Общие подходы в медикаментозном лечении больных с симптомами нижних мочевых путей и эректильной дисфункцией (обзор литературы)

Как было показано в крупных эпидемиологических исследованиях последних лет, симптомы нижних мочевых путей (СНМП) и эректильная дисфункция (ЭД) тесно взаимосвязаны, независимо от возраста и сопутствующих заболеваний сердечно-сосудистой системы [1-4]. Механизмы, объясняющие  их взаимосвязь, до конца не ясны, но предложены  четыре основные теории: теория синтазы оксида азота (теория  оксида азота); теория  вегетативной гиперактивности и гипотеза  метаболического синдрома;   теория активации  Rho-киназы/действие  эндотелина;   теория  тазового атеросклероза [5].

Альфа-1-адреноблокаторы считаются наиболее эффективными для монотерапии СНМП, вызываемых  доброкачественной гиперплазией предстательной железы (ДГПЖ) [6].  Ингибиторы фосфодиэстеразы-5  (ФДЭ-5) -  препараты первой линии для лечения ЭД  [7].   СНМП и   ЭД   широко распространены среди пожилых мужчин и тесно взаимосвязаны [1-4]. Как следствие, совместное  назначение  препаратов для обеих  групп, вероятно, увеличится, и, следовательно, вырастет интерес к оценке безопасности и эффективности совместного  применения  α-1-адреноблокаторов и ингибиторов ФДЭ-5 у пациентов с СНМП и ЭД.

Безопасность комбинированного применения α1-адреноблокаторов и ингибиторов ФДЭ-5

Обе  группы  -  α-1-адреноблокаторы и ингибиторы ФДЭ-5 -  могут  влиять на уровень артериального давления, поэтому очень важнօ  знать возможные  гемодинамические   последствия  комбинирования этих препаратов [8]. Гемодинамические взаимодействия  ингибитора ФДЭ-5   тадалафила  и α1-адреноблокаторов были исследованы  в трех двойных слепых, плацебо-контролируемых, рандомизированных, перекрестных  исследованиях, проведенных  у 18 здоровых добровольцев мужского пола [9,10]. В этих исследованиях, тадалафил в дозе 20мг был одновременно  применен  с α1-адреноблокатором (альфузозином 10мг, доксазозином  8мг, тамсулозином  0,4мг)  при одновременном достижении  пиковых концентраций обоих препаратов. Определяющим являлся уровень  максимального падения  (в положении стоя и лежа) систолического  артериального  давления  (САД) и диастолического артериального  давления  (ДАД). Кроме того, потенциально клинически значимые  изменения  артериального давления были проанализированы путем определения числа пациентов, у которых в положении  стоя  или лежа   САД  < 85 мм рт.ст. и ДАД < 45 мм рт.ст.;  и любое понижение  (по сравнению с исходным  положением  стоя или лежа)  САД > 30 мм рт.ст. или ДАД > 20 мм рт.ст. Было установлено, что сочетание тадалафила  с  доксазозином привело к значительному  стойкому  понижению  артериального  давления (рис.1). Наоборот, понижение   САД или ДАД было  небольшим при применении альфузозина  или  тамсулозина. Эти выводы сделаны с учетом хорошей переносимости  сердечно-сосудистой системой  альфузозина и тамсулозина по сравнению с  α-1-адреноблокаторами  старого поколения, такими  как доксазозин, который,  в основном, использовался  для лечения гипертонии [6].

Рисунок 1. Изменения   артериального  давления в положении стоя и лежа, в отличие  от плацебо, после совместного введения однократной дозы тадалафила 20мг (максимальная терапевтическая доза) с альфузозином 10мг один раз в день, доксазозина 8мг один раз в день  или тамсулозина 0,4 мг один раз в день.

Мониторинг параметров гемодинамики  показал, что был только один коллапс (клинически бессимптомное установление  САД на 83 мм рт.ст.) у одного из  18 добровольцев в случае одновременного приема  альфузозина с тадалафилом;   коллапс не наблюдался при одновременном  применении  альфузозина с плацебо [10]. Кроме того, тамсулозин  гемодинамически мало  взаимодействует  с тадалафилом:  у 18 добровольцев было зарегистрировано  5 коллапсов в случае с тамсулозином   плюс тадалафил в дозе 20мг;  и  4 коллапса в случае  с тамсулозином   плюс плацебо [9]. Однако клинически значимых изменений артериального давления не наблюдалось у пациентов, получавших доксазозин: у 18 добровольцев было зарегистрировано 16 коллапсов при приеме  доксазозина  совместно с тадалафилом  и 6 - в случае  с доксазозином  плюс плацебо; следовательно, сочетание доксазозина с тадалафилом следует применять с осторожностью [9].        

В целом,  эти исследования показали, что тадалафил усиливает гипотензивное действие доксазозина, но приводит лишь к незначительным гемодинамическим изменениям при  взаимодействии  с альфузозином  или тамсулозином.  Таким образом, альфузозин и тамсулозин являются  предпочтительными  α-1-адреноблокаторами, которые  необходимо комбинировать с ингибитором  ФДЭ-5 у больных с СНМП и сопутствующей ЭД. Делая выбор  между двумя препаратами, необходимо  руководствоваться их дифференцированным  влиянием  на эякуляцию. Альфузозин  не оказывает отрицательного воздействия на эякуляцию  по сравнению с плацебо [11-13]. И наоборот, тамсулозину  присуще  нарушение акта эякуляции, который не связан с ретроградной эякуляцией, но расценивается как  анэякуляция [14,15]. Эта анэякуляция  объясняется избирательностью  тамсулозина  к  α-1A-адренорецепторам, расположенным  в семенных пузырьках  и семявыносящих протоках, а также   его сильным  сродством  к  5HT1А  и  D2-подобным  рецепторам, участвующим  в центральном   регулировании  эякуляцией [16-18].

Влияние α-1-блокаторов на ЭД

Дисбаланс в автономном управлении сокращением и расслаблением гладкой мускулатуры может играть важную  роль как в развитии СНМП, так и в расстройстве сексуальной функции. Известно, что  α-1-адренергические рецепторы играют важную роль в медиации тонуса гладкомышечных клеток в различных тканях.  В нижних отделах мочеполового тракта обнаружены различные подтипы α-1-адренергических рецепторов, включая  α-1А- и  α-1D-рецепторы в стромальных клетках простаты,  α-1В-рецепторы в эпителиальных, α-1А- и α-1В-рецепторы в гладкой мускулатуре сосудов,  α-1А- и α-1D рецепторы в уретре и мочевом пузыре,  и α-1D рецепторы в мышце-детрузоре. Была  высказана точка зрения, что α-1-адренергические рецепторы регулируются высшими  структурами у пациентов с СНМП, связанными с ДГПЖ, что приводит к повышенному тонусу гладкой мускулатуры в капсуле простаты и шейке мочевого пузыря. Эта гипотеза подтверждается тем фактом, что антагонисты α-1-адренергических рецепторов, расслабляющие гладкую мускулатуру простаты и мочевого пузыря, являются эффективными лекарственными препаратами первой линии для лечения СНМП, связанных с ДГПЖ.

Прекращение и наступление эрекции полового члена зависит от равновесия между сокращением  и расслаблением гладкой мускулатуры пещеристых тел. При ЭД равновесие смещается в сторону сокращения (что прекращает эрекцию) и угнетается расслабление (наступление эрекции). Норадреналин принимает участие в  сокращении тканей полового члена путем активации α-1-адренергических рецепторов сосудов полового члена и гладкой мускулатуры пещеристых тел; реактивность этих рецепторов,возможно, регулируется андрогенами.  Учитывая, что α-1D-  и α-1А-адренорецепторы являются подтипами, обнаруживаемыми в семявыносящем протоке и предстательной железе человека,  активация α-1-адренергических рецепторов является вероятным механизмом как эмиссии, так и эякуляции. Любое  нарушение активации α-1-адренэргических рецепторов семенного  тракта может привести к эякуляторной дисфункции.

Пероральные  α1-адреноблокаторы не оказывают  отрицательного  влияния  на эректильную функцию. Это было подчеркнуто в мета-анализах, проведенных недавно Американской урологической ассоциацией [6]. Спонтанно отмечающаяся  ЭД у пациентов, получавших α-1-адреноблокаторы,  наблюдается с  одинаковой частотой и  у пациентов, получавших  плацебо (3%-5% против 4%, соответственно).    

Доказательства благоприятного воздействия α-1-адреноблокаторов на эректильную функцию также были получены из исследований  пациентов с СНМП, связанных  или нет с  ЭД [21,22]. В двойном слепом неконтролируемом исследовании,  пациенты  с ДГПЖ были рандомизированы в группы: с приемом пролонгированного доксазозина  4мг или 8мг один раз в день (ОД) и стандартного доксазозина 1-8мг в сутки в течение 13 недель.   Также были оценены изменения сексуальной активности  от исходного уровня с  использованием Международного индекса  эректильной функции (МИЭФ) – анкета [21]. Результаты показали, что пролонгированный  доксазозин последовательно улучшает  все  пять  показателей  сексуальной  функции  по сравнению с исходными у сексуально активных мужчин (Р ≤ 0,02). У пациентов с ДГПЖ и ЭД  в начале исследования  отметились  значительные улучшения по сравнению с исходными данными  МИЭФ (эректильная функция,  удовлетворение от  общения, функция оргазма, сексуального влечения и сексуальной удовлетворенности, все Р ≤ 0,0019). В 3-летней   реальной практике исследований, проведенных  у пациентов с СНМП, вызванными  ДГПЖ, последствия влияния альфузозина 10мг OД были оценены с использованием   Международной  шкалы  оценки симптомов  простаты    (IPSS) и Датской  шкалы  симптомов  простаты  и оценки  сексуальной функции  ( DAN-PSSsex ) (рис.2) [22]. В конце исследования было признано, что  лечение  альфузозином вызвало  значительное  улучшение   IPSS (-6,4 [-33%], р

Рисунок 2. Влияние альфузозина (10мг ОД в течение 3 лет) на половую функцию  (689  мужчин  с  СНМП, обусловленными ДГПЖ): напряженность  эрекции, объем  эякулята,  боль  (дискомфорт)  во  время эякуляции.

Влияние  ингибиторов  ФДЭ-5  на СНМП    

В настоящее время есть три ингибитора  ФДЭ-5,  применяющиеся для  лечения ЭД - силденафил, тадалафил и варденафил. Каждый из этих препаратов в настоящее время исследован  для лечения СНМП  с или без ЭД в рандомизированных двойных слепых клинических исследованиях.     

В  течение 12 недель были  исследованны 370 мужчин с СНМП  вторичными по отношению к ДГПЖ и ЭД;  пациенты были рандомизированы в две группы:  прием силденафила 50мг ОД, с эскалацией дозы до 100мг OД  через 2 недели (при хорошей переносимости) и плацебо [23]. Наблюдались  значительные улучшения в общем  балле  IPSS,  ирритативной   симптоматике  и обструктивной  симптоматике  (все р)

В другом  случае – на фоне приема тадалафила был обследован  281 пациент со  СНМП  вторичными по отношению к ДГПЖ  с или без ЭД. Пациенты были рандомизированы -  прием  тадалафила  5мг в сутки в течение 6 недель,  затем  -  увеличение дозы до 20мг в сутки в течение еще 6 недель,  или с плацебо. Как и в случае с силденафилом,  во время приема   тадалафила  значительно улучшились   средние показатели  (по сравнению с  исходным  уровнем ) общего балла  IPSS (лечение - разница 2,1, р

Наконец, эффект приема  варденафила 10мг два раза в день был оценен  в плацебо-контролируемом исследовании 221 пациента с умеренной и тяжелой степенью СНМП [25]. Как и у  двух других ингибиторов ФДЭ-5, варденафил значительно улучшил средние  показатели (по сравнению с  исходным уровнем ) общего балла IPSS (лечение -  разница 2,27, р = 0,0013), ирритативной  симптоматики  (лечение - разница 0,97, р = 0,0017) и обструктивной симптоматики  (лечение -  разница 1,30, р = 0,0081) по сравнению с плацебо, но не оказал  существенного влияния на  Qmax.

Таким образом, ежедневный прием ингибиторов ФДЭ-5 значительно улучшает состояние  СНМП у  пациентов  с  ДГПЖ, не изменяя скорости потока мочи  Qmax. Это означает, что механизм действия ингибиторов ФДЭ-5 на СНМП, вероятно,  отличается  от механизма действия  α-1-адреноблокаторов. В недавнем рандомизированном двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании  отмечено, что  разовая доза варденафила 20мг  значительно улучшает   уродинамические  параметры (максимальное давление детрузора во время мочеиспускания, максимальную цистометрическую  емкость, гиперактивность  детрузора) у 25 пациентов с нейрогенной гиперактивностью  детрузора по поводу  травмы спинного мозга [26]. Это предполагает, что ингибиторы  ФДЭ-5 могут   также улучшить СНМП  посредством влияния на   уровень  активности  мочевого  пузыря.

Комбинирование  α-1-блокаторов  и  ингибиторов  ФДЭ-5  при  СНМП  и  ЭД  в отдельности  или  при  их  сочетании

Обе группы препаратов в отдельности  –  α-1-адреноблокаторы  и ингибиторы ФДЭ-5 –  оказывают  хорошо известный    эффект  при СНМП и ЭД, но их комбинированное воздействие  было исследовано лишь недавно. В первой  из серии  (in vitro)   фармакологических исследований оценивались  последствия  только альфузозина,  только тадалафила  и комбинации   тадалафила и альфузозина – их воздействие на релаксацию и сокращение   пещеристых тел человека [27].  Сочетание альфузозина  3,10^-8М и тадалафила  10^-5М оказывет еще большее тормозящее влияние на норадреналин (чем любой препарат в отдельности), индуцируя  сокращения  ткани предстательной железы [28]. Аналогичным образом, по сравнению с действием одного препарата, сочетание альфузозина  10^-5М  и тадалафила 10^-5М   вызывает  дальнейшее  увеличение концентрации  норадреналина, приводящее к сокращению мышц мочевого пузыря [29].

Клинические  исследования  предоставили предварительные доказательства преимущества комбинированной терапии  α-1-блокаторов и ингибиторов ФДЭ-5. В ретроспективном, открытом  исследовании  у  42 мужчин с ДГПЖ и сопутствующей  ЭД (от умеренной до тяжелой степени выраженности), резистентных  к   монотерапии  тадалафилом    в дозе 20мг, добавление 10мг альфузозина OД  к  тадалафилу  улучшило  ЭД в 71% случаев [30]. Никаких существенных изменений артериального давления, тем более обморочного состояния, не наблюдалось. В недавнем исследовании,  62  мужчины, ранее не получавшие  лечения  в связи с СНМП и сексуальной дисфункцией,  были рандомизированы  на: получающие  альфузозин  10мг OД  (n=20), 25мг силденафилa OД (n=21) или комбинацию  обоих препаратов (n=21) в течение  12 недель [31]. Отметились значительные улучшения  во всех трех группах  пациентов, но наибольшие результаты  наблюдались в группе, получающих  комбинированную  терапию. Суммарный балл IPSS повысился на  24,1%  при комбинированной терапии, против 15,6% с альфузозином   и  16,9%  с  силденафилом. Кроме того, показатели  частоты мочеиспускания, никтурии, Qmax и  остаточного объема  мочи значительно улучшились во время приема  альфузозина  в  отдельности  или в сочетании с силденафилом, но не во время приема  силденафила отдельно. У пациентов, получавших комбинированное лечение, отметились значительные улучшения  эректильной функции МИЭФ (58,6% против 16,7% при альфузозине отдельно; и 49,7% при силденафиле отдельно). Комбинированная (альфузозин + силденафил) терапия  хорошо переносится без серьезных нежелательных  осложнений и последствий и не проявляется    гипотонией в течение 12-недельного периода лечения.

Заключение

Фармакологическими  и клиническими исследованиями  были получены доказательства того, что   объединение ингибиторов ФДЭ-5 и α-1-блокаторов  может быть эффективным и хорошо переносимым методом лечения, направленным на  улучшение  как функции мочеиспускания, так  и половой функции. Эти данные требуют дальнейшей проверки в хорошо разработанных, крупномасштабных плацебо-контролируемых исследованиях, чтобы определить  значение этой комплексной терапии у пациентов с  ассоциированием  СНМП  и ЭД.

Литература

1. Braun M., Wassmer G., Кlotz T., Reifenrath B., Маthers М., Engelmann Y. Эпидемиология эректильной  дисфункции: результаты “Cologne male survey”. Int J Imp Res 2000;12:305-11
2. Rosen R., Altwein J., Boyle P. исоавт. Симптомы нижних мочевых путей и мужских сексуальных дисфункций: многонациональный  обзор старения мужчины (MSAM-7). Eur Urol 2003; 44: 637-49
3. Vallancien G., Emberton М., Harving N. исоавт. Сексуальная дисфункция в 1974 году европейских мужчин, страдающих от симптомов нижних мочевых путей. J Urol 2003; 169: 2257-61
4. Li  М.К.,  Garcia L.A.,  Rosen R. Симптомы  нижних мочевых путей  и мужской сексуальной дисфункции в Азии: обзор стареющих мужчин в  5 азиатских странах. BJU Int 2005; 96: 1339-54
5. McVary К. Симптомы нижних мочевых путей и половой дисфункции: эпидемиология и патофизиология. BJU Int 2006; 97: 23-8
6. Американская урологическая ассоциация (AUA).  Руководство по менеджменту доброкачественной гиперплазии предстательной железы (2003). Глава 1: диагностика и рекомендации по лечению. J Urol 2003; 170: 530-47
7. Lue Т.F., Guiliano F., Montorsi F. и соавт. Резюме рекомендаций по сексуальной дисфункции у мужчин. J Med 2004;1:6-23
8. Carson C.C. Сочетание ингибиторов фосфодиэстеразы-5  и альфа-блокаторов у больных с доброкачественной гиперплазией предстательной железы: лечение симптомов нижних мочевых путей, эректильной   дисфункции, или обоих? BJU Int 2006; 97: 39-43
9. Кloner R.А.,  Jackson G., Emmick J.T. исоавт. Взаимодействие ингибиторов фосфодиэстеразы-5,  тадалафила  и 2 альфа-адреноблокаторов, доксазозина  и тамсулозина  у здоровых мужчин с нормальным артериальным давлением. J Urol 2004; 172: 1935-40
10. Giuliano F., Kaplan С.А., Cabanis M.J., Astruc В. Гемодинамические исследования взаимодействия между альфа-1-блокатором  альфузозинoм  и  фосфодиэстераза-5 ингибитором  тадалафилом  здоровых мужчин среднего возраста. Урология 2006; 67: 1199-204
11. Van Kerrebroeck P., Jardin, Laval К.U., van Cangh П. Эффективность и безопасность нового длительного высвобождения по 10 мг альфузозина один раз в день по сравнению с альфузозином 2,5 мг три раза в день и плацебо у пациентов с симптомами доброкачественной гиперплазии предстательной железы. Eur Urol 2000; 37: 306-13
12. Roehrborn C.G. Эффективность и безопасность применения один раз в день альфузозина в лечении симптомов нижних мочевых путей и клинической доброкачественной гиперплазии предстательной железы: рандомизированное, плацебо-контролируемое испытание. Урология  2001; 58: 953-9
13. Roehrborn C.G., Van Kerrebroeck P., Nordling J. Безопасность и эффективность применения альфузозина 10 мг один раз в день при лечении симптомов нижних мочевых путей и клинической  доброкачественной гиперплазии предстательной железы: объединенный анализ трех двойных слепых, плацебо-контролируемых  исследований. BJU Int 2003; 92: 257-61
14. Lepor H. Долгосрочная оценка тамсулозина при доброкачественной гиперплазии предстательной железы: плацебо-контролируемое двойное слепое продление испытательной  фазы III.  Урология 1998; 51: 901-6
15. Hellstrom W.J.G.,  Sikka S.C. Эффекты острого лечения тамсулозином по сравнению  с  альфузозином  на эякуляционную   функцию  у здоровых добровольцев. J Urol 2006; 76
16. Аndersson К.Е., Willie M.G. Эякуляции дисфункции: почему все альфа-блокаторы не равны. BJU Int 2003; 92: 876-7
17. Clement P., Bernabe J., Kia H.K. исоавт. D2-подобные рецепторы - посредники изгнания в фазе эякуляции,  вызванной  8-гидрокси-2-(ди-N-пропиламино) тетралином   у крыс. Журнал фармакологической и экспериментальной терапии 2006; 316: 830-4
18. Giuliano F., Bernabe J., Denys P. и соавт. Сравнение между тамсулозином   и альфузозином  по высылке фазы  эякуляции у крыс. BJU Int 2006; 98: 876-9
19. Palea S., Barras М. Сравнение релаксирующего  эффекты альфузозина, фентоламина  и силденафила на  изолированных пещеристых телах  кроликов. BJU Int 2003; 91: 873-7
20. Kirby R.С., О'Leary М.P., Carson С. Эффективность пролонгированного доксазозина  и доксазозина  стандартного  у больных с сопутствующей доброкачественной гиперплазией предстательной железы и сексуальной дисфункцией. BJU Int 2005; 95: 103-9
21. Vallancien G., Emberton М., Аlcaraz и соавт. Альфузозин 10 мг один раз в день для лечения доброкачественной гиперплазии предстательной железы: 3-летний опыт -  в реальную практику. BJU Int 2008 
22. McVary K.T., Monnig W., Camps J.L.-младший, Young  J.M., Tseng  L.J., van den Ende G. Силденафила цитрат  улучшает эректильную функцию и мочевые  симптомы  у мужчин с эректильной дисфункцией и симптомами  нижних мочевых путей связанных с доброкачественной гиперплазией предстательной железы: рандомизированное, двойное-слепое  исследование. J Urol 2007; 177: 1071-7
23. McVary K.T., Roehrborn C.G., Каminetsky J.C. и соавт. Тадалафил снимает симптомы нижних мочевых путей вторичных по отношению к доброкачественной гиперплазии предстательной железы. J Urol 2007; 177: 1401-7
24. Stief C.G., Porst H.,  Evers T., Ulbrich Е. Варденафил  в лечении симптоматической доброкачественной гиперплазии предстательной железы. J Urol 2007; 177
25. Gacci М., Del Popolo G., Macchiarella A. исоавт. Варденафил улучшает уродинамические параметры у мужчин с травмой спинного мозга: результаты с разовой дозой , экспериментальное исследование. J Urol 2007; 178: 2040-3
26. Oger-Roussel S., Behr- Roussel D., Gorny D. исоавт. Сочетание альфузозина и тадалафила, оказание  ( в пробирке)  аддитивного  эффекта, расслабляющее  действие на пещеристые  тела. J Med 2008 
27. Oger S., Behr- Roussel D., Gorny D. исоавт. Сочетание альфузозина и тадалафила – оказание  дополнительного расслабляющего  воздействия  на  простату  человека. Урология 2007; 70: 109 
28. Oger S., Behr- Roussel D., Lecoz O. исоавт. Сочетание альфузозина и тадалафила -  оказание  аддитивного  эффекта  на повышение норадреналина,  вызывающего релаксацию  гладких мышц  детрузора  человека. Урология 2007; 70: 154 
29. Yassin, Diede Н-Е. Комбинированная терапия (альфа-1-адреноблокаторы и тадалафил) у мужчин с  ДГПЖ. В J Impot Res 2003; 15: 2-5
30. Каplan S., Gonsalez R.R., Те AE. Сочетание альфузозина и силденафила превосходит монотерапию  в лечении симптомов нижних мочевых путей и эректильной дисфункции. Eur Urol 2007; 51: 1717-23 

Вопросы, ответы, комментарии