. Final outcome results of the Multi­cen­ter Isradipine Diuretic Atherosclerosis Study (MIDAS). A randomized controlled trial, JAMA, 1996; 276: 785-791.
9. Bots M.L., Hoes A.N., Kouds tal P.J. Common carotid intima media thichness and risk of stroke and myocardial infarction. The Rotterdam Study, Circulation, 1997; 96: 1432-1437
10. Caroll B.A. Carotid sonography, Radiology, 1992; 178:303-305.
11. Chobanian A.V., Bakris G.L., Black H.R. et al. The Seventh Report of the Joint National Committee on Prevention, Detection, Evalution and Treatment of High Blood Pressure: The JNC Report, JAMA, 2003; 289 (19): 25602571.
12. Crown T.E., Rya J.E. Evolution of the associ­ati­on between carotid artery atherosclerosis and coronary artery stenosis, Circulation, 1990; 82;1230-1242
13. Feldman R., Campbell N., Larochelle P. For the Task Force for the development of the 1999 Canadian Recommendation for the Management of Hypertension 1999. Canadian recommendati­ons for the management of hypertension, CMAJ, 1999; 161 (Suppl 12):S 1-17.
14. Gradman A., Gray J., Maggiacomo F. Punzi H., White W. Assesment of once-dialy eprosartan, an angiotensin II antagonist in patients with systemic hypertension. Eprosartan Study Group, Clin. Ther., 1999; 21:442-53.
15. Ilson B., Boike S.C., Martin D.E., et al. A dose response study to assess the renal hemodynamic, vascular and hormonal effects of eprosartan,an angiotensin II A T1-receptor antagonist, in so­dium-reply tehalthy men, Clin. Pharm. Ther., 1997; 63: 471-481
16. Kang P.M., Landau A.J., Eberhardt R.T., Freishman W.H. Angiotensin II receptor anta­go­nists: a new approach blockade of the renin-angiotensin system, Am. Heart J., 1994; 127: 1388-1401.
17. Kaufman L.J., Vollmer R.R. Endogenous angioten­sin II facilitates sympathetically media­ted hemodynamic responses in rats, J. Pharma­col. Exp. Ther., 1985; 235: 128-134.
18. Levine B. Eprosartan provides safe and effective long-term maintenance of blood pressure control in patients with mild to moderate essential hypertension, Curr. Med. Res. Opin., 2001; 17: 8-17
19. Mimran A., Ribstein J. Angiotensin reseption blockers: pharmacology and clinical significan­ce, J. Am. Soc. Nephrol., 1999; 10: S 273-S277.
20. Ohlstein E.H., Brooks D.P., Feuerstein G.Z., Ruffolo R.R. Inhibition of sympathetic outflow by the angiotensin II receptor antagonist, epro­sar­tan, but not by losartan, valsartan or irbesar­tan; relationshipto differences in prejunctional angiotensin II receptor blockade. Pharmacology, 1997; 55(5): 244-251.
21. Sega R. Efficacy and safety of eprosartan in severe arterial hypertension, Blood Press, 1999; 8: 114-21.
22. Story D.F., Ziogas J. Interaction of angiotensin with noradrenergic neuroeffector transmission, Trends Pharmacol. Sci., 1987; 8: 269-271.
23. Zancnetti A., Agabiti Rosel E., DalPalu G. et al. Verapamilin Hypertension and Atherosclerosis Study (V HAS) Investigators. The Verapamil in Hypertension and Atherosclerosis Study (V HAS): results of long term randomized treat­ment with either verapamil or chlorthalidone on carotid intima media thickness, J. Hypertens., 1998; 16: 1667;1676.