КАТИОНОРМ – представитель нового поколения искусственных слез для симптоматической терапии синдрома “сухого глаза”

Содержание:

1.    Novasorb®: нанотехнологии на службе офтальмологии.
2.    Состав, основные свойства, клиническая эффективность и переносимость катионной офтальмологической эмульсии КАТИОНОРМ

Идеальный слезозаменитель должен восстанавливать все три слоя слезной пленки, т.е. должен иметь липидный компонент в своем составе. Это накладывает определенные требования на разработку такого препарата, поскольку с одной стороны он должен быть гидрофильным, а с другой – липофильным. Нанотехнологии позволяют расширить горизонты.

1.  Novasorb^®: нанотехнологии на службе офтальмологии

Одна из главных проблем при применении глазных капель связана с тем, что большинство препаратов очень быстро вымываются из конъюнктивальной полости при мигании. Технология Novasorb^® разработана для решения этой задачи. Препарат, созданный на основе технологии Novasorb^®, представляет собой эмульсию типа «масло в воде» (подобно молоку, где капельки жира распределены в водной среде). Однако, в отличие от других прямых эмульсий, где капельки неполярной жидкости (масла) распределены в полярной среде (воде), наноэмульсия, созданная по технологии Novasorb^®, содержит полярные положительно заряженные капельки с масляным ядром, в котором могут быть растворены другие активные ингредиенты (Рис.1). При этом на поверхности глаза происходит электростатическое взаимодействие: положительно заряженные капельки эмульсии Novasorb^® взаимодействуют с отрицательно заряженными боковыми цепочками (гликозаминогликанами) муцинов и мембранами эпителия роговицы и конъюнктивы (Рис.2). Эти биоадгезивные свойства позволяют пролонгировать время контакта препарата с поверхностью глаза. ^{(1, 2)}

Рис. 1. Структура катионной масляной капельки в составе катионной эмульсии Novasorb® (1)	Рис. 2.    Положительно заряженные частицы катионной эмульсии взаимодействуют с отрицательно заряженной глазной поверхностью (2)

В Таблице 1 отражены основные физические свойства катионной наноэмульсии Novasorb^®.

Таблица. 1 Физические свойства катионной наноэмульсии Novasorb® (2)

Примечание: Заряд поверхности капельки катионной эмульсии определяется так называемым дзета-потенциалом. Дзета-потенциал – это электрический потенциал, который возникает между слоем ионов на поверхности частиц и слоем ионов среды, окружающей частицы. Или, иными словами, дзета-потенциал – это электрический заряд поверхности масляной капельки, который зависит от концентрации катионного агента в составе капельки и концентрации электролитов в окружающем растворе. Положительный заряд капелек эмульсии способствует её стабилизации: капельки взаимно отталкиваются друг от друга, что исключает их слипание, и позволяет разделить эмульсию на жирорастворимые и водорастворимые компоненты. Установлено, что для сохранения стабильности эмульсии дзета-потенциал в пределах от + 20 до +40 мВ является оптимальным. В то же самое время необходимо, чтобы данный потенциал создавался при максимально возможно низкой концентрации катионообразующих агентов, для того чтобы сохранить безопасность и хорошую переносимость эмульсии.

Для создания катионной эмульсии катионогенное вещество должно быть поверхностно активным. Это необходимо, чтобы положительный заряд создавался именно на поверхности масляной капельки, а не внутри неё. При разработке технологии Novasorb^® стояла задача найти катионогенное вещество, которое бы соответствовало международной фармакопее и при этом не было токсичным. Опираясь на исследования, проведенные Sznitowska et al ⁽³⁾, было решено остановиться на классе четвертичных аммониевых соединений. Известно, что представители этого класса соединений используются как консерванты в составе глазных капель (бензалкония хлорид, поликватерниум-1 и др.) и что они могут оказывать токсическое воздействие на ткани глаза в зависимости от своей концентрации и времени экспозиции. Однако, с другой стороны, было установлено, что четвертичные аммониевые соединения практически не токсичны, если они входят в состав эмульсий.⁽⁴⁾ Действительно, в случае, если молекулы четвертичного аммония связаны с масляными капельками в составе эмульсий и отсутствуют в свободном виде в водной фазе, они не демонстрируют какого-либо воздействия на липиды клеточных мембран. ⁽⁴⁾

В качестве катионного агента для технологии Novasorb^® был выбран цеталкония хлорид, как наиболее удовлетворяющий требованиям эффективности и безопасности. Цеталкония хлорид является высоко липофильным четвертичным аммониевым соединением с длиной боковой цепочки n = 16. Строго говоря, цеталкония хлорид – это один из компонентов бензалкония хлорида (бензалкония хлорид – это смесь молекул четвертичного аммония с длиной боковой цепочки от n = 8 до n = 18). За счет своей высокой липофильности и очень низкой концентрации цеталкония хлорид полностью растворяется в масляных капельках эмульсии, образуя на их поверхности требуемый дзета-потенциал. Это означает, что в водной фазе эмульсии не остается свободного цеталкония хлорида и, таким образом, не может произойти его взаимодействия как с мембранами бактерий, так и с мембранами клеток эпителия, т.е., иными словами, катионная эмульсия, созданная по технологии Novasorb^®, не содержит консервантов (цеталкония хлорид в составе эмульсии не обладает антисептическим действием) и лишена токсического воздействия на эпителий глазной поверхности, несмотря на наличие четвертичного аммониевого соединения в составе (цеталкония хлорид в составе эмульсии не оказывает токсического воздействия, поскольку связан с липидами и отсутствует в свободном виде в водной фазе).⁽²⁾ Кроме того, было установлено, что катионная эмульсия, созданная по технологии Novasorb®, совместима со всеми типами контактных линз. ⁽¹⁾

Воздействие катионной наноэмульсии на эпителий конъюнктивы и роговицы изучалось в экспериментальных исследованиях. (4)  Подопытным животным (кроликам) производилось 15 инстилляций сравниваемых субстанций с 5-минутным интервалом между закапываниями. Сравнивались растворы: фосфатный буфер (контроль) и 0,02% бензалкония хлорид (БАХ) и катионная наноэмульсия (0,002% цеталкония хлорид).⁽⁴⁾ Катионная наноэмульсия не вызывала какого-либо патологического ответа глазной поверхности (ни воспаления, ни апоптоза) и переносилась животными так же хорошо, как и сбалансированный раствор фосфатного буфера (Рис. 3,4). В противоположность этому 0,02% раствор БАХ вызывал диффузную гиперемию и отек конъюнктивы, а также выраженные воспалительные изменения и апоптоз клеток.

Рис. 3. Поверхность глаз кроликов через 4 часа после 15 инстилляций с 5-минутным интервалом растворов фосфатного буфера, 0,02% БАХ и катионной наноэмульсии ⁽⁴⁾

Рис.4. Импрессионная цитология конъюнктивы. (A) – контрольная группа кроликов, получавшая инстилляции фосфатного буфера: эпителий конъюнктивы без воспалительной инфильтрации. (Б) – эпителий конъюнктивы кроликов, получавших инстилляции 0,002% раствора БАХ: большое количество полиморфноядерных воспалительных клеток с почти полным отсутствием нормальных клеток конъюнктивы в поле зрения. (В) – эпителий конъюнктивы кроликов, получавших инстилляции катионной наноэмульсии, содержащей 0,002% цеталкония хлорид: картина нормального эпителия конъюнктивы без воспалительной инфильтрации. ⁽⁴⁾

   
В последующих исследованиях было убедительно показано, что катионная эмульсия, созданная по технологии Novasorb^®, лучше распределяется по поверхности роговицы и конъюнктивы по сравнению с обычными глазными каплями (водным раствором) или анионной эмульсией (Рис. 5). Превосходство катионной эмульсии объясняется силами электростатического взаимодействия положительно заряженных масляных капелек эмульсии с отрицательно заряженной поверхностью глаза и заключается в следующем:

• Мукоадгезия и оптимальное распределение по поверхности глаза
• Лучшая абсорбция и биодоступность липофильных молекул
• Длительная стабилизация слезной пленки
• Длительное время контакта с поверхностью глаза
• Пролонгированный клинический эффект
• Сокращение частоты инстилляций

Рис. 5. Поведение различных видов глазных капель на поверхности глаза ⁽¹⁾

2.  Состав, основные свойства, клиническая эффективность и переносимость катионной офтальмологической эмульсии КАТИОНОРМ^®

2.1   Состав офтальмологической эмульсии КАТИОНОРМ

КАТИОНОРМ – это инновационный слезозаменитель, катионная наноэмульсия “масло в воде”, созданная по технологии Novasorb®. Средний размер масляных капелек эмульсии КАТИОНОРМ составляет 150 нм. Состав представлен в Таблице 2.

 
Таблица 2. Состав офтальмологической эмульсии КАТИОНОРМ

2.2  Основные свойства

КАТИОНОРМ имеет уровень pH ≈ 7 и очень низкую вязкость (кинематическая вязкость составляет 1,1 м²/с). Т.е. препарат хорошо переносится и не затуманивает зрение. Кроме того, он гипотоничен и не содержит консервантов.

Быстрое распределение КАТИОНОРМа по поверхности глаза происходит благодаря электростатическому взаимодействию положительно заряженных капелек эмульсии и отрицательно заряженной поверхности глаза. Эта электростатическая мукоадгезия также способствует длительному времени контакта с поверхностью глаза.

Поверхностное натяжение КАТИОНОРМа 0,041 Н/м соответствует таковому естественной слезы (0,040 Н/м). Этим также обеспечивается лучшее увлажнение глазной поверхности (лучшая стабильность слезной пленки).

Скорость распределения КАТИОНОРМа по поверхности глаза (включая динамический контактный угол) по сравнению с другими слезозаменителями изучалась в эксперименте на кроликах (Рис. 6)(2). За счет электростатической мукоадгезии КАТИОНОРМ продемонстрировал наименьший контактный угол и очень высокую скорость распределения по поверхности роговицы и конъюнктивы:

Рис.  6:  Динамический контактный угол и распределение КАТИОНОРМа, гиалуроновой кислоты (Хило-комод, Ursapharm) и анионной эмульсии (Refresh Endura, Allergan) по поверхности глаза (снимки сделаны через 0; 0,66; 1,33 и 3,32 секунды после инстилляции, соответственно).(2)

2.3  Эффективность КАТИОНОРМА
Благодаря своему уникальному составу КАТИОНОРМ восстанавливает все три слоя слезной пленки и обеспечивает не только увлажнение, но и защиту поверхности глаза.

• Липидный слой: → КАТИОНОРМ восстанавливает липидный слой слезной пленки и, тем самым, способствует её стабильности и противодействует её испарению.
• Водный слой: → КАТИОНОРМ увлажняет глазную поверхность и за счет своей гипоосмолярности восстанавливает осмотическое равновесие слезной пленки при ССГ.
• Муциновый слой: → За счет электростатического взаимодействия КАТИОНОРМ быстро и равномерно распределяется по поверхности глаза, уменьшает трение век при мигании и, тем самым, защищает роговицу и конъюнктиву.

Объективные клинические признаки, такие как время разрыва слезной пленки, окрашивание флюоресцеином или гиперосмолярность слезной пленки, а также субъективные симптомы (жжение, саднение, чувство инородного тела) значимо улучшаются при применении КАТИОНОРМа. Ниже мы кратко остановимся на результатах пилотных клинических исследований.
 

2.3.1 Повышение стабильности слезной пленки на фоне применения КАТИОНОРМа

В открытом многоцентровом рандомизированном исследовании Фазы II(1) КАТИОНОРМ изучался в сравнении со слезозаменителем, содержащим 1,4% поливиниловый спирт и 0,6% повидон (Refresh^® Classic Allergan – аналог Офтолик®, Promed Exports). В исследование были включены 79 пациентов с легкими или умеренно выраженными симптомами ССГ, которые к этому моменту уже получали лечение каким-либо слезозаменителем не менее 3 месяцев. Для включения в исследования пациенты должны были иметь как минимум 2 субъективных глазных симптома, таких как жжение, саднение, зуд, чувство инородного тела, светобоязнь, и как минимум 3 из 4 следующих клинических признаков в обоих глазах:

• Время разрыва слезной пленки (ВРСП) ≤ 10 секунд
• Тест Ширмера ≤ 10 мм за 5 мин
• Окрашивание роговицы флюоресцеином – степень 1 или выше по Оксфордской шкале
• Окрашивание лиссаминовым зеленым ≥ 3 баллов (по van Bijsterveld)

Прежде назначенный слезозаменитель отменялся и производилась «отмывка» назначением инстилляций 0,9% раствора хлорида натрия. После периода отмывки КАТИОНОРМ или препарат сравнения назначались отобранным случайным образом пациентам в режиме 4 раза в день на 4 недели.

Результаты теста Ширмера и окрашивания флюоресцеином на фоне применения КАТИОНОРМа или Refresh^® Classic были сопоставимыми. Оба этих показателя улучшились, и различия между препаратами не были значимыми. Однако значимые различия были получены для таких клинических признаков как окрашивание лиссаминовым зеленым и ВРСП. На фоне применения КАТИОНОРМа окрашивание лиссаминовым зеленым уменьшилось в гораздо большей степени, чем на фоне применения Refresh^® Classic. Кроме того, через 4 недели применения КАТИОНОРМа ВРСП в среднем увеличилось на 1,66 секунды с 5,87 до 7,43. В случае 4-х недельного применения Refresh® Classic оно изменилось лишь на 0,59 секунды (Рис. 7).⁽¹⁾ Рис.7:Увеличение стабильности слезной пленки на фоне применения офтальмологической эмульсии КАТИОНОРМ по сравнению со слезозаменителем Refresh^® Classic (1,4% ПВС + 0,6% повидон). По сравнению с исходными данными ВРСП увеличилось как через 7, так и через 28 дней терапии в обеих группах. Однако в группе КАТИОНОРМА ВРСП возросло значимо лучше.⁽¹⁾

2.3.2   Уменьшение окрашивания роговицы флюоресцеином на фоне применения КАТИОНОРМА

Регенерация эпителия роговицы
В рандомизированном простом слепом исследовании, проводившемся Aragona et al(5), эффективность КАТИОНОРМа сравнивалась с таковой глазных капель Optive^® (Allergan)  и Emustil^®  (SIFI, Италия) . В исследование был включен 71 пациент с ССГ средней степени выраженности по классификации Behrens(6). Пациенты должны были иметь анамнез ССГ не менее 2 месяцев, ВРСП < 7 секунд и окрашивание роговицы флюоресцеином ≥ 3 баллов. Субъективные симптомы оценивались при помощи визуальной аналоговой шкалы (ВАШ): на горизонтальной линии от 0 до 100 мм пациенты отмечали соответствующие симптомы в зависимости от уровня их выраженности. Выраженность симптома > 30 мм ВАШ также считалась критерием включения в исследование. КАТИОНОРМ или препараты сравнения применялись 4 раза в день. Исследование продолжалось 3 месяца, а контрольные визиты проводились исходно, а также через 1, 2 и 3 месяца лечения.

Через 3 месяца лечения состояние роговицы пациентов значимо улучшилось во всех группах: степень окрашивания флюоресцеином значимо уменьшилась (Рис.8). В случае применения КАТИОНОРМа и Optive^® эти изменения были значимыми уже через месяц лечения.

Ко времени окончания исследования ВРСП также значимо возросло при применении КАТИОНОРМа и Optive^® по сравнению с исходными данными и 1 месяцем лечения. В случае применения глазных капель Emustil^® оно улучшилось только по сравнению с исходным уровнем.

Рис. 8:    Окрашивание роговицы исходно, а также через 1 и 3 месяца лечения слезо-заменителями КАТИОНОРМ, Optive^® и Emustil^®. На фоне применения КАТИОНОРМа и Optive^® показатели значимо улучшились через 1 месяц лечения и ещё более – через 3 месяца. В случае применения искусственной слезы Emustil® значимое улучшение наблюдалось только через 3 месяца.

2.3.3 Нормализация осмолярности слёзной плёнки на фоне применения КАТИОНОРМа восстановление нормальной физиологии слезы

В исследовании, проводившемся Aragona et al(5), помимо влияния слезозаменителей на клинические признаки и симптомы ССГ, изучалось, позволяет ли какой-либо из трех сравниваемых препаратов повлиять на гиперосмолярность слёзной плёнки. Применение КАТИОНОРМа и Optive^® приводило к значимому уменьшению осмолярности слезы. Emustil^® не демонстрировал положительного влияния на этот показатель в течение 3-х месячного периода терапии (Рис. 9).

Рис. 9: Уменьшение осмолярности исходно гиперосмолярной слёзной плёнки на фоне применения КАТИОНОРМа и Optive^®. Emustil^® не улучшил этот показатель. При применении КАТИОНОРМа различия были достоверными не только по сравнению с исходными данными (p=0,02), но и по сравнению с применением слезозаменителя Emustil^® (p=0,03).(5)

1 Optive®. Состав: карбоксиметилцеллюлоза, глицерин, левокарнитин, эритрол.
2 Emustil®. Состав: анионная эмульсия «масло в воде», содержащая натуральные триглицериды, фосфолипиды и глицерин.

2.3.4   Уменьшение субъективных симптомов на фоне применения КАТИОНОРМа

В нескольких исследованиях, помимо влияния КАТИОНОРМа и препаратов сравнения на объективные клинические признаки ССГ, изучались их переносимость и влияние на субъективные симптомы.

В сравнительном исследовании Фазы II (1) КАТИОНОРМа и Refresh^® Classic (см. п.2.3.1) изучалось влияние этих слезозаменителей на следующие субъективные симптомы: жжение, саднение, зуд, чувство сухости в глазу, чувство песка в глазу, боль после инстилляции, светобоязнь. Выраженность симптомов ранжировалась от 0 (отсутствует) до 3 (выраженный) баллов. Таким образом, максимально пациент мог набрать 24 балла. Оценка симптомов производилась исходно, а также через 7 и 28 дней лечения. Применение КАТИОНОРМа приводило к значимому сокращению субъективных симптомов уже через неделю терапии. При этом к 28 дню наблюдалось ещё большее улучшение. По сравнению с Refresh^® Classic различия были статистически достоверными как через 7, так и через 28 дней терапии (Рис. 10). При этом уменьшение выраженности симптомов через неделю применения КАТИОНОРМа было даже более выраженным, чем при применении Refresh^® Classic в течение месяца.
Рис. 10:   Уменьшение выраженности субъективных симптомов на фоне применения КАТИОНОРМа и Refresh^®. В каждом случае представлены различия на 7 и 28 день по сравнению с исходным уровнем. Уменьшение симптомов на фоне применения КАТИОНОРМа было достоверно более выраженным по сравнению с Refresh^®.⁽¹⁾

Значимое уменьшение симптомов на фоне применения КАТИОНОРМа также наблюдалось в сравнительном исследовании, проводившемся Aragona et al(5) (см. п.2.3.2). Выраженность симптомов анализировалась согласно визуальной аналоговой шкале (ВАШ). Симптомы оценивались исходно, а также через 1, 2 и 3 месяца лечения КАТИОНОРМом или препаратами сравнения Optive^® и Emustil^® (Рис. 11).

Рис. 11:  Выраженность симптомов (сумма баллов всех анализировавшихся симптомов)  при оценке при помощи ВАШ исходно и спустя 1, 2 и 3 месяца применения препаратов КАТИОНОРМ, Optive® и Emustil^®. Различия по сравнению с исходным уровнем были значимыми для КАТИОНОРМа и Optive^® на всех визитах, для Emustil^® только через 3 месяца.⁽⁵⁾

Одним из показателей эффективности терапии ССГ является так называемый “Ocular Protection Index (OPI)" (можно перевести как Показатель Защищенности Глаза).(7) Данный показатель рассчитывается как частное времени разрыва слезной пленки и времени между мигательными движениями. В норме величина OPI должна быть > 1, поскольку только в этом случае поверхность глаза остается достаточно увлажненной до следующего мигательного движения. Если же время разрыва слезной пленки меньше, чем время между мигательными движениями (т.е. OPI < 1), то поверхность глаза будет подвержена риску повреждения вследствие её недостаточного увлажнения. Показатель защищенности глаза может использоваться для оценки степени тяжести ССГ и для динамического наблюдения, а также для количественной оценки результата проводимого лечения.

В рандомизированном контролируемом двойном слепом исследовании по изучению эффективности КАТИОНОРМа у женщин с ССГ в менопаузе (n=46) OPI был одним из регистрировавшихся показателей.(1) Эффективность КАТИОНОРМа сравнивалась с таковой увлажняющих капель на основе 0,5% карбоксиметилцеллюлозы (КМЦ) (Refresh® Tears, Allergan). Препараты назначались 4 раза в день на 14 дней. Время разрыва слезной пленки и интервал между мигательными движениями определялись исходно до начала лечения, затем сразу после первой инстилляции, затем через 5, 15, 30 и 60 минут после первой инстилляции и затем на 7 и 14 дни.

При применении КАТИОНОРМа величина OPI > 1 (т.е. защита поверхности глаза) была достигнута уже после инстилляции первой капли и сохранялась в течение всего периода наблюдения. Величины OPI, достигавшиеся на фоне применения КАТИОНОРМа были значимо выше, чем таковые, достигавшиеся при применении  КМЦ. При применении 0,5% КМЦ показатель OPI ни разу не превысил 1. (Рис. 12)

Рис. 12: Сравнение величин Показателя защищенности глаза (OPI) на фоне лечения КАТИОНОРМом и препаратом на основе 0,5% карбоксиметилцеллюлозы (КМЦ). Различия между КАТИОНОРМОМ и КМЦ были статистически значимы во всех точках измерения.(1)

2.3.5   Удовлетворенность эффективностью и переносимостью глазной эмульсии КАТИОНОРМ

Врачи, принимавшие участие в исследовании Фазы II (1), оценили эффективность глазной эмульсии КАТИОНОРМ как “весьма удовлетворительную” у 32,6% пациентов и “удовлетворительную” у 48,8% пациентов. Терапия глазными каплями на основе 1,4 поливинилового спирта и 0,6% повидона (Refresh^® Classic) ни в одном случае не была оценена как “весьма удовлетворительная”, а оценку “удовлетворительная” получила только у 40% пациентов (Рис. 13). Различия в пользу КАТИОНОРМа были значимыми.

Рис. 13. Оценка эффективности слезозаменителей КАТИОНОРМ и Refresh^® Classic исследователями на 28 день терапии. Эффективность КАТИОНОРМа была достоверно выше по сравнению с Refresh^® Classic.⁽¹⁾

По оценкам исследователей, местная переносимость КАТИОНОРМа была “весьма удовлетворительной“ у 67,4% и “удовлетворительной” у 30,2% пациентов, в то время как при применении Refresh^® Classic “весьма удовлетворительная” переносимость была у  54,3%, а “удовлетворительная” – у 37,1% пациентов. 97,7% пациентов, получавших лечение глазной эмульсией КАТИОНОРМ не испытывали какого-либо дискомфорта при применении капель, в то время как при применении Refresh^® Classic этот показатель составил 91,4%.

Заключение

КАТИОНОРМ – это катионная наноэмульсия, во многом воспроизводящая физиологию естественной слезы. КАТИОНОРМ оптимально и быстро распределяется по поверхности глаза за счет электростатического взаимодействия между положительно заряженными капельками эмульсии и отрицательно заряженной поверхностью глаза. КАТИОНОРМ восстанавливает все три слоя слезной пленки, разрывая порочный круг синдрома “сухого глаза” (Рис. 14).

Применение КАТИОНОРМа приводит к улучшению стабильности слезной пленки, снижению её осмолярности и улучшению состояния глазной поверхности.

КАТИОНОРМ…

• снижает испаряемость слезы
• восстанавливает липидный слой слезной пленки
• стабилизирует слезную пленку
• корригирует осмотическое равновесие слезы
• оказывает осмопротектирующее действие
• способствует заживлению эпителия

КАТИОНОРМ не содержит консервантов и хорошо переносится: катионная эмульсия не вызывает каких-либо повреждений клеток поверхности глаза, воспаления и апоптоза и поддерживает эпителий роговицы и конъюнктивы в нормальном физиологическом состоянии без воспалительной инфильтрации.

Рис. 14. Разрыв порочного круга ССГ при помощи глазной эмульсии КАТИОНОРМ
(адаптировано из рис. «Порочный круг ССГ» Отчета международной рабочей группы по ССГ, Lemp MA et al., 2007 ⁽⁸⁾)
 

Литература:

1. Data on file
2. Lallemand F et al. Successfully improving ocular drug delivery using the cationic nanoemulsion, Novasorb. J Drug Deliv. 2012:604204.
3. Sznitowska M et al. Physicochemical screening of antimicrobial agents as potential preservatives for submicron emulsions. Eur J Pharm Sci 2002;15:489-495.
4. Liang H et al. Reduction of quaternary ammonium-induced ocular surface toxicity by emulsions: an in vivo study in rabbits. Mol Vis 2008;14:204-216.
5. Aragona P et al. Assessment of the efficacy of CATIONORM^® in patients with moderate dry eye compared with Optive^® and Emustil^®. Acta Ophthalmol 2011;89:s246.
6. Behrens et al. Dysfunctional tear syndrome: a Delphi approach to treatment recommendations. Cornea. 2006;25(8): 900-7.
7. Ousler GW et al. The Ocular Protection Index. Cornea. 2008 Jun;27(5):509-13.
8. Lemp MA  et al. The definition and classification of dry eye disease: report of the Definition and Classification Subcommittee of the International Dry Eye WorkShop (2007). Ocul Surf. 2007 Apr;5(2):75-92.

Вопросы, ответы, комментарии