Введение: Параллельно накоплению знаний в области коррекции и протезирования жизненно важ­ных функций организма в критических состо­я­ниях, происходит непрерывный рост паци­ен­тов с постгипоксической энцефалопатией, жиз­ни которых удалось спасти благодаря современным методикам интенсивной терапии, однако, проблема адекватного восстановления высших когнитивных функций и полноценной социальной реабилитации до сих пор остается далекой от своего разрешения. Данная проб­лема находится в центре внимания ведущих мировых клиник и экспериментальных цен­тров вследствие крайне неудовлетворительных конечных результатов и высоких расходов, связанных с лечением и уходом этих па­ци­ентов.

Появление компьютерной томографии, маг­ни­торезонансной томографии, современных методов коррекции и мониторинга внутри­череп­ного давления, мозгового кровотока и метаболизма позволило на качественно новом уровне подойти к пониманию клинической патофизиологии процессов церебральной ги­пок­сии и нейрональной реституции [1].

Однако, наверное, ни в одной другой области медицины нет такого парадоксального разрыва между достижениями фунда­мен­таль­ного и экспериментального характера и клини­ческой практикой. Имеется внушительное количество информации о благоприятном нейро­протекторном эффекте различных аген­тов (антиоксиданты, барбитураты, нейро­тро­фи­ны, активаторы тормозных нейро­ме­ди­аторов, ингибиторы образования свободных ра­дикалов, ганглиозиды, лидокаин и т.д.) в экспериментальных условиях, но получить дос­то­верные доказательства их эффек­тив­ности в клинике пока не удается. Результатом этого является то, что на современном этапе основные концецпии защиты мозга носят скорее пассивный запрещающий характер и сводятся в основном к адекватному под­дер­жа­нию и коррекции жизненно важных функ­ций организма, контролю температурного го­меостаза, гликемии, системной и мозговой гемодинамики [2].

Обзор патофизиологии механизмов цере­браль­ного повреждения

Вероятно, одним из наиболее существенных достижений в области патофизиологии ЦНС следует считать утверждение концепции об активной роли нейронов головного мозга в формировании синдрома постаноксической энцефалопатии. Это означает, что в основе первичной реакции на любую гипоксическую катастрофу, а также на этапе выхода и последующего стадийного восстановления или гибели, головной мозг является не только пассивным субстратом и объектом патогенных воздействий, но и активным участником пато­ло­гического процесса, в ходе которого про­ис­хо­дит сложение и взаимодействие механизмов пов­реждения, реституции, ком­пен­сации и возникновения новых патологических систем. Фактически, в основе постгипоксической энцефалопатии лежит не просто механическая сумма погибших нейронов, но стимулируемая гибелью нейронов устойчивая патологическая доминантная система, для которой свойст­вен­ны закономерное пространственное рас­пре­де­ление и временные характеристики. Подобные системы агрессивны по отношению к нор­маль­но функционирующим отделам мозга, их дея­тель­ность лишена адаптивных свойств и направ­лена на самоуничтожение мозга через лик­видацию тормозных систем и прог­рес­сирующую апоптозную гибель нейронов.

Согласно современным представлениям, в ходе восстановительного процесса после аноксии на этапе рециркуляции включаются мощные механизмы повреждения, при­вод­я­щие к значительной структурно-функ­ци­ональ­ной реорганизации головного мозга и во многом определяющие прогноз патологии [4]. Эпизод аноксии запускает прогредиентный процесс постгипоксической энцефалопатии и именно стадийный характер данной патологии позволяет клиницисту определить время опти­маль­ных терапевтических интервенций, с акцентом на воздействия, применяемые уже в ходе рециркуляции в постаноксическом периоде [5].

Проблема скорости форм­иро­ва­ния необратимых изменений в мозге пол­ностью не разрешена. Судя по эксперимен­таль­ным данным и эффекту лечебных средств, судьба оживленного организма решается в пре­де­лах первых 5–30 минут после начала ре­ани­мации. Однако постепенно накапливаются клинические наблюдения, свидетельствующие о том, что процесс формирования необра­ти­мых изменений в мозге может растягиваться на многие недели и даже месяцы. Это имеет су­­щественное значение для определения времени формирования абсолютной необрати­мости нарушений интегративно-пусковой деятель­ности мозга, оценки состояния и пе­рс­пек­тив восстановления мозга у перенесших аноксию больных [6].

Основные методики мозговой протекции

Тактика лечения больных, перенесших аноксию мозга, базируется на общих прин­ци­пах патогенетической терапии нервных рас­стройств, при этом конечной целью лечебных интервенций является максимальное сох­ра­не­ние нейронов. Это осуществляется путем при­ме­нения средств, предотвращающих некроз, мак­симально снижающих действие иницииру­ю­щих апоптоз факторов и стимулирующих ме­ханизмы саногенеза.

Барбитураты являются исторически первы­ми фармакологическими агентами, применя­е­мы­ми с целью мозговой протекции при различ­ных видах ишемии мозга. Получены доста­точ­но убедительные данные относительно их эф­фектив­ности в условиях фокальной ишемии у животных [7]. Однако, вследствие отсутствия достоверного клинического церебропротек­тор­ного эффекта у людей, показания к их при­ме­нению резко сузились, особенно с учетом существенных побочных эффектов (депрессия гемодинамики, затруднение контроля невро­ло­ги­ческого статуса, токсическое влияние на печень и т.д.) данных препаратов. В то же время продолжающиеся попытки комбинации барбитуратов с другими методиками мозговой протекции, и в первую очередь с гипотермией, демонстрируют обнадеживающие результаты в экспериментах на изолированных культурах мозговых клеток.

Считается доказанным благоприятный эф­фект умеренной гипотермии при защите нейронов от гипоксического поражения [8]. Он в основном реализуется через оптимизацию кислородного баланса нейронов посредством снижения функциональных и базовых метабо­ли­ческих потребностей клеток. Гипотермия зна­чи­тельно снижает образование гидроксиль­ных радикалов, особенно на этапе репер­фу­зии, предотвращая тем самым деструкцию ней­ро­нов, селективно чувствительных зон мозга (неокортекс, сектор СА1 гиппокампа и дорсолатеральный стриатум) [9]. Однако, дли­тель­ная или глубокая гипотермия обладает рядом отрицательных эффектов и в первую очередь возрастанием риска возникновения аритмий, инфекций, коагулопатии.

Антагонисты кальция, обеспечивая блокаду потенциалзависимых ионселективных каль­ци­е­вых каналов всех типов, снижают внутрикле­точ­ную концентрацию кальция – одного из клю­­чевых факторов развертывания ише­ми­чес­кого каскада. Первоначальный энтузиазм, связанный с применением этих препаратов (эмо­памил, SNX-111, w-конопептид, ни­мо­дипин, исрадипин), постепенно сменился более трезвой оценкой их эффективности и суж­ением показаний к клиническому при­ме­не­нию (например, при коррекции вазоспазма после САК, эпизодах умеренной транзиторной аноксии) [10].

Цитопротекторный эффект лидокаина, ка­рба­мазепина, ламотриджина и фенитоина реа­ли­зуется в основном через неспецифическую блокаду потенциалзависимых натриевых кана­лов, что задерживает развитие постанокси­чес­кой деполяризации и обеспечивает проти­восудорож­ный эффект.Накоплена достаточно убе­дительная информация относительно кли­ни­ческой эффективности пролонгированной в\в инфузии лидокаина при профилактике и терапии неврологических осложнений у карди­охирургических пациентов [11].

Широко изучаются возможности при­ме­нения ингибиторов выброса возбуждающих аминокислот и в первую очередь кон­ку­рентных и неконкурентных антагонистов глу­та­мата (фенициклидин, кетамин, соли магния, декстрометорфан, HU-211), играющего клю­че­вую роль в инициации механизмов некроза и апоп­тоза нейронов мозга [12,13].

Магний антагонизирует избыточный выброс возбуждающих амнокислот, особенно глу­та­ма­та [15], с гиперактивацией НМДА рецепторов [14-18], нерегулируемое поступление натрия и кальция внутрь клетки, с последующим ини­ци­иро­ванием перекисного окисления липидов и формированием свободных радикалов, про­те­о­лиза, разрушением целостности мемебран, сти­муляцией генов, ответственных за прог­рам­мируемую клеточную смерть- апоптоз [19-23].

Подтверждения магнезиальной нейропро­тек­ции получены в рамках многочисленных экс­пе­риментальных исследований на живот­ных моделях [24-26]. В частности, проде­монстрировано значительное уменьшение гис­то­­логического повреждения на моделях гло­бальной ишемии, очаговой черепно-мозговой травмы, субарахноидального кровоизлияния и ишемии спинного мозга у крыс [27-33]. При этом 60% уменьшение объема инфаркта мозга у животных достигается даже при введении препарата спустя 6 часов после окклюзии СМА [34], что выгодно отличает магния сульфат от большинства нейропротекторов, ко­торые сохраняют свою эффективность только в условиях предшествования эпизоду ишемии и профилактического введения.

В течение последних 5 лет неуклонно воз­растает интерес к использованию статинов в качестве потенциальных нейропротекторов при мозговых катастрофах. Научно-исследо­ва­тельский бум, связанный с этими препа­ра­тами, объясняется как неудовлетворительными резуль­татами тестирования традиционных ней­ро­протекторов, так и последовательно раскры­ва­ющимися новыми терапевтическими свойст­вами статинов. Нейропротективный эффект ста­тинов реализуется посредством нескольких потенциальных механизмов, таких как улуч­ше­ние церебральной вазореактивности, фибри­но­литическая активность со снижением потенциала тромбообразования и активации тром­боцитов, подавление воспалительной реак­ции, выброса цитокинов и прос­таглан­динов в ответ на нейрональную ишемию и т.д. [35,36].

Заключение

Таким образом, основываясь на данные доступной нам литературы, очевиден крайне высокий интерес к данной теме, что находит свое отражение в непрерывно возрастающем потоке информации как научно-экспе­ри­мен­тального, так и клинического характера. При этом основная проблема адекватной защиты мозга от ишемически-реперфузионных пов­реж­дений все еще далека до разрешения.

Литература

1. Juurlink B.H., Sweeney M.J. Mechanisms that result in damage during and following cerebral ischemia. Neurosci. Biobehav. Rev., 1997, Vol. 21, 2, p.121-128
2. Hans P., Bonhomme V. The rationale for brain protection. EJA, 2004, Vol.21,p.1-5.
3. Plum F., Posner J. B. The diagnosis of stupor and coma. 1986.
4. Siesjo B. K., Elmer E., Janelidze S. et al. Role and mechanisms of secondary mitochondrial failure. Acta Neurochir. Suppl. (Wien), 1999, Vol. 73, p.7-13.
5. White B. C., Grossman L. I. et al. Global brain ischemia and reperfusion. Ann. Emerg. Med., 1996, Vol.82, p.588-594.
6. Гурвич А. М., Алексеева Г. В., Семченко В. В. Постреанимационная энцефалопатия. – Омск: ИПК Омич, 1996, 76с.
7. Shwarb S., Spranger M. et al. Barbiturate coma in severe hemispheric strock: useful or obsolete? Neurology, 1997, Vol.48, p.1608-1613.
8. The Hypothermia after Cardiac Arrest Study Group. Mild therapeutic hypothermia to impro­ve the neurologic outcome after cardiac arrest. New Engl. J. Med., 2002, Vol.346, p.549-556.
9. Mitchenfelder J.D., Milde J.H. the relationship between canine brain temperature, metabolism, and function during hypothermia Anesthesio­lo­gy. 1991,Vol.164,p.140-142
10. Feigin V.L., Rinkel G.J., Algra A. et al. Calcium antagonists for aneurismal subarachnoid haemor­rhage Cochrane Database System Re­view. 2000, V2: CD000277.
11. Mitchell S.J., Pellett O., Gorman D.F. Cerebral protection by lidocaine during cardiac opera­ti­ons. Ann. Thorac. Surg., 1999, Vol. 67, p.1117-11.
12. Одинак М.М., Вознюк И.А. Современные средства лечения ишемического инсульта. Terra Medica. 1998, p.24-27.
13. Reeker W., Werner C., Mollenberg O. et al. High-dose S(+)-ketamine improves neurological outcome following incomplete cerebral ischemia in rats Can. J. Anesth. 2000, Vol.47, p.572-578
14. Smith D.A.S., Connick J.H., Stone T.W. Effect of changing extracellular levels of magnesium on spontaneous activity and glutamate release in the mouse neocortical slice. Br. J. Pharmacol., 1989;97:475–82.
15. Harrison N.L., Simmonds M.A. Quantitative studies on some antagonists of N-methyl D-aspartate in slices of rat cerebral cortex. Br. J. Pharmacol., 1985;84:381–91.
16. Johnson J.W., Ascher P. Voltage-dependent block by intracellular Mg2+ of N-methyl-D-aspar­tate-activated channels. Biophys. J., 1990;57:1085–90.
17. Brocard J.B., Rajdev S., Reynolds I.J. Glu­ta­mate-induced increases in intracellular free Mg2+ in cultured cortical neurons. Neuron, 1993;11:751–7.
18. Nowak L., Bregestovski P., Ascher P. et al. Magnesium gates glutamate-activated channels in mouse central neurones. Nature, 1984; 307:462–5.
19. Favaron M., Bernardi P. Tissue-specific mo­du­la­tion of the mitochondrial calcium uniporter by magnesium ions. FEBS Lett., 1985;183:260–4.
20. McIntosh T.K., Faden A.I., Yamakami I. et al. Magnesium deficiency exacerbates and pretre­at­ment improves outcome following traumatic brain injury in rats: 31P magnetic resonance spec­tros­copy and behavioral studies. J. Neu­ro­trau­ma, 1988;5:17–31.
21. Aisenbrey G.A., Corwin E., Catanzarite V. Effect of magnesium sulfate on the vascular actions of norepinephrine and angiotensin II. Am. J. Perinatol., 1992;9:477–80.
22. Kemp P.A., Gardiner S.M., Bennett T. et al. Magnesium sulphate reverses the carotid vaso­con­stri­ction caused by endothelin-I, angiotensin II and neuropeptide-Y, but not that caused by N(G)-nitro-L-arginine methyl ester, in conscious rats. Clin. Sci., 1993;85:175–81.
23. Torregrosa G., Perales A.J., Salom J.B. et al. Different effects of Mg2+ on endothelin-1- and 5- hydroxytryptamine-elicited responses in goat cerebrovascular bed. J. Cardiovasc. Pharmacol., 1994;23:1004–10.
24. McDonald J.W., Silverstein F.S., Johnston M.V. Magnesium reduces N-methyl-D-aspartate (NMDA)-mediated brain injury in perinatal rats. Neurosci. Lett., 1990;109:234–8.
25. Mason B.A., Standley C.A., Irtenkauf S.M. et al. Magnesium is more efficacious than pheny­to­in in reducing N-methyl-D-aspartate seizures in rats. Am. J. Obstet. Gynecol., 1994;171:999–1002.
26. Heath D.L., Vink R. Magnesium sulphate impro­ves neurologic outcome following severe closed head injury in rats. Neurosci. Lett., 1997; 228:175–8.
27. Hallak M. Effect of parenteral magnesium sulfate administration on excitatory amino acid receptors in the rat brain. Magnes. Res., 1998; 11:117–31.
28. Chi O.Z., Pollak P., Weiss H.R. Effects of mag­ne­sium sulfate and nifedipine on regional cere­bral blood flow during middle cerebral artery ligation in the rat. Arch. Int. Pharmacodyn. Ther., 1990;304:196–205.
29. Okawa M. Effects of magnesium sulfate on brain damage by complete global brain ische­mia. Masui Japanese Journal of Anesthesio­lo­gy, 1992;41:341–55.
30. McIntosh T.K., Vink R., Yamakami I. et al. Magnesium protects against neurological deficit after brain injury. Brain Res., 1989;482:252–60.
31. Feldman Z., Gurevitch B., Artru A.A. et al. Effect of magnesium given 1 hour after head tra­uma on brain edema and neurological outcome. J. Neurosurg., 1996;85:131–7.
32. Van den Bergh W., Zuur K., Kamerling N. et al. Magnesium reduces depolarization time and lesion volume after subarachnoid hemorrhage in the rat. Cerebrovasc. Dis., 2001;11(suppl 4):109.
33. Follis F., Miller K., Scremin O.U., et al. NMDA receptor blockade and spinal cord ischemia due to aortic crossclamping in the rat model. Can J. Neurol. Sci., 1994;21:227–32.
34. Yang Y., Li Q., Ahmad F. et al. Survival and histological evaluation of therapeutic window of post- ischemia treatment with magnesium sulfate in embolic stroke model of rat. Neurosci. Lett., 2000;285:119–22.
35. Chen J., Zhang Z.G., Li Y., Wang Y., Wang L., Jiang H., Zhang C., Lu M., Katakowski M., Feldkamp C.S., Chopp M. Statins induce angio­ge­nesis, neurogenesis, and synaptogenesis after stroke. Ann. Neurol., 2003; 53: 743–751.
36. Endres M., Laufs U., Huang Z., Nakamura T., Huang P., Moskowitz M.A., Liao J.K. Stroke protection by 3-hydroxy-3-methylglutaryl (HMG)-CoA reductase inhibitors mediated by endothelial nitric oxide synthase. Proc. Natl. Acad. Sci. U S A, 1998; 95: 8880–8885.