Ангиогенез является необходимым условием опухолевого прогрессирования при злокачественных новообразованиях мочеполовой системы. Его особенности и регуляция, в частности при злокачественных новообразованиях мочевого пузыря, в настоящее время активно изучаются [2,3,10]. Процесс злокачественной трансформации сопровождается не только самопроизвольным делением клеток, утратой их способности к апоптозу, инвазией, метастазированием, но и секрецией гуморальных стимуляторов ангиогенеза, обеспечивающих адекватную оксигенацию нарастающей опухолевой массы, где ключевым моментом является продукция митогенных факторов опухолевой клеткой [4,6]. Ингибиторы ангиогенеза, в свою очередь, снижают активность ростовых митогенных факторов, и тем самым нарушают передачу ангиогенного сигнала. Следовательно, процесс неоангиогенеза играет важную роль в развитии рака мочевого пузыря, а молекулярные факторы, способствующие его развитию, могут использоваться при оценке прогноза заболевания, а также в качестве основных целей приложения таргетной терапии [5,7–9,14].

В последние годы, наряду с известными факторами риска развития рака мочевого пузыря, все большее значение приобретают генетические факторы риска, для которых выявлены ассоциации с клинико-морфологическими признаками заболевания и его исходом [1,11].

Одним из таких маркеров является сосудистый эндотелиальный фактор роста – VEGF (vascular endothelial growth factor). VEGF усиливает проницаемость сосудов и создает условия для проникновения белков плазмы крови в тканевое экстраклеточное пространство, способствуя миграции эндотелиальных клеток и активному протеолизу экстраклеточного матрикса, а также участвует в регуляции клеточной адгезии и модуляции иммунных свойств. С участием VEGF происходит лизис эндотелиального матрикса, что повышает способность опухолевых клеток к инвазии и метастазированию. В настоящее время выявлены ассоциации между полиморфизмом гена VEGF и риском развития рака мочевого пузыря, что, вероятно, имеет значение при прогрессировании заболевания, кроме того, имеются данные [12], чтоVEGF может являться независимым фактором рецидивирования. В отдельных исследованиях показано, что при раке мочевого пузыря увеличивается как экспрессия VEGF опухолевыми клетками, так и содержание его в сыворотке крови. По данным [13,15], подъем уровня VEGF в крови рассматривается в качестве нового показателя рецидивов и прогрессирования роста при поверхностном раке мочевого пузыря. Активация этого фактора во многом определяет агрессивность течения рака мочевого пузыря.

Учитывая вышеизложенное, целью исследования являлось изучение роли VEGF как возможного лабораторного маркера степени распространенности опухолевого процесса и прогрессирования заболевания на ранних сроках лечения.

Материал и методы. Оценка концентрации VEGF в крови больных проведена у 58 пациентов в возрасте от 46 до 77 лет (средний возраст – 59.2±.6.9). Определение уровня VEGF в сыворотке крови осуществляли методом иммуноферментного анализа (твердофазного ИФА) с использованием набора производства Diaclone (France), на различных сроках лечения – при поступлении, через 5-7 дней после операции и далее через 3 месяца после окончания лечения (без рецидивов или продолженного роста). Больные были разделены на группы, в зависимости как от степени злокачественности опухоли, так и от степени инвазивности опухолевого процесса. В первую группу входили пациенты со степенью злокачественности опухоли G1 и G2, вторая группа состояла из больных G3 (карцинома in situ). Для сравнения уровень VEGF определялся у 14 клинически здоровых лиц (контрольная группа).

Результаты исследования. В таблице представлены результаты исследования VEGF в периферической крови больных раком мочевого пузыря с различной степенью злокачественности.

 Таблица. Сывороточный уровень VEGF при опухолях мочевого пузыря с различной степенью злокачественности

* разница статистически достоверна (р <0.05)

Согласно полученным данным, при I иссследовании концентрация VEGF у больных с высокой степенью злокачественности (G3) составляла 285,91±27,2 пкг/мл, незначительно понижаясь ко второму и третьему исследованию, составляя соответственно 268,79±28,5 и 217,2±22,7 пкг/мл. У большинства обследованных с низкой степенью злокачественности опухоли (G1 и G2) после операции ( на 5-7-е сутки) наблюдалось статистически значимое понижение исходно повышенных (247,5±12,3 пкг/мл) сывороточных концентраций VEGF, почти вдвое снижающееся к концу исследования – 107,5±14,3 пкг/мл.

На следующем этапе исследования нами определялся уровень VEGF в зависимости от степени инвазивности опухолевого процесса. Показатели сывороточного уровня VEGF у 14 больных с поверхностным (I стадия) и у 16 больных с инвазивным (II-IV стадия заболевания) раком мочевого пузыря представлены на рисунке. Концентрация при инвазивном раке мочевого пузыря (группа А) при первом исследовании недостоверно превышала показатели у больных с поверхностным процессом (группа Б), составляя соответственно 323.2±29.7 и 302.2±23.5 пкг/мл. Однако уже ко II и III исследованию сывороточный уровень этого маркера при поверхностном процессе (группа Б) снижался почти вдвое (102.5±10.7 пг/мл), тогда как концентрация его у больных с инвазивным раком мочевого пузыря оставалась практически на том же уровне – 337.4±32.5 (рисунок).

Рисунок. Сывороточный уровень VEGF в зависимости от степени распространенности опухолевого процесса

Заключение. Полученные нами данные демонстрируют определенную зависимость между повышенным сывороточным уровнем VEGF и степенью злокачественности опухоли, а также распространенностью процесса. Так, концентрация VEGF у больных с высокой степенью злокачественности (G3) составляла 285,91±27,2 пкг/мл, незначительно понижаясь к концу исследования (217,2±22,7 пкг/мл), тогда как при низкой степени злокачественности опухоли у пациентов отмечалось статистически достоверное снижение содержания его к конечному сроку наблюдения (соответственно 247,5±12,3 и 107,5±14,3 пкг/мл).

Изучение сывороточного уровня VEGF выявило также зависимость от степени инвазивности опухолевого процесса – концентрация его у больных с поверхностным процессом (группа Б) к концу исследования снижалась почти вдвое (от 302.2±23.5 до 102.5±10.7 пг/мл), тогда как у больных с инвазивным раком мочевого пузыря уровень его практически не претерпевал изменений, оставаясь почти на том же уровне на протяжении всего периода наблюдения (соответственно 323.2±29.7 и 337.4±32.5 пкг/мл).

 Полученные данные свидетельствуют, что активация VEGF, как одного из ключевых факторов ангиогенеза, по всей вероятности, во многом определяет агрессивность течения при данной патологии. Возможно, продуцируемый локально VEGF выбрасывается в системную циркуляцию, вследствие чего уровень его коррелирует с клиническими симптомами и может быть использован для мониторинга процесса неоангиогенеза, имеющего ключевое значение при развитии злокачественных новообразований рака мочевого пузыря. Мы полагаем, что этот показатель может быть полезен также в качестве дополнительного аргумента для выделения больных с повышенным риском и обоснования тактики лечения, являясь дополнительным критерием оценки злокачественности и степени инвазивности опухолевого процесса для прогноза и выбора оптимальной терапии у больных раком мочевого пузыря.

Вышеизложенное приобретает особую значимость, если учесть, что когда при поверхностных опухолях мочевого пузыря пре-обладает органосохраняющий подход, в отношении инвазивного рака применяется более агрессивная хирургическая тактика. Представленные данные могут быть полезны также в качестве дополнительного критерия для выделения больных с повышенным метастатическим потенциалом. Итак, полученные данные могут быть использованы в аспекте прогностического значения VEGF для лабораторного мониторинга при злокачественных новообразованиях мочевого пузыря, однако они, несомненно, нуждаются в дополнительном исследовании на более значительном контингенте больных.

Литература

1. Делекторская В.В., Перевощиков А.Г., Кушлинский Н.Е. Молекулярно-биологические маркеры прогноза в первичных и метастатических опухолях. Клин. лабор. диагностика, 2004, 9, с. 5-8.
2. Киселев Ф.Л. Новые подходы в молекулярной диагностике рака. IV Съезд онкологов и радиологов СНГ, Баку, 2006, с.44.
3. Спирина Л.В., Кондакова И.В., Усынин Е.А., Винтизенко С.И. Регуляция ангиогенеза при злокачественных новообразованиях почки и мочевого пузыря. Сибирск.онкол. журн., 2008, 4, с. 65-70.
4. Фильченков А.А. Терапевтический потенциал ингибиторов ангиогенеза. Онкология, 2007, т. 9, с. 321–328.
5. Шишкин А.А., Дружинин К.В., Карселадзе А.И., Карамышева А.Ф. Экспрессия лимфоангиогенного ростового фактора и его рецепторов в опухолях мочевого пузыря человека. В кн.: Актуальные вопросы лечения онкоурологических заболеваний. Материалы 4-й Всерос. научн. конф., 2001, М., с. 47-48.
6. Auguste P., Lemire S., Larrieu-Lahargue F. et al. Molecular mechanism of tumor vascularization Crit. Rev. Oncol. Hematol., 2005, Vol. 54, 1, p. 53–61.
7. Cao Y. Tumor angiogenesis and therapy. Biomed. Pharmacother., 2005, Vol. 59, p. 340–343.
8. Charleswirth P.J.S., Harris A.L. Mechanism of disease: angiogenesis in urologic malignancies Nature Clin. Pract., 2006, Vol. 3, p. 157–169.
9. Einchorn M.E., Kleespies A., Angele M.K. et al. Angiogenesisin cancer: molecular mechanism, clinical impact Langenbecks Arch. Surg. 2007. Vol. 392, № 2. P. 371–379.
10. Folkman J. Role of angiogenesis in tumor growth and metastasis Semin. Oncol., 2002, Vol. 29, p. 15–18.
11. Goddard J.C., Sutton C.D., Furness P.N. et al. Microvessel density at presentation predicts subsequent muscle invasion in superficial bladder cancer. Clin. Cancer Res., 2003, Vol. 9, p. 2583–2586.
12. Inoue K., Slaton J.W., Karashima T. et al. The prognostic value of angiogenesis factor expression for predicting recurrence and metastasis of bladder cancer after neoadjuvant chemotherapy and radical cystectomy. Clin. Cancer. Res., 2000. Vol. 6, p. 4866–4873.
13. Kim H. L., Seligson D., Liu X et al. Using tumor markers to predict the survival of patients with metastatic renal cell carcinoma. J. Urol., 2005, Vol. 173, p.1496-1501.
14. Marme D. Tumor angiogenesis: new approaches to cancer therapy. Onkologie, 2001, vol.24, p.1-5.
15. Xia G. Expression and significance of vascular endothelial growth factor receptor 2 in bladder cancer. J. Urol., 2006, Vol. 175, 4, p. 1195-1196.