Ключевые слова: доброкачественная гиперплазия предстательной железы, симптомы нижних мочевых путей, основной фактор роста фибробластов

Введение. Одна из главных причин раз­ви­тия симптомов нижних мочевых путей (СНМП) у пожилых людей является обструк­ция мочевых путей, обусловленная добро­ка­чест­­вен­ной гиперплазией предстательной железы (ДГПЖ). Хотя некоторые симптомы (слабая струя, затруднение при моче­испус­ка­нии и др.) наблюдаются при этом состоянии весь­ма часто, но такие признаки, как учащен­ные, в том числе и императивные позывы на мо­че­испуска­ние, никтурия, недержание мочи и др. в значительной степени влияют на жиз­нен­ную активность пациента и на качество его жизни [18].

В связи с этим урологам приходится решать чрезвычайно сложную проблему установления степени риска прогрессирования ДГПЖ и развития СНМП. У некоторых пациентов ДГПЖ прогрессирует очень быстро и при­во­дит к развитию тяжелых СНМП [5,6,8,10,11], вплоть до развития острой задержки моче­ис­пус­кания (ОЗМ) и необходимости хирургичес­ко­го вмешательства. Именно в связи с этим явля­ется весьма важным не только определить сте­пень риска прогрессирования ДГПЖ, но и за­мед­лить прогрессирование болезни и отсро­чить развитие СНМП путем определения ин­ди­­видуаль­ного профиля риска для каждого па­циента и соответствующего лечения сог­лас­но принципам доказательной медицины. Вы­бор лечения для пациента с СНМП/ДГПЖ дол­­жен основываться на принципах дока­затель­ной медицины [1].

Симптомы нижнего тракта, обусловленные доброкачественной гиперплазией простаты, медленно прогрессирующее заболевание, при­чем риск прогрессии у части больных выше такового у других. У большинства мужчин про­грессия СНМП/ДГПЖ проявляется ухуд­ше­нием симптоматики (75% пациентов), в то время как эпизоды острой задержки моче­испуска­ния наблюдаются в 12 % всех случаев прогрессии.

Большинство исследователей полагают, что только при наличии достоверных маркеров степени прогрессирования СНМП/ДГПЖ возможно с большой степенью точности опре­де­лить прогноз прогрессии симптомов ниж­не­го мочевого тракта, обусловленных ДГПЖ, что даст возможность выбрать индивидуально для каждого пациента наиболее эффективное и приемлемое лечение. Разработаны клиничес­кие, лабораторные и инструментальные мето­ды, которые позволяют обнаружить СНМП/ДГПЖ на ранних стадиях, однако до нас­то­я­щего времени определение профиля риска прогрессии для каждого больного и прогнозирования эффективности лечения при СНМП/ДГПЖ по объективным критериям не разработаны, поэтому в клинической практике учитываются лишь основные факторы риска прогрессии СНМП/ДГПЖ – такие, как объем простаты, уровень простатспецифического ан­ти­гена (PSA) в крови, максимальная ско­рость мочетока (Qmax), возраст [3].

Среди 50-летних пациентов в меди­камен­тоз­ном или хирургическом лечении нуж­да­ются 35% [17], однако после 1-3 лет наблю­де­ния 24% пациентов с умеренными СНМП/ДГПЖ, не получавшим никакого ле­че­ния, приходится производить хирурги­чес­кое вмешательство, причем 3 % из них – в связи с ОЗМ [23]. Несмотря на то, что α-адре­но­бло­каторы так же, как и ингибиторы 5α-редуктазы (финастерид), облегчают течение СНМП/ДГПЖ, тем не менее, они не способны в значительной степени предотвращать про­грес­сирование болезни и уменьшать риск необ­хо­димости хирургического вмешательства [20].

Следует отметить, что в контролируемых исследованиях частота хирургических вме­ша­тель­ств в связи с прогрессированием СНМП/ДГПЖ оказывается меньшей, чем у ана­­логичных пациентов в каждодневной кли­ни­­ческой практике [10-15].

Острая задержка мочеиспускания – одно из самых тяжелых последствий ДГПЖ [15].

По результатам многочисленных исследо­ва­ний, у пациентов, получающих плацебо, про­грес­сирование СНМП/ДГПЖ приводит к ОЗМ примерно у 4% пациентов [21,23], при­чем только финастерид способен уменьшить этот показатель до 1%, тогда как α-адре­но­бло­­каторы (альфузозин, теразозин) подобным дейст­вием практически не обладают [7,21].

Понижение риска развития спонтанной за­держки мочеиспускания является важным фак­тором уменьшения смертности и пони­же­ния числа пациентов, нуждающихся в хи­рур­ги­ческом лечении, причем это состояние не только обрекает пациента на страдания, но и повышает смертность при трансуретральной простатэктомии [4,9,19].

Прогрессирование СНМП/ДГПЖ проявля­ет­ся многими признаками, среди которых наи­более важными являются снижение макси­маль­ной скорости мочеиспускания (Qmax), уве­ли­чение количества остаточной мочи, на­рас­тание баллов СНМП (IPSS), острая за­держ­ка мочеиспускания, возникновение необ­хо­димости операции, возрастание уровня PSA.

У большинства больных прогрессирование болезни проявляется не только утяжелением симптоматики, но также развитием таких серьезных осложнений, как, например, ОЗМ или возникновением необходимости хи­рур­ги­чес­кого лечения. Следовательно, определение факторов риска прогрессии СНМП/ДГПЖ весьма важно для распознавания больных с низ­ким, умеренным и высоким риском про­грес­сии, что, в свою очередь, позволит инди­ви­дуально подобрать наиболее рациональную для каждого больного стратегию лечения.

Результаты нескольких больших популя­ци­он­ных и продолжительных клинических ис­сле­дований прогрессии СНМП/ДГПЖ позво­ли­ли установить, что отчетливое представ­ление о факторах риска прогрессии позволит во­время распознать больных с повышенным риском и оптимизировать менеджмент СНМП/ДГПЖ в соответствии с индивидуаль­ным профилем риска прогрессии (исследов­а­ния Olmsted County Study, Medical Therapy Of Prostatic Symptoms – MTOPS, исследование PLESS и другие) [2,5,6,10,12,14,16,22].

В то же время по данным этих исследо­ва­ний не удалось установить единые наиболее важные факторы риска прогрессирования СНМП/ДГПЖ, по которым можно было бы пред­сказать эффективность лечения α1-адре­но­блокаторами и финастеридом, и лишь было сделано предположение о том, что уменьшая объем простаты и понижая величину IPSS удается понизить степень риска прогрес­сиро­вания болезни, переводя пациентов из группы высокого риска в группу низкого или среднего риска.

В связи с установлением вовлеченности ос­нов­ного фактора роста фибробластов (bFGF) в механизмы патогенеза ДГПЖ нами было проведено исследование по изучению возмож­нос­ти использования исходной величины кон­цен­трации bFGF в крови пациентов с ДГПЖ в качестве предиктора эффективности назнача­е­мо­го им на длительный период комбинирован­ного лечения ингибитором 5α-редуктазы фи­насте­ри­дом и α1-адреноблокатором тамсуло­зином (омник).

Материал и методы исследования. Ис­следо­вания проведены на 208 пациентах с СНМП/ДГПЖ, проходивших лечение в НМЦ Сурб Грикор Лусаворич с 2000 по 2005 годы.

Помимо общеклинических исследований методом ультрасонографии у всех больных определялся объем простаты, объем переход­ной зоны, индекс переходной зоны (соoтно­ше­ние переходная зона/объем простаты). Урофлоу­мет­ри­чески у всех больных опре­деля­лась максимальная скорость мочетока (Qmax). Симптоматика оценивалась по Меж­ду­народ­ной Шкале Простатических Симп­то­мов (International Prostate Symptom Score – IPSS), определялся уровень простатспецифи­чес­кого антигена (PSA) в крови и количество остаточной мочи (трансабдоминальное уль­тразвуко­вое сканирование).

После установления диагноза всем па­ци­ен­там назначалось комбинированное меди­камен­тоз­ное лечение (финастерид 5 мг/сут + там­суло­зин 0,4 мг/сут).

Исходные средние величины изучаемых по­казателей сравнивались с таковыми спустя 12 и 24 месяцев наблюдения.

Определение содержания bFGF в крови больных проводилось высокочувствительным иммуноферментным анализом с использо­ва­нием системы Quantikine HS ELISA Kits (R&D Systems, UK and USA). По резуль­татам определения концентрации bFGF в сы­во­ротке крови пациенты условно были под­раз­делены на 6 групп: I, II и III группы – концентрация bFGF в крови сравнительно низкая – от 1,54 до 4,2 pg/ml, IV, V и VI – концентрация bFGF в крови сравнительно высокая – от 5,9 до 44 pg/ml.

 Полученные нами результаты обработаны статистически по методу Стьюдента с исполь­зованием критерия t, причем значения Р, меньшие чем 0,05, принимались в качестве ста­тис­тически значимой разницы между срав­ниваемыми величинами.

Результаты исследования и обсуждение. Резуль­таты проведенных нами исследований поз­волили установить, что максимальная ско­рость потока мочи (Qmax) у пациентов с СНМП/ДГПЖ во всех шести группах низкая и не превышает 15 мл/с (табл. 1).

Таблица 1

Величина Q max (мл/с, М± m) у пациентов с СНМП/ДГПЖ

Через 1 год после начала лечения величина Qmax отчетливо возросла у пациентов I, II и III групп, у которых концентрация bFGF была низкой и не превышала 5 pg/ml, однако у пациентов IV, V и VI групп, у которых кон­цен­трация bFGF была высокой, через 1 год после начала лечения, эффективность наз­на­чен­ных лекарств оказалась низкой и величина Qmax не возросла, а у пациентов IV и V групп даже уменьшилась (табл. 1). В связи с отсутст­ви­ем эффективности лечения (финастерид 5 мг/сут + тамсулозин 0,4 мг/сут) и прогрессиро­ва­нием болезни пациенты IV, V и VI групп через 1 год после начала лечения подверглись опе­ра­тив­ному лечению. Таким образом, вели­чина концентрации bFGF в сыворотке крови пациентов является надежным предиктором, позволяющим прогнозировать эффективность комбинированного лечения ингибитором 5( -редуктазой (финастерид) и (1–адреноблока­то­рами (тамсулозин).

Концентрация bFGF в сыворотке крови может являться и прогностическим маркером степени влияния проводимого лечения на величину объема остаточной мочи. Так, в груп­пах пациентов с СНМП/ДГПЖ, у ко­торых уровень bFGF низкий и не превышает 5 pg/ml (I, II и III группы пациентов), прово­димое комбинированное лечение (финастерид + тамсулозин) приводит через 1 и 2 года после начала лечения к существенному уменьшению объема остаточной мочи (табл. 2).

Таблица 2

Величина объема остаточной мочи ( мл, М(m) у пациентов с СНМП/ДГПЖ

Таким образом, по исходной величине концентрации основного фактора роста фибробластов (bFGF) в сыворотке крови па­ци­ен­тов с СНМП/ДГПЖ можно с высокой сте­пенью точности предсказать степень эф­фек­тив­ности назначаемого на длительный период комбинированного медикаментозного лечения (финастерид + тамсулозин) и, используя этот показатель в качестве надежного прогности­чес­кого маркера, выявить пациентов, у ко­то­рых медикаментозное лечение будет ма­ло­эф­фектив­ным или вообще неэффективным, и рас­смотреть возможность иных способов ле­че­ния.

Литература

1. Barry M., Roehrborn C., Webber R. Benign pros­­­tatic hyperplasia, Clin. Evid., 2002 Dec; (8):849-63.
2. Chapple C.R. The total approach in lower urinary tract symptoms/benign prostatic hyper­pla­sia (LUTS/BPH) management: introduction and conclusions, Eur. Urology, Suppl. 2 (2003): 1-5.
3. Chute C.G., Panser L.A., Girman C.J., Oesterling J.E., Guess H.A., Jacobsen S.J., Lieber M.M. The prevalence of prostatism: a population-based survey of urinary symptoms, J. Urol., 1993 Jul; 150(1):85-9.
4. Djavan B., Barkin J. Novel therapeutic stra­te­gies for managing BPH progression, Eur.Urol., Suppl. 2 2003: 20-26
5. Emberton M. The hallmarks of BPH progression and risk factors, Eur. Urol., 2003 Suppl. 2: 2-7.
6. Garraway W.M., Collins G.N., Lee R.J. High prevalence of benign prostatic hypertrophy in the community, Lancet, 1991 Aug 24; 338 (8765): 469-71.
7. Higgins P.M., French M.E., Chadalavada V.S.R. Management of acute retention of urine: a reappraisal, Br. J. Urol., 1991; 67:365-368.
8. Jacobsen S.J., Jacobsen D.J., Girman C.J., Roberts R.O., Rhodes Т., Lieber М.М. Acute urinary retention in community-dwelling men: 9-year follow-up of the Olmsted County study of urinary symptoms and hеаlth status among mеn, J. Urol., 2003; 169 (Suppl):365 [Abstract 1364].
9. Jacobsen S.J., Jacobson D.J., Girman C.J., Ro­berts R.O., Rhodes T., Guess H.A., Lieber M.M. Natural history of prostatism: risk factors for acute urinary retention, J. Urol., 1997 Aug; 158(2):481-7.
10. Jardin A., Bensadoun H., Delauche-Cavallier M.C., Attali P., BPH-ALF Group. Alfuzosin for treatment of benign prostatic hypertrophy, Lancet, 1991; 337:1457-1461.
11. Lieber М.М., Jacobsen D.J., Giman C.J., Ro­berts R.O., Rhodes Т., Jacobsen S.J. Incidence of lower urinary tract symptom progression in community-dwelling men: 9-year follow-up of the Olmsted County study of urinary symptoms and hеаlth status among men, J. Urol., 2003; 169 (Suppl):366 [Abstract 1369].
12. Malone P.R., Cook A., Edmonson R., Gill M.W., Shearer R.J. Prostatectomy: patients' perception and long-term follow-up, Br. J. Urol., 1988; 61:234-238.
13. McConnell J.D., Miller G., Lieber M., Bain R., Kusek J., for the MTOPS Investigators.Baseline Patient Characteristics in the NIH BPH Trial, The Journal of Urology, 1997, 157:31.
14. McConnell J.D., Roehrborn C.G., Baustita O.M. et al. The long-term effect of doxazosin, finas­te­ride, and combination therapy on the clinical progression of benign prostatic hyperplasia, N. Eng. J. Med., 2003;349:2387-98.
15. McConnell J.D., Roehrborn C.G., Milam D., Lieber M., Burrows P.K. for the MTOPS Research Group. Relationship Between Serum PSA And TRUS Measured Total And Transition Zone Volume of the Prostate In Men With BPH. In: The MTOPS Trial, The Journal of Urology, 1999, 159:360.
16. McConnell J.D., Roehrborn C.G. Patient se­lection and symptom evaluation. In: Chisholm G.D., ed. Handbook on benign prostatic hyper­pla­sia, New York: Raven Press, 1994:33-51.
17. McConnell J.D. For the MTOPS Research Group. The long term effect of doxazosin, finasteride and combination therapy on the clini­cal progression of benign prostatic hyperplasia, N. Eng J. Med., 2003;349:2385-96.
18. McConnell J.D. The long-term effects of medi­cal therapy on the progression of BPH: results from the MTOPS trial, J.Urol., 2002; 167 (Suppl. 4): 265 [Abstract 1042].
19. Meigs J.B., Barry M.J., Giovannucci E., Rimm E.B., Stampfer M.J., Kawachi I. Incidence rates and risk factors for acute urinary retention: the health professionals followup study, J. Urol., 1999 Aug; 162(2):376-82.
20. Oesterling J.E. Benign prostatic hyperplasia: a review of its histogenesis and natural history, Prostate, Suppl. 1996; 6:67-73.
21. Peters T.J., Donovan J.L., Kay H.E., Abrams P., de la Rosette J.J., Porru D., Thuroff J.W. The International Continence Society Benign Pros­ta­tic Hyperplasia Study: the bothersomeness of urinary symptoms, J. Urol., 1997 Mar; 157(3): 885-9.
22. Powell P.H., Smith PJB, Feneley RCL. The identification of patients at risk from acute re­ten­tion, Br. J. Urol., 1980; 52:520-522.
23. Roehrborn C.G. Initial response to the medical treatment: a pragmatic approach of the BPH management. Abstract book Optimising BPH management The XXI Congress of the European Association of Urology, Paris, 2006, p. 5.
24. Somers W.J., Mora M.J., Mason M.F., Padley R.J. The natural history of benign prostatic hypertrophy: incidence of urinary retention and significance of AUA symptom score, J. Urol., 1996; 155: Suppl. 586A-586A.
25. The MTOPS Research Group. The impact of medical therapy on the clinical progression of BPH: results of the MTOPS trial. Abstract pre­sen­ted at American Association Annual Meeting, 2002.
26. Wasson J.H., Reda D.J., Bruskewitz R.C., Elinson J., Keller A.M., Henderson W.G. A com­parison of transurethral surgery with watchful waiting for moderate symptoms of benign prostatic hyperplasia, N. Engl. J. Med., 1995; 332:75-79.