Ключевые слова: рак простаты, максимальная андрогенная блокада, андрогенные рецепторы, иммуногистохими Механизм, с помощю которого андрогены реагируют на андрогенные рецепторы изучен недостаточно. Андрогенные рецепторы при­сутст­вуют в большинстве клеток рака простаты (РПЖ) в первичных и метастатических участ­ках независимо от стадии и степени, так же как при гормон-рефракторном канцере [1–3]. На первый взгляд кажется, что никакой кор­рел­яции между иммунореактивностью андро­ге­новых рецепторов и прогнозом болезни нет, но некоторые исследования предполагают, что повышение в гетерогенности экспрессии ан­дро­­генных рецепторов может быть связано с более высокой степенью или худшим прог­но­зом [1,4–6]. Наши недавние исследования пред­полагают, что функции андрогенных ре­цеп­торов могут играть большую роль в про­ли­ферации — андрогенрефрактерных раковых клетках [1,7].

Цель исследования: оценка эффективности максимальной андрогенной блокады в зависи­мос­ти от уровня иммуногистохимического окра­ши­вания биоптатов при высокодиф­фе­рен­ци­рованном РПЖ.

 

Материал и методы. Андрогенные рецеп­то­ры эпителиальных клеток определяли в пара­финизи­рованных срезах биоптатов с помощью наборов иммуногистохимического анализа про­из­водителя DAKO EnVisionTM+ System. Окраска парафинизированных срезов биопта­тов производилась путем обработки их моно­кло­нальными антителами ANTI-HumanAndrogen Receptor Clone AR441 и методом свя­зы­вания (стрепт) авидин-биотин-перокси­даз­ного комплекса (ABC). Расчет интен­сив­ности окрашивания велся с помощью графи­чес­кой программы ImageTool 3.0. Максималь­ная андрогенная блокада (МАБ) проводилась двум группам больных. Первую группу сос­та­ви­ли 15 больных с высоким уровнем иммуно­гисто­химического окрашивания биоптатов, а вторую – 15 больных с низким уровнем иммуногистохимического окрашивания биоп­та­тов. Сумма Gleason во всех группах состав­ля­ла <7. Исследовалось угнетающее влияние МАБ на РПЖ с разным уровнем иммуногис­тохи­мического окрашивания биоптатов начиная с 1998 по 2003гг.

 

Результаты и обсуждение. У трех больных первой группы диагностирован местно­рас­прос­­траненный РПЖ III стадии, все трое стра­да­ли от дизурии, у двоих из них определялась остаточная моча в количестве 120 мл. У 12 паци­ентов выявленный рак был с метастазами в кости скелета и регионарные лимфатические узлы. Дизурия II–III степени беспокоила всех больных, из-за болей II – III степени прини­мали анальгетики 10 больных. До ле­че­ния нижний уровень ПСА составил 25 нг/мл, верхний 130 нг/мл. Общее состояние, биохи­ми­ческие и общеклинические показатели ана­ли­зов крови позволили провести максималь­ную андрогенную блокаду в полном объеме. Результаты влияния МАБ на РПЖ с высоким уровнем иммуногистохимического окрашива­ния биоптатов приведены в табл. 1.

 

Лечение по схеме МАБ привело к объ­ектив­ной регрессии у четырех больных (26.6%), минимальная регрессия была у девя­ти больных (60%), у двух (13.3%) пациентов отме­ча­лась стабилизация. Оценка субъектив­ного статуса (обезболивающий эффект): пол­ное исчезновение болей отмечали восемь паци­ен­тов (53,3%); значительное уменьшение бо­лей двое (13.4%). Больные, которые отмечали значительное уменьшение интенсивности бо­лей, перестали применять анальгетики.

 

Таблица 1. Оценка эффективности МАБ у больных с высоким уровнем иммуногистохимического

окрашивания биоптатов РПЖ

 

Оценка субъективного эффекта по функци­ональ­ному показателю дизурии: изчезновение дизурии (0 симптомов) у 7 (46.7%) больных; значительное уменьшение (I степень) у 4 (26.6%); у одного (6.7%) дизурия продол­жа­лась. После трехмесячной МАБ у больных с неполной задержкой мочи остаточная моча перес­тала определяться. Уровень ПСА у че­тыр­ех больных (26.7%) опустился ниже 10 нг/мл; у пяти (33.3%) уменьшился до 50% от исходного состояния; у четырех (26.7%) умень­шился на 25%; у одного (7%) уровень маркера не менялся.

Таким образом, объективные изменения в организме больного РПЖ в 86.7% случаев со­ответствовали изменениям уровня ПСА.

 

Побочные эффекты МАБ

 

После начала МАБ 14 (93.3%) пациентов жаловались на приливы и астению (легкой и средней степени). Троих пациентов (20%) бес­по­коила больше импотенция, потеря либидо и депрессия. Анемия была обнаружена у одного из всей исследуемой группы больных. У паци­ента с хроническим гепатитом после начала МАБ повышались трансаминазы крови, кото­рые нормализовались после кратковременного применения гепатопротекторов. Результаты тера­пии пациентов с низким уровнем иммуно-гистохимического окрашивания биоптатов: эту группу исследования составили 15 больных с низким уровнем иммуногистохимического окрашивания биоптатов. У всех пациентов был диссеминированный рак IV качества жизни (QoL).

 

Результаты лечения больных с низким уровнем иммуногистохи­мичес­кого окрашивания биоптатов приведены в табл. 2. Из приведенных в таблице данных видно, что максимальная андрогенная блокада подействовала на РПЖ в виде объективной регрессии в 1 (6.7%) случае, больной был в ремиссии 9 месяцев. стадии. У двух пациентов этой группы выявлены метастазы в забрюшинные парааортальные и паховые лим­фа­ти­ческие узлы, у одного из них – метастазы в печени. У 13 пациентов с метаста­зами в кости боли были основным фактором, влияющим на существенное снижение индекса

 

Таблица 2. Оценка эффективности влияния МАБ на больных с низким уровнем иммуно-

гистохимического окрашивания биоптатов

 

Минимальная регрессия наступила у 7 (46.7%) больных, среднее ремиссии 6±0.3 мес­я­цев. Стабилизация наблюдалась у 4 (26.7%) больных и в среднем длилась 4.75±0.25 мес­яцев. У трех (20%) пациентов проведение МАБ оказалось неэффективным. Тем не менее в це­лом максимальная андро­ген­ная блокада улуч­ши­ла общее состояние боль­ных. Двенадцать (80%) больных отметили умень­шение болей до 0 - I степени. Уровень ПСА соответствовал те­че­нию РПЖ. В случае объективной регрессии снизился до 12 нг/мл, тогда как до лечения этот показатель доходил до уровня 130 нг/мл. При минимальной регрессии уровень ПСА снижался больше, чем при стабилизации.

 

Про­грес­сирование РПЖ, как правило, отмечалось в первую очередь увеличением ПСА. Коли­чест­во побочных эффектов среди боль­ных с низ­ким уровнем иммуногистохи­мичес­кого окра­ши­вания биоптатов не превышало коли­чества тех же эффектов по сравнению с паци­ен­тами первой группы. У трех (20%) паци­ен­тов после этого наблюдалось умеренное снижение числа эритро­цитов, лейкоцитов и тромбоцитов крови. Двум больным после ремиссии, которая дли­лась шесть месяцев, в связи с прогрес­сиро­ва­ни­ем РПЖ начата химиотерапия. Среднее (М) ре­миссий РПЖ для всей группы составило 4.7±0.7 месяцев. Сравнительный анализ ре­зуль­татов МАБ приведен в табл. 3.

Таблица 3. Результаты лечения РПЖ с высоким и низким уровнем иммуногистохимического окрашивания биоптатов

 

Примечание. I группа – РПЖ с высоким уровнем иммуногистохимического окрашивания биоптатов; II группа – РПЖ с низким уровнем иммуногистохимического окрашивания биоптатов. Статистическая разница между группами (р<0.5)

Заключение. Сравнительный анализ часто­ты объективных регрессий показал, что РПЖ с низким уровнем иммуногистохимического окрашивания биоптатов достоверно хуже реа­ги­рует на максимальную андрогенную блока­ду, чем РПЖ с высоким уровнем иммуногис­тохи­мического окрашивания биоптатов. Коли­чество стабилизации среди пациентов с РПЖ с высоким уровнем иммуногистохимического окрашивания биоптатов составило 26,6%, тогда как среди пациентов с РПЖ с низким уровнем иммуногистохимического окрашива­ния биоптатов указанное количество состави­ло 13,3% случаев. Разница статистически досто­верна. В пассиве РПЖ с низким уровнем иммуногистохимического окрашивания биоп­та­тов также и 20% больных, у которых про­дол­жалось прогрессирование болезни.

 

Под влиянием проведенной максимальной андрогенной блокады больные РПЖ с низким у­ровнем иммуногистохимического окрашива­ния биоптатов находились в ремиссии в сред­нем 4.7±0.7 месяцев. Количество объективных ре­грессий РПЖ среди группы пациентов с высоким уровнем иммуногистохимического ок­ра­шивания биоптатов составило 26.6%, с минимальной регрессией – 60%, стабилизации –13.3%.

 

Таким образом, после применения мак­си­маль­ной андрогенной блокады объективная рег­рес­сия РПЖ достигается у 7% больных РПЖ с низким уровнем иммуногистохими­чес­кого окрашивания биоптатов, минимальная регрессия опухоли и метастазов – у 47% паци­ентов. В 26% случаев МАБ приводит к ста­би­ли­зации, в 20% не оказав эффекта.

 

Литература

 

1. Грабский A.M., Агаджанян И.Г., Фанарджян С.В., Оганесян P.O., Келелжян Г.М., Роль би­оп­сии и опухолевых маркеров в диагнос­тике рака предстательной железы (Обзор ли­те­ра­туры). Вопросы теоретической и клини­чес­кой медицины. Научно-практи­ческий журнал. 1999, т. 2, 5 (12), с. 10–19.
2. Матвеев Б.П., Бухаркин Б.В., Богатырев В.Н., Юрасова И.В., Атаев А.В., Бочаров О.А., Мустя А.И. Прогностическая значи­мость проточной цитометрии при раке пред­ста­тель­ной железы. Урология и нефрологя. 1994, 4, с. 24–26.
3. Теплоухова И.М., Ввеленская Н.А., Серела Г.Н., Ариона А.И., Подходы к прогнози­рова­нию при раке предстательной железы. Вопросы онкологии. 1996, 2, с. 12.
4. Kirby R., Fitzpatrick A. A shared care for prostatic diseases, ISIS Medical media, 1994.
5. Warzynski M.J. Soechting C.E., Maatman Т. J. еt al. DMA analysis by flow cytometry of paraffin embedded core biopsies of the prostate, Prostate, 1994, v. 24, p. 313-319.
6. Sakr, Haas G.P., Cassin B.F. The frequency of carcinoma and intraepitelial neoplasia of the prostate in young males, J. Urol., 1993, 150, p. 379-385.
7. Bukharkin B. Postgraduate Course European School of Oncology. Moscow, 1997.