Клиническое применение прокальцитонина для диагностики и мониторинга сепсиса

Ключевые слова: прокальцитонин, биомаркеры сепсиса, сепсис, септический шок, бактериемия, синдром системной воспалительной реакции, синдром полиорганной дисфункции

Синдром системной воспалительной реакции и сепсис остаются одной из актуальных проблем современной медицины в силу неуклонной тенденции к росту числа больных и стабильно высокой летальности. Несмотря на использование новых принципов и методов лечения, сепсис продолжает занимать первое место в структуре общей смертнoсти больных отделения интенсивной терапии [6].

Сепсис – это патологический процесс, в основе которого лежит реакция организма в виде системного воспаления на инфекцию различной природы (бактериальную, вирусную, грибковую,паразитарную).

Основу современной класссификации и терминологии сепсиса составляют определения, предложенные на согласительной конференции Американского Общества Пульмонологов и Реаниматологов (ACCP/SCCM) в 1992г., которые были частично изменены в 2004г. в связи с появлением международного движения Пережить сепсис (Surviving Sepsis Campaign — SSC) [2].

Критерии диагностики сепсиса и классификация АССР/SCCM (1992)

Синдром полиорганной дисфункции

Дисфункция по 2 и более системам органов.

Сердечно-сосудистая система

• АДсис.≤90 мм рт.ст. или АДср≤70 мм рт.ст. в течение не менее часа или потребность в вазопрессорах для поддержания АД выше указанных значений, несмотря на адекватную в/в инфузию.

Дыхательная система

• PaО2/ FiО2≤250 – если пневмония не является причиной сепсиса.
• PaО2/ FiО2≤200 – если легкие являются очагом инфекции.
• Почки.
• Диурез <0,5 мл/кг/ч, несмотря на адекватную в/в инфузию.
• Свертывающая система.
• Тромбоциты <100,000/мм³ или снижение их числа более чем на половину в течение последних трех дней.
• МНО (INR) >1,5 или АЧТВ (aPTT)>60 сек.
• Центральная нервная система.
• Снижение уровня сознания.
• Метаболические параметры.
• Метаболический ацидоз: pH <7,3, BE≤- 5мэкв/л.
• Уровень L-лактата в плазме >1,5 x верхний предел нормы для данной лаборатории.
• Гипергликемия в отсутствие диабета в анамнезе: глюкоза плазмы >7,7ммол/л.
• Гипербилирубинемия: общий билирубин > 4мг/дл или 70ммол/л.
• Другие пaраметры.
• Уровень C-реактивного белка в плазме >2 x верхний предел нормы.
• Уровень РСТ в плазме >2 x верхний предел нормы.
• Паралитический илеус.
• SvO2 <70%.
• Средний индекс >3,5 л/мин/м².

Так как при сепсисе отсутствуют специфические клинические симптомы, его диагностика часто бывает осложнена. Главная проблема при диагностировании сепсиса – это дифференцирование между инфекционной и другими причинами SIRS, такими как травма и аутоиммунные заболевания. Критерии SIRS, лейкоцитарная формула, число тромбоцитов, скорость оседания эритроцитов, С-реактивный белок (СРБ), являясь неспецифическими показателями, часто могут стать причиной неверной диагностики инфекции.

Бактериологические исследования крови довольно специфичны при диагностике сепсиса, но их чувствительность составляет всего лишь 25–42% [23]. Положительные бактериологические результаты могут быть вызваны контаминацией, в то время как отрицательные результаты не исключают сепсиса [45,46]. Воспаление, возникающее после какой-либо формы тканевого повреждения, сопровождается продукцией цитокинов и белков острой фазы, определение которых может говорить о наличии воспаления и степени его тяжести [27,38].

В связи с недостатками чувствительности и специфичности обычных клинических и лабораторных параметров, усилия многих исследователей направлены на поиск высокоспецифичного и чувствительного маркера, доступного врачу прямо у постели больного, чтобы принять решения, сделать выводы и произвести контроль эффективности терапии [28,29,46].

Таким маркером может служить прокальцитонин (РСТ), так как среди новейших биомаркеров сепсиса он обладает наиболее высокой специфичностью и чувствительностью [27–29,32,46,48].

Ежедневное мониторирование уровня РСТ в плазме дает информацию о течении инфекционного процесса и позволяет прогнозировать исход заболевания.

Прокальцитонин был впервые описан в 1984 году как предшественник кальцитонина, состоящий из 116 аминокислот и имеющий молекулярную массу 14.5 kDa [16,29].

Впервые данные о повышении концентрации РСТ в крови при инфекции были получены французскими военными врачами во время войны в Персидском заливе, которые изучали маркеры острого повреждения легкого у больных с обширными ожогами. Было обнаружено, что концентрации РСТ в крови значительно повышались у раненых с ожогами, осложнившимися сепсисом [5].

Следующим было исследование уровней РСТ в крови у детей с менингитом, когда обнаружили, что уровень РСТ заметно повышен у детей с бактериальным, а не вирусным менингитом [3,30].

Концентрации РСТ повышаются также у больных с мелкоклеточной карциномой легкого и при медуллярном раке щитовидной железы, что свидетельствует о том, что РСТ может вырабатываться не только в щитовидной железе [3–5].

Структура и биосинтез прокальцитонина

Геном человека содержит 4 гена для кальцитонина, которые синтезируют родственные белки. Эти гены собирательно называются семейством генов кальцитонина [33,34]. Однако кальцитонин кодируется только CALC-I геном [1]. Транскрипция экзонов CALC-I гена на м-РНК и альтернативный сплайсинг м-РНК зависят от тканевой локализации [1]. Первичная транскрипция ДНК CALC-I гена происходит на разные м-РНК вследствие включения или выключения определенных экзонов гена. В результате транскрибируется препрокальцитонин, состоящий из 141 аминокислоты и имеющий молекулярную массу приблизительно 16 kDa. В структуре препрокальцитонина содержатся сигнальная группа аминокислот (1-25 остатки), N-концевой участок прокальцитонина, кальцитонин, C-концевой участок прокальцитонина (катакальцин). Прокальцитонин, состоящий из 116 аминокислот, возникает в результате ограниченного протеолиза после проникновения в эндоплазматический ретикулум C клеток щитовидной железы [38]. Этот механизм функционирует в норме и приводит к последующей секреции кальцитонина. Однако при наличии сигнальной группы РСТ может секретироваться изолированно после гликозилирования [48].

Генерализированные бактериальные инфекции индуцируют экспрессию CALC-1 гена в моноцитах и во всех поврежденных тканях. Поэтому при тяжелых инвазивных инфекциях уровень PCT в плазме повышается от неопределяемых (менее 0,05 нг/мл) до величин порядка 1000 нг/мл. Причем этот подъем часто позитивно коррелирует с тяжестью и летальностью инфекционного процесса [17,29,49].

Молекула РСТ очень стабильна как in vivo, так и in vitro, и поэтому специальные меры предосторожности при транспортировке или хранении образцов крови не требуются.

В организме человека период полужизни РСТ составляет примерно 25 ч.

Физиология прокальцитонина

Физиологическая роль РСТ остается не вполне ясной – не известно является ли РСТ цитокином, гормоном или белком острой фазы. Единственная роль, четко установленная для PCT, – это роль предшественника кальцитонина [39–41].

В отсутствие инфекции, экстратиреоидная транскрипция CALC-I гена подавлена и ограничена селективной экспрессией в нейроэндокринных клетках щитовидной железы. В этих клетках синтезируется зрелый кальцитонин [29]. Однако при тиреоидэктомии у людей не происходит никаких значительных патологических изменений в отношении гомеостаза кальция и плотности костей.

Не известны также нарушения, которые возникают в организме при избытке или дефиците зрелого кальцитонина [24,28].

При тяжелой системной инфекции PCT очевидно продуцируется тканями вне щитовидной железы, так как пациенты, которые предварительно подвергались тотальной тиреоидэктомии, все равно продуцируют высокие уровни прокальцитонина в ответ на инвазивную инфекцию [3,4,17].

При воспалении м-РНК прокальцитонина в значительных количествах экспрессируется в моноцитах, прилипающих к воспаленным тканям, в поврежденных тканях, а также в адипоцитах и рабдомиоцитах, но не в циркулирующих лейкоцитах [37,39,40]. Инициатором синтеза PCT являются прилипшие моноциты, которые синтезируют PCT только в течение нескольких часов. Синтезированный PCT потом действует как хемокин в воспаленных тканях, приводя к последующему непрерывному синтезу PCT. Эти патофизиологические знания объясняют почему при вирусных инфекциях, аутоиммунных заболеваниях и при отторжении трансплантата уровни PCT существенно не повышаются. Дело в том, что все эти процессы опосредуются активацией Т-лимфоцитов (клеточный иммунитет), а при бактериальных инфекциях и травмах в основном активируются моноциты и макрофаги, которые и ответственны за инициацию синтеза PCT [35]. Выброс PCT может опосредоваться как микробными эндотоксинами, так и провоспалительными цитокинами IL-1β, TNF-α, IL-6. Противовоспалительные цитокины IL-3 и IL-10 не оказывают влияния на выделение PCT. Надо заметить, что некоторые цитокины, в частности интерферон-гамма, синтезируемые при вирусных инфекциях, могут также ингибировать выброс PCT.

В исследованиях Zeni et al. и Assicot et al. было показано, что уровни РСТ тесно коррелируют с уровнями TNF-а, IL-6 и IL-8 [49]. Здоровые добровольцы, которым внутривенно вводили эндотоксин Escherichia coli, почувствовали себя больными через час после инъекции, через 1-2 часа у них появилась лихорадка, они стали ощущать озноб и миалгию. Уровни прокальцитонина начали увеличиваться через 3–6 часов после введения с максимумом индукции приблизительно через 6–8 часов. Из-за продолжительного периода полувыведения PCT (20–25 часов) пиковые концентрации обнаруживались в промежутке от 12 до 48 часов и выглядели не как пик, а как плато [3,4,33–35]. В период от 48 до 72 часов показатели начинали снижаться. Однако при повторных введениях эндотоксина первоначально повышенные уровни PCT значимо не увеличивались, и повторные введения не препятствовали снижению уровня РСТ через 72 часа после последней инъекции.

Пиковые концентрации TNF и IL-6 отмечались через 90 и 180 минут, соответственно, после введения эндотоксина и не обнаруживались через 24 часа [17,31]. В отличие от РСТ, CRP начинал увеличиваться через 12 ч, достигал своего максимума в течение 20–72 часов и снижался до базального значения после 3–7 дней.

Функции, которые РСТ выполняет при сепсисе, остаются в целом неясными. Было показано, что РСТ ингибирует синтез простагландинов и тромбоксанов в лимфоцитах in vitro и подавляет LPS-зависимую продукцию TNF в цельной крови. РСТ обладает также свойствами атрактанта для лейкоцитов и модулирует образование NO эндотелиальными клетками.

Есть несколько наблюдений, показывающих, что PCT в концентрациях, отмечаемых при сепсисе, может быть потенциально вредным медиатором, вовлекаемым в септический ответ. В частности, он стимулирует экспрессию индуцируемой NO-синтетазы (iNOS) с последующей вазодилатацией. Нейтрализация циркулирующего РСТ моноклональными антителами может положительно повлиять на исход у больных с тяжелым сепсисом [32].

Диагностическая ценность РСТ

РСТ не является маркером локальной инфекции без системных проявлений, поскольку в таком случае происходит лишь незначительное повышение его уровня либо этого не происходит вовсе [29,33,34,45,49].

В исследовании Gramm et al. уровни РСТ были очень низкими у пациентов с внегоспитальной пневмонией (медиана 0,2; диапазон 0,1–6,7 нг/мл), в то время как пациенты с пневмонией и сепсисом имели очень высокие уровни прокальцитонина в плазме (медиана 31; диапазон 0,5– 5420 нг/мл) [23]. Тем не менее лечение антибиотиками пациентов с бактериальной пневмонией без сепсиса абсолютно необходимо, несмотря на нормальные уровни прокальцитонина.

Некоторые исследования выявили высокую ценность РСТ для дифференциации между бактериальными и вирусными пневмониями [12].

При обострении ХОЗЛ или астмы уровень РСТ<0,5 нг/мл может снизить частоту ненужного назначения антибиотиков.

РСТ также использовался для того, чтобы дифференцировать инфекционную от неинфекционной этиологии острого респираторного дистресс-синдрома взрослых (ОРДСВ) [15].

У пациентов с панкреатитом инфекционный панкреонекроз является показанием к оперативному вмешательству. Однако поскольку панкреатит вызывает SIRS и без инфекции, обычные клинические и лабораторные параметры воспаления не различаются у пациентов с инфекционным некрозом и без него. В исследовании Rau et al. среди 61 пациента с острым панкреатитом наиболее высокие уровни РСТ отмечались у пациентов с вторичным инфицированием, менее выраженным было повышение концентрации у пациентов со стерильным панкреонекрозом и с серозным панкреатитом [13,15,16]. Концентрация РСТ>1,8 нг/мл свидетельствовала о наличии инфекционных осложнений у больных с панкреонекрозом с чувствительностью 95% и специфичностью 88%, что было сопоставимо с ценностью пункционной биопсии с чувствительностью 80% и специфичностью 90%. Диагностическая точность повышается еще больше, если уровни прокальцитонина увеличиваются > 1.8 нг/мл [15,16].

В настоящее время клиническое подозрение на пиелонефрит, основанное на боли, лихорадке и изменениях мочи, остается наиболее точным методом диагностики пиелонефрита. Тем не менее РСТ был на 70% чувствительным и на 83% специфичным для пиелонефрита в исследовании Benador et al. [7].

Уровни PCT повышаются также при малярии, мелиодозе и грибковых инфекциях [22,23,43].

Вирусные инфекции или системные аутоиммунные заболевания не оказывают существенного влияния на уровни PCT в плазме [4,12,14,18,22,23].

В некоторых ситуациях достаточно сложно дифференцировать активно протекающие системные аутоиммунные заболевания от системных бактериальных инфекций, что однако имеет существенное значение для тактики ведения таких больных, поскольку подходы к терапии этих заболеваний принципиально отличаются. Brunkhorst R. et al. исследовали 18 пациентов с системной красной волчанкой и 35 пациентов с системным васкулитом, ассоциированным с антинейтрофильными антителами (ревматоидным артритом).

Клиническая активность заболевания оценивалась по специфическим оценочным системам, наличие сопутствующей инфекции подтверждалось клинически и микробиологически, а РСТ измерялся параллельно с концентрациями неоптерина, IL-6 и C-реактивного белка (CRP). Только в трех из 324 образцов плазмы от больных с аутоиммунными заболеваниями без сопутствующей инфекции уровни РСТ были повышены более чем на 0,5 нг/мл, в то время как неоптерин, IL-6 и CRP были повышены у пациентов с активным течением основного заболевания. Во всех случаях присоединения системной инфекции уровни РСТ были значимо повышенными [13,15,16].

При тяжелой инвазивной инфекции уровни РСТ сопоставимы у иммунокомпетентных и иммунокомпрометированных больных, а также у больных с агранулоцитозом. Более того, при агранулоцитозе уровни РСТ были выше, чем у больных без лейкопении. Этот феномен можно объяснить более тяжелым течением инфекционного процесса при агранулоцитозе [17].

У пациентов с ВИЧ-инфекцией отмечались значимо повышенные уровни PCT при развитии бактериального сепсиса, но не отмечалось повышения уровня PCT при токсоплазмозе, туберкулезе или цитомегаловирусной инфекции [22,23].

У новорожденных и детей с бактериальным менингитом имелись значительно более высокие уровни прокальцитонина (в среднем 57,9 ng/ml), чем у детей с вирусным менингитом (в среднем 0,3 ng/ml) [21].

Интерпретация уровня PCT в плазме

*Ситуации, когда причиной повышенного PCT является неинфекционный процесс

• Первые дни после:
  • обширной травмы,
  • большого хирургического вмешательства,
  • ожогов,
  • рождения (≤48 ч).
• Кардиогенный шок
• Мелкоклеточный рак легких
• Медулярный рак щитовидной железы
• Лечение OKT3 антителами, TNFα, IL-1; 2; 6;

Уровни прокальцитонина после оперативных вмешательств и травм

Системные воспалительные синдромы неинфекционной этиологии иногда ведут к повышению уровней прокальцитонина. Пациенты после тяжелой травмы или операции могут иметь повышенные уровни прокальцитонина без какой-либо очевидной тяжелой инфекции [35,36]. Однако средние значения при этих состояниях обычно ниже, чем при тяжелом сепсисе и септическом шоке. Возможно, повышение уровней прокальцитонина после травмы и геморрагического шока является следствием транслокации бактерий или бактериальных продуктов, вызванных гипоперфузией кишечника.

Meisner et al. показали [35], что пациенты, которым выполнялись небольшие асептические операции, имели увеличенные уровни РСТ примерно в 30% случаев, но при этом выше 1 нг/мл они практически не повышались. Операции на сердце и легких могут вести к повышению концентрации РСТ выше 2 нг/мл примерно в 8% случаев, в то время как при операциях, связанных с формированием межкишечного анастомоза такие уровни наблюдались примерно в 25% случаев. Концентрации РСТ выше 10 нг/мл были очень нетипичными для неосложненного послеоперационного периода, в то время как при отклонениях от нормального течения послеоперационного периода повышенные концентрации РСТ наблюдались у 92% пациентов.

SIRS у пациентов, перенесших операцию аортокоронарного шунтирования (АКШ), может быть связан с повреждением легкого или с инфекцией. Boeken et al.[10] не выявили значительного повышения уровней РСТ у пациентов с неосложненным послеоперационным течением, в то время как у тех пациентов, у которых развивался SIRS, уровни РСТ были порядка 0,9 нг/мл. Группа пациентов, у которых развился сепсис, имели среднюю концентрацию РСТ 18,6±6,3 нг/мл. В другом исследовании [27] уровень РСТ после операции АКШ при неосложненном течении составлял 0,9±1,0 нг/мл.

Прокальцитонин также использовался для того, чтобы дифференцировать системные грибковые или бактериальные инфекции от посттрансплантационных осложнений у пациентов после пересадки печени [22], почки [19] и сердца [26]. Эти исследования, демонстрируют, что прокальцитонин может помогать идентифицировать невирусную инфекцию, как причину системного воспалительного ответа. Так, в исследовании Hammer S. et al. [25] у 57 пациентов после трансплантации сердца, 18 после трансплантации легкого и 3 после пересадки комплекса сердце - легкие измерялись плазменные уровни РСТ, CRP и количество лейкоцитов в крови для дифференцирования между острым отторжением и вторичной бактериальной инфекцией. Повышенные уровни РСТ наблюдались у пациентов с бактериальной и грибковой инфекцией, а значения тесно коррелировали с тяжестью инфекции (0,6 при локальной инфекции и 22,4 при сепсисе). Острое отторжение и вирусные инфекции не вели к существенному повышению уровней прокальцитонина. В другом исследовании, выполненном Kusse et al., среди пациентов после трансплантации печени значительное повышение уровней РСТ в плазме (2,2–41,7 нг/мл) развивалось только при наличии инфекционных осложнений [28].

У пациентов с ожогами уровни PCT коррелируют с площадью обожженной поверхности и в последствии с уровнем летальности [45].

Mimoz et al. изучали пациентов, поступивших в хирургические отделения интенсивной терапии в первые 3 часа после травмы. У большинства из них развился SIRS, а у трети–синдром полиорганной недостаточности. Полиорганная недостаточность, развивающаяся после травмы, является бимодальным феноменом. В первые три дня после травмы органная дисфункция вызвана в основном системным ответом на повреждение тканей и шок без наличия инфекции. По этой причине в исследовании изучался сывороточный РСТ только в течение первых трех дней, и было выявлено, что существует значительная связь между ранним пиком сывороточного РСТ и степенью повреждения, а также кровопотерей [36].

РСТ был полезен для выявления сепсиса в ретроспективном анализе 405 пациентов с травмами [46]. Этим пациентам проводились последовательные измерения прокальцитонина плазмы в течение трехнедельного периода, начиная с четырех часов после получения тяжелой травмы. В течение всего периода наблюдения уровни прокальцитонина были значительно выше у пациентов с травмами, чем в контрольной группе пациентов, поступивших для артроскопии или удаления эндопротеза. Наибольшее повышение было отмечено у пациентов с травмами с ISS ≥25. У 45 из 339 пациентов с травмой, которые не умерли в течение более чем трех дней, развился сепсис, который сочетался со статистически достоверным увеличением РСТ. Пациенты с сепсисом имели значительно более высокие уровни РСТ, чем пациенты с неинфекционным SIRS. К тому же пик концентрации прокальцитонина в течение первых трех дней после поступления был значимым прогностическим признаком сепсиса в течение раннего и позднего посттравматического периода. Пиковые уровни также служили прогнозом для дальнейшего развития SIRS и синдрома полиорганной недостаточности [46]. В другом исследовании прокальцитонин и C-реактивный белок (CRP) были проспективно изучены у 21 пациента с тяжелыми травмами [8]. В раннем посттравматическом периоде (до 3 дней после поступления) прокальцитонин и CRP коррелировали с тяжестью травмы (маркер тканевого повреждения) так же, как и типичные белки острой фазы. В позднем посттравматическом периоде концентрации прокальцитонина были повышенными только у пациентов с сепсисом.

Выводы

РСТ является прогормоном кальцитонина. У здорового человека биосинтез его осуществляется в С-клетках щитовидной железы. Источник РСТ при инвазивных инфекциях точно не установлен, однако инициаторами eго синтеза являются моноциты. Основными стимуляторами выработки РСТ являются бактериальные экзо- и эндотоксины, определенную роль имеют также TNFα, IL-1; 2; 6. Физиологическая и патофизиологическая роль РСТ в организме еще не установлена. Имея период полувыведения 25–30 ч., РСТ является высокоспецифичным маркером при инвазивных бактериальных, грибковых и паразитарных инфекциях. Он обладает коротким латентным периодом (3 часа после инфицирования) и после адекватной антибиотикотерапии его уровни в крови быстро снижаются.

Мониторинг уровня РСТ в плазме может быть полезным для обнаружения инвазивной или потенциально инвазивной невирусной инфекции как этиологического фактора SIRS, оценки степени тяжести инфекции, выявления момента перехода локализованной инфекции в сепсис, тяжелый сепсис, септический шок, снижения риска ненужного назначения антибиотиков, а также оценки эффективности антимикробной терапии, прогнозирования исхода инфекционного процесса.

Литература

1. Adema G.J., Baas P.D. A novel calcitonin-encoding mRNA is produced by alternative procesing of calcitonin/calcitonin Gene-related peptide-I, J. of Biol. Chem., 267: 7943-7948, 1992.
2. American College of Chest Physician - Society of Critical Care Medicine Conference. Definitions of sepsis and organ failure and guidelines for the use of innovative therapies in sepsis, Crit. Care Med., 1992; 20: 864-875.
3. Assicot M., Gendrel D., Carsin H., Raymond J., Guilbad J., Bohuon C. High serum procalcitonin concentrations in patients with sepsis and infection, Lancet, 1993, 341: 515-518.
4. Assicot M., Davis TM.E., Bohuon C., St.John A., Li G.Q., Anh T.K. Serum procalcitonin concentrations in acute malaria, Transactions of the Royal Society of Tropical Medcine and Hygiene, 88: 670-671, 1994.
5. Beat Mullera, Kenneth L. Becker. Procalcitonin: how a hormone became a marker and mediator of sepsis, Swiss. Med. Weekly, 2001;131:595-602.
6. Becker K., Muller B., Nylen E., Cohen R., Silva O., Snider R. Calcitonin gene family of peptides. In: Becker K., ed. Principles and Practice of Endocrinology and Metabolism. Philadelphia: J.B Lippincott; 2001.
7. Benador N. et al. Procalcitonin is a marker of severity of renal lesions in pyelonephritis, pediatrics, 102(6):1422-1425, 1998.
8. Benoist O., Mimoz M. Assicot. Procalcitonin in severe trauma, Annales de Biologie Clinique, Vol. Issue 5, September-October 1998: 571.
9. Bernard G.R., Vincent J.L., Laterre P.F., LaRosa S.P., Dhainaut J.F., Lopez-Rodriguez A. et al. Efficacy and safety of recombinant human activated protein C for severe sepsis, N. Engl. J. Med., 2001;344:699-709.
10. Boeken U., Feindt P., Petzold T., Klein M., Micek M., Seyfert U.T. Et al. Diagnostic value of procalcitonin: the influence of cardiopulmonary bypass, Aprotinin, SIRS and sepsis, Thoracic Cardiovasc. Surg., 1998; 46: 348-51.
11. Bohuon C. A Brief history of procalcitonin, Intensive Care Medicine, 2000, 26: S146-S147.
12. Bohuon C., Petitjean S., Assicot M. Blood Procalcitonin is a new biological marker of the human septic response. New data on the specifity, Clin. Int. Care, 5: 88-88, 1994.
13. Brunkhorst R., Eberhardt O.K., Haubitz M., Brunkhorst F.M. Procalcitonin for discrimination between activity of systemic autoimmune disease and systemic bacterial infection, Intensive Care Med., 2000, 26: 199-201.
14. Brunkhorst F.M., Forycki Z.F., Wagner J. Discrimination of infectious and non-infectious aetiologies of the adult respiratory distress syndrome (ARDS) with procalcitonin immunoreactivity, Clin. Intensive Care, 1995, 6:3.
15. Brunkhorst F.M., Wegscheider K., Forycky Z.E., Brunkhorst R. Procalcitonin for early diagnosis and differentiation of SIRS, sepsis, severe sepsis, and septic shock, Intensive Care Med., 2000; 26: 148-52.
16. Cheval C., Timsit J.F., Garrouste-Oregas M., Assicot M. et al., Procalcitonin (PCT) is useful in predicting the bacterial origin of an acute circulatory failure in criticaly ill patients, Int. Care Med., 2000, 26: S153-8.
17. Dandona P., Nix D., Wilson M.F., Aljada A., Love J., Assicot M. and Bohuon C. Procalcitonin increase after endotoxin injection in normal subjects, J. Clin. Endocrinol. Metab., 1994 79: 1605-1608.
18. Eberhard O.K., Haubitz M., Brunkhorst F., Beier W., Koch K.M., Brunkhorst R. Discrimination of invasive bacterial infection and activation of systemic autoimmune disease by procalcitonin, J. Am. Soc. Nephrol., 1996, 7: 1384-1384.
19. Eberhard O.K., Langefeld I., Kuse E.R., Brunkhorst F.M., Kliem V., Schlitt H.J., Pichlmayr R., Koch K.M., Brunkhorst R. Procalcitonin in the early phase after renal transplantation-- will it add to diagnostic accuracy? Clin. Transplant., 1998 12:206-211.
20. Gendrel D., Raymond J., Assicot M., Moulin F., Iniguez J.L., Lebon P., Bohuon C Measurement of procalcitonin levels in children with bacterial or viral meningitis, Clin. Infect. Dis., 1997, 24:1240-1242.
21. Gerard Y., Hober D., Chidiac C., Alfandari S. et al. Procalcitonin as a Marker of Bacterial Sepsis in Patients infected with HIV, Abstract of the IAACC, 1995, Sept. 17-20: 250-251.
22. Gerard Y., Hober D., Petitjean S., Assicot M. et al. Procalcitonin level in a 4 year old liver transplant recipient with a disseminated candidiasis, infections, 1997, 23: 310-311.
23. Gramm H-J, Dollinger P., and Beier W Procalcitonin-A new marker of host inflammatory response. Longitudinal studies in patients with sepsis and peritonitis, Chir. Gastroenterol., 1995, 11 (Suppl. 2):51-54.
24. Habener J.F., Schiller A.L. Pathogenesis of renal osteodystrophy - a role for calcitonin? 1977; 296:1112-1114.
25. Hammer S., Meisner F., Dirschedl P., Frauenberger P., Meiser B., Reichart B., Hammer C. Procalcitonin for differential diagnosis of graft rejection and infection in patients with heart and/or lung grafts, Intensive Care Med., 2000, 26: 182-6.
26. Hammer C., Reichenspurner R., Meiser B., Reichart B. Cytoimmunology in monitoring: the Munich experience, Transplant. Proc., 1998, 30:873-874.
27. Hensel M., Volk T., Docke WD., Kern F., Tschirna D., Eggrer K. et al. Hyperprocalcitoninemia in patients with noninfectious SIRS and pulmonary disfunction associated with pulmonary bypass, Anaesthesiology 1998; 89: 93-104.
28. Kusse E.R., Langefeld I., Jaeger K., Kulpmann W.R. Procalcitonin - a new diagnostic tool in complications following liver transplantation.
29. Laurell C.B. Acute phase proteins - a group of protective proteins. In: price CP, Alberti KGMM, eds. recent Advances in Clinical Biochemistry, 3. New York: Churchill Livingstone, 1985: 103-124.
30. Le Moullec J.M., Jullienne A., Chenais J., Lasmoles F. et al. The complete sequence of human preprocalcitonin, FEBS, 1984, 167: 93-97.
31. Linscheid P. et al. Endocrinology, 2003, 144: 5578-5584.
32. Martinez J.M. Becker K.L., Muller B., Snider R.H., Nylйn E.S., White J.C. Improved physiologic and metabolic parameters and increased survival with late procalcitonin immunoneutralization in septic pigs. In: 41st Interscience Conference on Antimicrobial Agents and Chemotherapy (ICAAC), Сhicago, IL, 2001.
33. Meisner M., Procalcitonin (PCT) A new, innovative infection parameter. Biochemical and clinical aspects, ISBN: 3-13-105503-0, Thieme Stuttgart, New York, 2000.
34. Meisner. PCT, Procalcitonin - a new, innovative infection parameter/ Berlin: Brahms Diagnostica, 1996: 3-41 9. Bohuon C. A Brief history of procalcitonin, Intensive Care Medicine, 2000, 26: S146-S147.
35. Meisner M., Tschaikowsky K., Hutzler A., Schick C., Schuttler J. Postoperative plasma concentrations of procalcitonin after different types of surgery, Intensive Care Med., 1998, 24:680-684.
36. Mimoz O., Benoist J.F., Edouard A.R., Assicot M., Bohuon C., Samii K. Procalcitonin and C-reactive protein during the early posttraumatic systemic inflamatory responce syndrome, Intensive Care Med., 1998; 24: 185-8.
37. Muller B., White J.C., Nylen E., Snider R.H., Becker K.L., Habener J.F. Ubiquitous expression of the calcitonin-1 gene in multiple tissues in response to sepsis, J. Clin. Endocrinol. Metab., 2001;86: 396-404.
38. Nijtsen M.W.N., Olinga P., The H. et al. Procalcitonin behaves as a fast responding acute phase protein in vivo and in vitro, Crit. Care Med., 2000; 28: 458-61.
39. Oberhoffer M., Stonans I., Russwurm S., Stoane E., Vogelsane H., Junker U. et al. Procalcitonin expression in human periferial blood mononuclear cells and its modulation by lypopolysachrides and sepsis related cytokines in vitro, J.Lab. Clin. Med., 1999 134: 49-55.
40. Oberhoffer M., Vogelsang H., Jager E., Reinhart K. Katacalcin and calcitonin immunoreactivity in different types of leukocytes indicate intracellular procalcitonin content, J. Crit. Care, 1999; 14: 29-33.
41. Petitjean S., Mackensen S., Engelhardt R., Bohuon C. Induction de la procalcitonine circulante apres administration intravineuse d'endotoxine chez l'homme, Acta Pharm. Biol. Clin., 1: 265-268, 1994.
42. Reith H.B., Lehmkuhl P., Beier W., et al. Procalcitonin - ein prognostischer Infektionsparameter bei der Peritonitis, Chir. Gastroenterol., 1995, 11 (suppl 2): 47-50.
43. Smith M.D., Suputtamongkol Y., Chaowagul W., Assicot M., et al. Elevated Serum procalcitonin Levels in Patients with Melioidosis, Clinic. Infectious. Diseases, 1995, 20: 641-645.
44. Somech R., Zakuth V., Assia A., Jurgenson U. Procalcitonin correlates with C-reactive protein as an acute-phase reactant in pediatric patients, IMAJ, vol. 3, June 2001.
45. Von Heimburg D., Khorram R., Stieghorst W., Bahm J., von Saldern S: Procalcitonin (PCT) als diagnostischer und prognostischer Parameter im Krankheitsverlauf des Schwerstbrandverletzten, Handchir.Mikrochir.Plast.Chir., 28: 1996.
46. Wanner G.A., Keel M., Steckholzer U., et al. Relationship between procalcitonin plasma levels and severity of injury, sepsis, organ failure, and mortality in injured patients, Crit. Care Med., 2000;28:950-957.
47. Whang K.T., Vath S.D., Becker K.L., Snider R.H. et al. Procalcitonin and proinflammatory cytokine interactions in sepsis, Shock, 2000;14:73-8.
48. Wicher J., Bienvenu J., Monneret G. Procalcitonin as an acute phase marker, Ann. Clin. Biochem., 2001; 38: 483-493.
49. Zeni F., Vialon A., Tardy B., Vindimian M., Page Y. et al. Serum procalcitonin in sepsis: relation to sevirity and cytokines (TNF, IL-6, IL-8). 34th Interscience Conference of Antimicrobial Agents and Chemotherapy, 4-7 October 1994, Orlando: M1.

Вопросы, ответы, комментарии