Современное воззрение на некоторые аспекты этиопатогенеза идиагностики поликистозных яичников (обзор литературы)

На протяжении многих десятилетий про­дол­жаются дискуссии по вопросам патогенеза, диагностики и лечения синдрома поликис­тоз­ных яичников (СПКЯ). Это связано как с ши­ро­кой изменчивостью клинических, диаг­нос­ти­ческих данных, так и с отсутствием золо­то­го стандарта в верификации СПКЯ [1,2,9].

Традиционно представление о поликистоз­ных яичниках связывается с трудами Штейна и Левенталя, описавших в 1935 г. женщин с аме­но­реей, бесплодием, гирсутизмом, у кото­рых обнаруживались увеличенные яичники с множеством мелких кист и уплотненной бе­лочной оболочкой. В литературе приводились многочисленные названия данного симптомо­ком­плекса: гиперандрогенная хроническая ано­вуля­ция, поликистоз яичников, болезнь по­ли­кистозных яичников, синдром поликистоз­ных яичников.

Поликистозные изменения в яичниках на­ходят у больных при различных состояниях: аменорее, маточных кровотечениях, зна­чи­тель­ном увеличении яичников и их нормаль­ных размерах, уменьшенных и нормальных раз­мерах матки, ожирении, гирсутизме различ­ной степени выраженности и т.д.

Широкая изменчивость клинических и гис­то­­логи­ческих находок у пациенток пре­до­предел­яет трудности дефиниции патологии и, следовательно, классификации клинических и лабораторных признаков, что, в свою очередь, обуславливает различные подходы к диагнос­ти­ке и лечению этой нозологии. Вопросы ка­чест­ва жизни и состояния здоровья женщин с ПКЯ не исследованы в достаточной мере. В пос­лед­ние годы широко обсуждается возмож­ность высокого риска развития у этих паци­ен­ток таких заболеваний, как сахарный диабет, кардиоваскулярные нарушения, злокачествен­ные опухоли матки и яичников [12,14].

Вопросы этиологии и патогенеза ПКЯ в те­че­ние многих лет являются загадкой и пред­ме­том дискуссии. Однако за последнее время накопилось много данных, свидетельствующих о том, что ПКЯ– гетерогенное заболевание с по­ли­эти­о­логи­ческой и полисимптомной вариа­бель­ностью [1,2,7,10].

Среди этиологических факторов, связан­ных с возникновением и развитием поликис­то­за яичников, наследственные факторы занима­ют значимое место. Первое указание на связь нас­ледствен­ных факторов и развитие ПКЯ было сделано в 1968 году в работах Cooper в Университете Миннесоты. По их данным, у родст­вен­ни­ков пробандов чаще, чем в кон­троль­ной группе, наблюдаются олигоаменорея и гирсутизм. Давно известно о семейных слу­ча­ях ПКЯ, возможно наличие ПКЯ у сибсов, монозиготных близнецов, у матерей и их до­че­рей. Крайне важно изучение репродук­тив­­ной функции детей, рожденных от матерей с ПКЯ [9,11]. Были предприняты огромные усилия для идентификации генов или групп генов, ответственных за формирование ПКЯ. Однако тип наследования ПКЯ до настоящего време­ни точно не определен.

В 1996 году Franks S. обоснованно направил свои усилия на поиск группы генов, ответственных за продукцию андрогенов, секрецию и функционирование инсулина. Результатом этих исследований было открытие двух ключевых генов, вовле­чен­­ных в формирование СПКЯ: гена синтеза сте­роидов 21-гидроксилазы, фермента цито­хро­ма P450c17α (CYP) и гена вариабельности инсулинового рецептора (VNTR). Однако эти данные не были подтверждены последующими исследованиями [19]. В результате после анализа 37 генов было указано на наличие еще одного, ответственного за формирование ПКЯ, гена – фоллистатина [19]. Эти находки не были подтверждены крупными исследо­ва­ни­ями, тем не менее, гиперактивность роста нормальных фолликулов, возможно, связана с нарушенной секрецией инсулина.

Эта мысль подтверждена в исследованиях Guo Q. в 1998 году, показавших, что гиперсекреция фол­листа­тина у трансгенных мышей приводит к супрессии сывороточного ФСГ и нарушению фолликулогенеза. Ясно одно: ПКЯ – заболе­ва­ние, в возникновении которого присутствует генетический компонент, о чем свидетель­ствуют семейные формы заболевания, отяго­щен­­ность родословных нарушений репро­дук­тив­ной функции и эндокринопатиями, а ме­ди­ко-генетические исследования позволяют ис­клю­чить моногенный тип наследования и пред­­положить полигенный (мультифак­то­ри­аль­ный). При этом, как правило, средовые фак­торы влияют на экспрессию генов, обус­лав­ливая клинический полиморфизм ПКЯ [11,15].

Морфологическое, функциональное и кли­ни­­ческое разнообразие проявлений синдрома овариальной гиперандрогении послужило по­во­дом для уточнения патогенеза поликистоз­ных яичников. Гирсутизм и ожирение, по дан­ным различных авторов [10,11,17], встреча­ют­ся в 56-68 и 43-82% наблюдений соответствен­но, а нарушения менструального цикла встре­ча­ются при ПКЯ в 80-100% случаев [2,6,7]. При данной нозологии может иметь место спонтанная овуляция, однако ее вероятность мала [7].

На сегодняшний день установлено, что по крайней мере пять основных функ­ци­ональ­ных систем могут быть задействованы в развитии и поддержании овариальной гипер­ан­дро­гении: гипоталамо-гипофизарная система, яичники, надпочечники, периферические ор­га­ны и ткани, система инсулин-инсулинопо­доб­ный фактор роста-I [9,10,17,20]. С сов­ремен­ных позиций можно отметить, что нару­ше­ния на любом из указанных уровней могут при­водить к развитию гиперандрогенной дисфункции яичников.

Гиперсекреция ЛГ является одним из пато­гно­монич­ных признаков СПКЯ и встречается, по данным разных авторов, у 40-80% паци­ен­ток. Существует множество теорий, объясняю­щих патогенез гиперсекреции ЛГ, но ни одна из них не может считаться в полной мере обоснованной [10,20]. При индукции овуляции у больных с СПКЯ и высоком уровне ЛГ наблю­дается гиперергический или взрывной ответ яичников в виде роста большого числа фолликулов и более высокого уровня эстра­ди­ола.

При этом ооциты могут находиться на раз­ной стадии зрелости и иметь сниженную способность к оплодотворению и дроблению. Это подтверждено рядом исследований, пока­зы­вающих, что при повышенном уровне ЛГ наблюдались ооциты худшего качества, менее жизнеспособные эмбрионы, снижение частоты наступления беременностей [1,2]. ЛГ оказы­ва­ет негативное влияние, вызывая гипер­сек­ре­цию яичниковых андрогенов, которые, в свою очередь, приводят к супрессии функциониро­ва­ния гранулезных клеток и атрезии фол­ли­ку­ла.

Причины высокой частоты репродуктивных потерь при ПКЯ (невынашивание и бесплодие) обсуждаются в литературе достаточно широ­ко. Резюмируя результаты этой дискуссии, мож­но выделить 2 ведущие, противоположные друг другу точки зрения. Первая – гипер­сек­ре­ция ЛГ в фолликулярную фазу менструаль­но­го цикла нарушает созревание ооцитов. Про­ти­воположная – качество ооцитов не стра­да­ет, а ведущей причиной могут быть эндо­крин­­ные факторы, прежде всего гиперандро­ге­ния, приводящая к нарушению процесса им­план­­тации и развития эмбриона. Скорее всего, существуют и могут сочетаться друг с другом как эндокринные, так и эмбриологические нарушения.

Одно ясно, что повышенная секреция ЛГ при ПКЯ является причиной снижения фер­тиль­­ности, каков бы ни был механизм развития ги­персекреции ЛГ [4,6,7,9].

R. Rosenfield высказывает точку зрения, что СПКЯ может возникнуть из-за повы­шен­ного уровня ЛГ и исчезнуть после десенсити­за­ции (потери чувствительности к ЛГ). Не­смо­тря на то, что базальная концентрация иЛГ и бЛГ повышена у большинства женщин с ги­пер­андроген­ной дисфункцией яичников, кон­цен­трация иФСГ остается нормальной или же сниженной [3,4,10].

Согласно традиционным представлениям, сегодня можно выделить две взаимоотягощяющие причины, приводящие к повышению уровня ЛГ: 1) нарушение нейро­ме­диаторного обмена (повышение уровня се­ро­тонина и эндорфинов в биологических жид­костях, снижение уровня дофамина) – это в ос­новном при гипоталамическом синдроме, при так называемой центральной форме СПКЯ [1,6]; 2) сенсибилизация аденогипофиза к гонадотропин-рилизинг фактору (ГнРГ) под дейст­вием эстрона, избыточное количество ко­то­рого образуется в результате нарушения пе­ри­ферического метаболизма половых стеро­и­дов [10,14].

Снижению уровня иФСГ способствует как повышение концентрации эстрогенов в пери­фе­ри­ческой крови (усиление ароматизации ан­дро­генов в жировой ткани), так, видимо, и уве­личение овариальной продукции ингибина. Исследования французских ученых Dewailly D. et al. в 1996 году показали, что у пациенток с поликистозными яичниками уровень α-субъеди­ницы ингибина был выше, чем в группе контроля, отрицательно коррелировал с ин­дек­сом массы тела, положительно – с уровнем эс­тра­диола. Однако при этом статистически достоверной корреляции с уровнем ФСГ обна­ру­жено не было [17,18].

Очень важна роль пролактина (ПРЛ): функ­ци­­ональ­ная гиперпролактинемия встречается прибли­зи­тель­но в 30% при СПКЯ и нарушен­ные реципрокные взаимоотношения между го­надо- и пролактотрофами не исключают эту возможность [10].

В литературе имеются весьма проти­во­ре­чивые данные о нарушениях секреции сома­тот­­роп­ного гормона (СТГ) при гиперандроген­ных состояниях, в частности при СПКЯ [1,6]. По мнению Grave J. et al. (1995), увеличение продукции СТГ у женщин с нормальной мас­сой тела – одна из причин развития овариаль­ной гиперандрогении, так как СТГ повышает со­дер­жание ИПФР-1 в культуре клеток грану­ле­зы, увеличивая связывание ЛГ текальными клетками яичников.

Однако Homburg R. и Levy T. (1995) в своих исследованиях устано­ви­ли, что резервы эндогенного СТГ у женщин с СПКЯ значительно снижены, а также пред­ложен­ная схема стимуляции овуляции хори­они­­чес­ким гонадотропином (ХГ) и челове­чес­ким менопаузальным гонадотропином (ЧМГ) в комбинации с СТГ не имела никакого преиму­щест­ва перед стандартной схемой индукции овуляции с использованием только ХГ и ЧМГ [9]. Следовательно, в литературе достаточно широко обсуждается вопрос о роли гипо­та­ламо-гипофизарных нарушений в развитии СПКЯ. Причем нарушение ритма секреции ЛГ обыч­но рассматривается как ведущее звено в па­то­генезе поликистозных яичников.

Как отмечалось выше, пациентки с ПКЯ имеют признаки избыка андрогенов: либо клинические (акне, гирсутизм, андрогенная алопеция), либо биохимические (гипер­андро­ге­немия), либо и те и другие одновременно. Тем не менее, есть затруднения в диагностике гиперандрогении при СПКЯ, так как при наличии клинических признаков уровни тес­тос­терона, определяемые в крови, могут оста­ваться в пределах нормальных значений, и на­о­борот, при высоких их уровнях подчас отсутствуют клинические проявления гипер­ан­дро­гении. Это обуславливает вариабельность ди­аг­ностики гиперандрогении при СПКЯ: от 30-40 до 90% и более.

Кроме того, сложность метаболизма андрогенов и наличие нескольких источников их продукции подчас затрудняют дифференциальную диагностику и опреде­ле­ние клинико-патогенетической формы заболе­ва­ния. Наиболее часто это происходит при оп­ре­де­лении источника секреции андрогенов, вследствие чего ряд авторов предполагают наличие при СПКЯ как повышенной про­дук­ции яичниковых, так и надпочечниковых андрогенов [10,11,17,20].

К гиперандрогении мо­жет приводить избыточная секреция гона­до­ли­берина ЛГ, приводящая к избыточной сти­муляции тека-клеток и повышенному син­те­зу андрогенов. Кроме того, возможно, что при нормальном содержании ЛГ и нарушении жи­ро­вого обмена развивается инсули­норе­зистент­­ность, гиперинсулинемия, происходит стимуляция ИПФР, участвующих в регуляции синтеза андрогенов, кроме того, при гипер­ин­су­ли­немии снижается синтез ТЭСГ, повыша­ет­ся содержание свободного тестостерона в кро­ви [10,17].

Повышение концентрации андрогенов в растущем фолликуле приводит к его атрезии. Вследст­вие этого при яичниковой гиперандро­ге­нии нет роста доминантного фолликула и овуля­ции. Развивается хроническая ановуля­ция, сопровождающаяся характерными мор­фо­логи­ческими изменениями яичников [3,15]. По данным большинства авторов, при надпо­чеч­ни­ковой гиперандрогении, наоборот, ритм менструаций может быть не нарушен, воз­мож­ны овуляторные циклы по типу олиго-, амено­реи с менархе. При яичниковой форме повы­шается концентрация биологически сильного андрогена, тестостерона, в отличие от слабых над­по­чечниковых андрогенов, поэтому симп­то­мы андрогенизации могут быть выраженнее, особенно при состояниях, связанных с инсу­ли­норезистентностью [3,9,10,15].

Вклад надпочечниковых гормонов в избы­точ­ную продукцию андрогенов у женщин с ПКЯ остается дискусссионным и сегодня. При назначении ГнРГ женщинам с функци­ональ­ной гиперандрогенией на фоне медика­мен­тоз­ной кастрации редуктазы – фермента, вовлечен­но­го как в обмен кортизола, так и метаболизм андрогенов (перевод Т в ДГТ) [2,11]. Кроме того, по мнению Kaufman M., избыточная андрогенизация у женщин может увеличить число кожных рецепторов к андрогенам. Ин­ду­цирован­ное нарушение метаболизма андро­ге­нов влечет за собой ингибирование продук­ции полового стероидсвязывающего глобулина (ПССГ) в печени, что приводит к повышению свободного, биологически активного тес­тос­те­ро­на (Т) (в норме 98% Т находится в связан­ном состоянии) [2,17,20].

При этом не стоит за­бы­вать, что инсулин в высоких концентра­циях обладает таким же эффектом, снижая, кроме того, продукцию белка, связывающего ИПФР-1 (ИПФРСБ-1) [10,15,16]. были выявлены фракции надпочечниковых андрогенов в очень незначи­тель­ном количестве. Результаты исследований J. Pabon (1996) свидетельствуют о наличии ЛГ-рецепторов на поверхности стероид­про­дуци­рующих клеток сетчатой зоны коркового вещества надпочечников. А вот данные об активности фермента 11- гидроксистероид­де­ги­­дрогеназы на фоне гиперандрогенных сос­то­­яний, объясняют причину увеличения кли­рен­­са кортизола и компенсаторного повы­ше­ния секреции АКТГ. Причиной гипер­ан­дро­­гении может быть также повышенная чувстви­тель­ность клеток-мишеней к нормальному уро­вню андрогенов, вследствие усиления актив­нос­ти.

Нарушенный метаболизм половых стеро­и­дов на периферии отражается на повышении уров­ня эстрона, который является не пос­лед­ним фактором в нарушении секреции гона­дот­ро­пинов. Выделяют несколько причин, влия­ю­щих на избыточную продукцию эстрона: уве­ли­­чение концентрации его предшественника андростендиона; увеличение объема жировой тка­ни; гиперинсулинемия, приводящая к по­вы­ше­нию ароматазной активности адипоцитов.

Итак, жировая ткань является важным звеном в метаболизме половых стероидов, а одним из ведущих патогенетических звеньев ожирения является увеличение продукции инсулина. Причина гиперинсулинемии при этом состоит в развитии инсулинорезистент­нос­ти (ИР), т.е. состояния, при котором нор­маль­ный уровень инсулина не обеспечивает нормальную биологическую потребность. При этом ГИ усугубляет ИР. До сих пор нет еди­но­го мнения относительно первичной причины ИР: является ли ИР результатом ожирения или наоборот [10,15]. Механизмы взаимо­дейст­­­вия гиперандрогении и гиперинсули­не­мии при СПКЯ окончательно не изучены. Теоретически возможны 3 варианта этого вза­имо­действия: гиперандрогения способст­ву­ет развитию гиперинсулинемии; ГИ может при­во­дить к гиперандрогении; имеется какой-то третий неизвестный фактор, ответственный за оба феномена [15].

Инсулин действует на клетку путем связывания с рецептором, нахо­дя­щимся на ее поверхности. Инсулиновый рецептор относится к семейству протеинкиназ­ных рецепторов, куда входит и рецептор к ИПФР-1. Инсулин и ИПФР-1 способны, с од­ной стороны, увеличить вызванную ЛГ про­дук­цию андрогенов тека-клетками и стромой яичников, что ведет к развитию гиперандро­ге­нии и кистозной атрезии фолликулов, с другой стороны, инсулин в высоких концентрациях непосредственно может выступать в роли со­ма­тотропного гормона [17,19]. Ряд авторов, например Azziz R. (2003), отмечают, что ИР является распространенным нарушением в популяции, встречается у 10-25% женщин и зависит от массы тела человека, следовательно частота ИР в 2-5 раз выше, чем частота СПКЯ, т.е. у женщин может быть ИР без СПКЯ или СПКЯ без ИР.

Обнадеживающими являются результаты пос­лед­них исследований, посвященных изу­че­нию биологической роли лептина – продукта секреции адипоцитов, согласно которым зна­чи­тель­ная часть женщин с поликистозом яич­ни­ков имеет уровень лептина выше, чем ожи­да­лось, с учетом их ИМТ, свободного Т, чувст­витель­ности к инсулину [9]. С другой сто­роны, новейшие работы не показали су­щест­вен­ных различий уровня лептина в ис­следуемых группах с ПКЯ и в группах кон­троля. Кроме того, повышение уровня лептина у лиц с ожирением может противодействовать созреванию доминантного фолликула и овуля­ции [15].

Таким образом, причины гиперандрогении многочисленны. Тесное взаимодействие всех вышеуказанных составных элементов репро­дук­тив­ной системы между собой и с другими органами отражается на их функции как в норме, так и при патологии. Яичники при этом– индикаторы нарушений гормонального го­меостаза.

По мере прогрессирования этих нару­ше­ний, как правило функциональные изменения в яичниках, сопровождаются анатомической пе­рестрой­кой по типу поликистозных изме­не­ний, которые всегда вторичны.

Диагностика ПКЯ также достаточно слож­на. Патоморфологические изменения яич­ни­ков при СПКЯ, по данным большинства ав­то­ров [5,6,8], имеют 5 составляющих: увели­че­ние яичников, склероз и утолщение белочной оболочки, отсутствие желтого тела, увеличе­ние числа кистозно-атрезированных антраль­ных фолликулов, диффузной гиперплазии стромы. Однако при гистоморфологическом исследовании яичников обнаруживаются не все эти компоненты [4,6]. В настоящее время большинство авторов склоняется к мнению, что для типичных поликистозных яичников характерны изменения стромы, что является главным источником гиперпродукции андро­ге­нов. Для гистохимических изменений харак­тер­но выявление ферментов, обеспечивающих биосинтез стероидов, а именно, 3-β-оксисте­ро­ид-дегидрогеназа, глюкозо-6-фосфатде­гид­ро­ге­наза, алкогольдегидрогеназа и др.

Разногласия специалистов по вопросам кли­ни­ческих и лабораторных признаков, определ­я­ющих ПКЯ, позволили говорить о наличии двух принципиальных школ – европейской и североамериканской. Европейское опреде­ле­ние базируется в основном на уль­трасоногра­фи­ческих признаках в яичниках (обычно в соответствии с критериями Adams J., 1995), сочетающихся с нарушением менструального цикла по типу олиго- или аменореи и (или) признаками гиперандрогении (гирсутизм, акне или алопеция). По их мнению, определение уровня гормонов в крови не обязательно.

В 1990 году конференцией Национального Инсти­тута Здравоохранения США были прин­яты рекомендации, заключающиеся в обяза­тель­ном определении биохимических мар­ке­ров ПКЯ (повышенный уровень андрогенов, соотношение ЛГ/ФСГ>2,5) вне зависимости от данных УЗИ. В 2003 году критерии были представлены в следующем виде: олиго- и (или) аменорея, ановуляция, клинические и (или) биохимические признаки гипер­андро­гении, поликистозные яичники по данным УЗИ.

В настоящее время одним из точных мето­дов диагностики поликистозных яичников яв­ля­ется УЗИ органов малого таза. Неинвазив­ный характер УЗИ позволяет выполнять дина­ми­чес­кое наблюдение и таким образом наблю­дать за реакцией яичников на терапевтические воздействия. Однако, по данным УЗИ, у более чем 90% больных с гирсутизмом любого генеза выявлены кистозные изменения в яичниках, что диктует диффдиагностику ПКЯ от других состояний, приводящих к кистозным измене­ни­ям в них [3,5]. При УЗИ-диагностике ПКЯ в ткани увеличенного яичника идентифицирует­ся множество мелких фолликулярных кист диаметром до 7 мм. В ряде случаев визуализи­руе­тся также утолщенная эхопозитивная бе­лоч­ная оболочка [3,8].

Итак, к патоморфоло­ги­ческим признакам СПКЯ относят: макрос­ко­­пичес­кие-диффузное увеличение яич­ни­ков с более округлой их формой с увеличе­ни­ем соотношения ширина/длина>0,7; гладкая, блестящая поверхность яичника; утолщение капсулы яичника (>100-180 мкм); большое число субкапсулярных фолликулов на разных стадиях развития (фолликулы при ПКЯ чаще всего расположены по периферии яичника и образуют характерный эхонегативный ободок по типу жемчужного ожерелья); отсутствие желтых или белых тел, а также микроскопи­чес­кие—гиперплазия и фиброз стромы яич­ни­ков; истончение и атретические изменения в слое клеток гранулезы; утолщение theca interna; преждевременная лютеинизация клеток theca interna; утолщение стенок сосудов [3-5,8,13].

Вместе с тем до настоящего времени УЗИ не стал золотым стандартом в диагностике ПКЯ. Неправильная постановка диагноза при УЗИ, по данным крупномасштабных исследо­ва­ний, колеблется в пределах 18-47%, при этом в равной степени имеется как гипер­диаг­нос­тика, так и недооценка ультразвуковых приз­наков заболевания [6,8]. В последние го­ды многие сообщения о несоответствии мор­фо­логических признаков заболевания и гипер­ан­дро­гении при нормальных или даже умень­шен­ных яичниках обосновывают необходи­мость применения лапароскопии, во время ко­то­рой удается оценить состояние органов ма­лого таза и яичников (размер яичников, состо­яние капсулы, наличие подкапсулярных кист).

В последние годы к лабораторным мар­ке­рам ПКЯ относят повышенное содержание ан­дро­­г­енов и снижение ПССГ в плазме крови. Ма­р­кером надпочечникового компонента по­ли­кис­тозных яичников может быть повышен­ный уровень в сыворотке крови дегидро­эпи­ан­дро­стендион-сульфата (ДГЭА-С). Пато­гно­мо­нич­­ным признаком при ПКЯ является увели­че­ние ЛГ/ФСГ>2,5 [9,10]. В 2003 году состо­ялась последняя на сегодняшний день встреча Европейской и Американской Ассоциаций репродуктологов (Роттердамское соглашение) [18], где пришли к трехпунктовому согла­ше­нию по диагностике СПКЯ:

• Ановуляция и (или) олиго-, аменорея;
• Клинические и (или) биохимические приз­на­ки гиперандрогении;
• Сонографические признаки поликистозных яичников;

Согласно этому консенсусу, наличие 2 из 3 этих признаков диагностирует СПКЯ. Однако и данный подход очень ограниченный, спор­ный и дискутируется по сей день.

Литература

1. Гилязутдинов И.А., Гилязутдинова З.Ш. Ней­ро­эндокринная патология в акушерстве и гинекологии. М., 2005, с. 92-136, 280-310.
2. Городецкая М.Д. Эндокринно-метаболи­чес­кие характеристики СПКЯ. Автореф. дис… канд.мед.наук. М., 2002, с. 22.
3. Гус А.И., Назаренко Т.А., Смирнова А.А. Уль­тразвуковые критерии синдрома поликис­тоз­ных яичников: состояние стромы и внутри­я­ич­никового кровотока. Проблемы репро­дук­ции, 2005, N5, с. 28-32.
4. Доброхотова Я.Э., Джобава Э.М., Гера­си­мо­вич М.Я. и др. Некоторые аспекты терапии син­дро­ма поликистозных яичников. Пробле­мы репро­дук­ции, 2007, N1, с.63-66.
5. Кузьмина С.А., Зудикова С.И. Ультра­зву­ко­вая и функциональная диагностика, 2001, 2, с. 34-8.
6. Манухин И.Б., Геворкян М.А., Манухина Е.И., Кухаркина О.Б. Эффективность лапа­рос­копической резекции поликистозных яич­ни­ков в лечении гирсутизма. Мат. Межд. Кон­грес­са Эндоскопия в гинекологии. М, 2002, с. 133-134.
7. Мириманова Р.П. Клинико-метаболическая оцен­­ка эффективности оперативного метода ле­че­ния болезни поликистозных яичников. Вест­ник хирургии Армении, 2000, N1 (22), с. 45-47.
8. Мириманова Р.П., Тохунц К.А., Амбарцумян А.М. Ультразвуковая характеристика в диаг­нос­тике сочетанной формы СПКЯ и гени­таль­ного эндометриоза. Методические рекомен­да­ции. Ереван, 2001, с. 27.
9. Назаренко Т.А. Синдром поликистозных яич­ников. М., 2005.
10. Чернуха Г.Е. Гетерогенность гипер­инсу­ли­немии и ее роль в патогенезе СПКЯ. Проб­ле­мы репродукции. 2003, N5, с. 19-22.
11. Escobar-Morreale H.F., Luque-Ramirez M., San Millan J.L. The molecular-genetic basis of func­ti­onal hyperandrogenism and the polycystic ovary syndrome, Endcorine Reviews, 2005, 26; 251-282.
12. Folsom A.R., Szklo M., Stevens J. A pros­pec­ti­ve study of coronary Risk in Communities (AKIS) Study, Diabetes Care, 1997; 20, 6, p. 935-942.
13. Fulghesu A.M., Ciampelli M., Belosi C. et al. A new ultrasound criterion for the diagnosis of polycystic ovarian syndrome: the ovarian stro­ma/ total area ratio, Fertil. Steril., 2001; 76:2:326-331.
14. Hardiman P., Pillay O.S., Atiomo W. Polycystic ovary syndrome and endometrial carcinoma, Lancet, 2003, 361: 1810-1812.
15. La Marca A., Egbe T.O., Morgante G. et al. Metformin treatment reduces ovarian cytochro­me P-450c 17 alpha response to human chori­onic gonadotropin in women with insulin resistance – related polycystic ovary syndrome, Reprod., 2000, 15, p. 21-3.
16. Morin-Papunen L.C., Koivunen R.M., Ruoko­nen A., Martikainen H.K. Decreased serum leptin concentrations during metformin therapy in obese women with polycystic ovary syndrome, J. Clin. Endocrinol. Metab., 1998, 83, 7, p. 2566-2568.
17. Norman R.J. Hyperandrogenaemia and the ovary, Mol. Cell. Endocrinol., 2002; 191: 113-119.
18. PCOS Consensus Workshop Group: Rotterdam ESHRE/ASRM-Sponsored PCOS Consensus Workshop Group. Revised 2003 consensus on diagnostic criteria and long-term health risks related to polycystic ovary syndrome, Fertil. Steril., 2004 Jan, 81(1): 19-25.
19. Urbanek M., Legro R.S., Driscoll D.A. et al. Thirty-seven Candidate genes for polycystic ovary syndrome: strongest evidence for linkage is with follistatin, Proc. Nat. Acad. Sci., 1999; 96: 8573.
20. Winters S.J., Talbott E. et al. Serum testosterone levels decrease in middle age in women with the polycystic ovary syndrome, Fertil. Steril., 2000, 73(4): 724-29.

Вопросы, ответы, комментарии