Инсулин-продуцирующие клетки можно получать из клеток кишечника

Гибель производящих инсулин бета-клеток поджелудочной железы лежит в основе диабета 1-го и 2 типов. «Мы ищем пути получения новых бета-клеток для этих пациентов, чтобы в один прекрасный день заменить ими ежедневные инъекции инсулина», - говорит руководитель исследования Бен Стэнджер (Ben Stanger), MD, PhD, доцент кафедры медицины отделения гастроэнтерологии Школы медицины Перельмана Пенсильванского университета.

Одним из подходов к лечению этой болезни является пересадка островковых клеток больным с тяжелым диабетом 1 типа для восстановления нормального уровня сахара в крови. Еще одной областью исследования является использование стволовых клеток для получения из них бета-клеток. Однако обе эти стратегии имеют ограничения: островковые клетки в дефиците, а основанным на стволовых клетках подходам еще предстоит пройти долгий путь, прежде чем их можно будет использовать в клинике.

«Использовать правильное сочетание транскрипционных факторов для трансформации любой клетки в клетку любого другого типа - мощная идея. Это клеточная алхимия», - комментирует доктор Стэнджер.

Новое исследование доктора Стэнджера и постдокторанта И-Цзюй Чен (Yi-Ju Chen), PhD, опубликованное в журнале Cell Reports, доказывает, что введение трех белков, регулирующих активность генов, - так называемых транскрипционных факторов - иммуннодефицитным мышам трансформирует специфическую группу клеток слизистой оболочки кишечника в клетки, близкие к инсулин-продуцирующим бета-клеткам. Эта работа открывает перспективы использования дифференцированных клеток поджелудочной железы в качестве источника новых бета-клеток.

В 2008 году лаборатория научного руководителя доктора Стэнджера ввела три фактора, ответственных за перепрограммирование в бета-клетки - Pdx1 (P), MafA (М), и Ngn3 (N) - вместе называемых PMN, - в ацинарные клетки поджелудочной железы. Эта манипуляция привела к появлению у ацинарных клеток некоторых структурных и физиологических особенностей бета-клеток.

Основываясь на результатах этого исследования, группа Стэнджера поставила своей целью определить, какие другие типы клеток, если таковые существуют, могут быть перепрограммированы в бета-клетки.

«Мы экспрессировали PMN в целом ряде тканей у одно-двухмесячных мышей», - говорит доктор Стэнджер. «Через три дня мыши умирали от гипогликемии».

Исследователи поняли, что какие-то из мышиных клеток (не ацинарные) вырабатывали слишком много дополнительного инсулина, фактически летальное его количество.

Отследив, что это был за тип клеток, «мы увидели временную экспрессию этих трех факторов в клетках крипт кишечника около поджелудочной железы», объясняет доктор Стэнджер.

Ученые назвали эти бета-подобные трансформированные клетки «неоостровковыми». Неоостровковые клетки экспрессировали инсулин и демонстрировали структурные особенности бета-клеток. Кроме того, они реагировали на глюкозу: под ее воздействием они секретировали инсулин, а также устраняли гипергликемию у больных диабетом мышей.

Исследователи выяснили, как включить эти факторы только в клетках крипт кишечника с тем, чтобы не допустить побочного эффекта смертельной гипогликемии, убивавшей мышей.

Более того, экспрессия PMN в человеческой кишечных «органоидах» - миниатюрных кишечных структурных единицах, которые могут быть выращены в культуре, - также трансформирует кишечные эпителиальные клетки в бета-подобные клетки.

«Наши результаты показывают, что кишечник может быть доступным и богатым источником функциональных инсулин-продуцирующих клеток», - говорит доктор Стэнджер. «Наша конечная цель - получить эпителиальные клетки больных сахарным диабетом, которым проводилась эндоскопия, размножить эти клетки, ввести в них PMN, чтобы трансформировать их в бета-подобные клетки, а затем вернуть их пациенту в качестве заместительной терапии. Чтобы это стало возможным, предстоит пройти длинный путь: нужно, в том числе, улучшить функциональные свойства этих клеток так, чтобы они больше напоминали бета-клетки, и найти альтернативные способы трансформации клеток кишечника в бета-подобные клетки без генной терапии». 

Вопросы, ответы, комментарии