Некоторые новые подходы к системной терапии метипредом больных ревматоидным артритом

Ключевые слова: ревматоидный артрит, пульс-терапия, метипред

Ревматоидный артрит (РА) является одним из распространенных хронических воспалительных заболеваний суставов, частота которого в популяции составляет от 0.3 до 1.5% [1]. Постоянные боли, прогрессирование деструкции суставов и нарушение функции приводят к ухудшению качества жизни и ранней инвалидизации. В ряде случаев развивается злокачественный вариант течения заболевания с быстрым и множественным поражением суставов, развитием резистентности к проводимой терапии и тяжелыми нарушениями функций внутренних органов.

Системные проявления РА и множественное поражение суставов предопределяют использование всего арсенала противоревматических препаратов и методов терапии. Главными механизмами развития РА являются воспаление и иммунные нарушения [17], в связи с чем традиционным подходом к терапии РА является сочетание противовоспалительных препаратов (нестероидные противовоспалительные препараты и глюкокортикостероиды) и базисных или иммуномодулирующих, иммуносупрессивных агентов (соли золота, сульфасалазин, D-пеницилламин, аминохинолиновые препараты, цитостатики). Но даже самые современные терапевтические программы, включая применение антицитокиновых антител и комбинированной терапии, эффективны не более чем у 50–70% пациентов [20].

Особое место в лечении РА занимает глюкокортикостероидная терапия. Глюкокортикостероиды (ГКС) являются самыми мощными из существующих противовоспалительных препаратов, которые действуют на развитие и гомеостаз иммунной системы [12]. ГКС потенциально обладают способностью влиять на большинство механизмов развития, лежащих в основе РА [15, 16], так как предотвращают или подавляют воспаление и иммунологически опосредованные процессы путем угнетения поступления лейкоцитов в зону воспаления, изменения функциональной активности лейкоцитов, эндотелиальных клеток и фибробластов, подавления синтеза и конечных эффектов гуморальных медиаторов воспаления [5]. Стандартным препаратом из группы синтетических ГКС является преднизолон, который в большей степени позволяет достичь максимального лечебного эффекта при минимальных дозах. После открытия метилпреднизолона более широко в ревматологической практике начали применять этот ГКС [13]. В отличие от преднизолона, метилпреднизолон (метипред) содержит CH3-группу, благодаря которой значительно увеличивается длительность действия препарата и его противовоспалительный эффект (на 20% больше по сравнению с преднизолоном). При этом его минералокортикоидная активность (реабсорбция ионов натрия и воды, выведение ионов калия) снижается до минимума. Как препарат со средней продолжительностью действия метипред не угнетает кору надпочечников и не дает ей отдыха, а действует постоянно и ровно. Метипред называют стероидом, редко вызывающим побочные эффекты. Особенно щадящим он является для органов желудочно-кишечного тракта и нервной системы, что не характерно для других ГКС. Диабетогенный эффект метипреда составляет 1/3 – 1/4 соответствующего эффекта преднизолона. В связи с этим метипред является препаратом первого ряда для альтернирующей и длительной непрерывной терапии больных с ревматическими заболеваниями в сочетании с нестабильной психикой, избыточной массой тела, склонностью к желудочно-кишечным заболеваниям [2].

Метилпреднизолон в меньшей мере обладает катаболическими эффектами при длительном приеме (в меньшей степени вызывает атрофию кожи и мышц, остеопороз костей и позвоночника). Сравнительная характеристика побочных действий различных ГКС приведена в табл. 1 [4].

Одним из преимуществ метипреда является также то обстоятельство, что он может быть рекомендован пациентам, у которых на фоне длительной терапии преднизолоном развивается рефрактерность к препарату [3].

Благодаря свойственной метилпреднизолону минимальной минералокортикоидной активности, а также его фармакокинетике, препаратом выбора для проведения пульс-терапии является именно метилпреднизолон. В последние годы большое внимание уделяется интенсивным методам лечения РА [8]. Ведь больным РА с высокой клинико-лабораторной активностью при быстром прогрессировании эрозивных изменений и резистентности к проводимому базисному лечению требуется быстрое подавление воспалительного процесса. В особую трудно разрешимую проблему выделяется кортикостероидная зависимость, непереносимость базисных препаратов и наличие системных проявлений (подкожные узелки, ливедо, полинейропатия и другие проявления ревматоидного васкулита) [6]. Все вышеперечисленное является показанием для проведения пульс-терапии высокими дозами метилпреднизолона у больных РА. При проведении пульс-терапии не формируется гормонозависимость и не подавляется функция коры надпочечников [10]. Преимуществом пульс-терапии метилпреднизолоном является достаточно низкая частота побочных действий, а также возможность в дальнейшем использовать более низкие дозы ГКС для поддерживающей терапии. Пульс-терапия может быть чрезвычайно полезной при переходе с одного базисного препарата на другой, а также при первом назначении базисного средства. В этом случае клинико-лабораторное улучшение, наблюдающееся после пульс-терапии, обеспечивает некий мост к началу действия базисного средства (bridge-терапия) [16].

Сравнительная характеристика побочного действия ГКС

С другой стороны, как показали клинические исследования в течение последнего десятилетия, у больных РА вполне обоснованно назначение малых и умеренных доз ГКС [14]. В ряде клинических испытаний показано, что преднизолон в низких дозах быстрее подавляет активность РА, особенно в ранней его стадии [11], достоверно снижает интенсивность боли и уменьшает степень функциональной недостаточности суставов [19]. Более того, существенно снижается степень выявляемых рентгенологических изменений и прогрессирования поражений суставов у больных, получавших ГКС вместе с базисными препаратами, по сравнению с больными, получавшими только базисное лечение [11,18,19].

Таким образом, необходимость назначения ГКС обоснована при наличии высоких степеней активности у больных РА, однако и по сегодняшний день нет универсальных, однозначно приемлемых схем назначения ГКС.

Остается немало вопросов в разработке различных тактик применения метипреда с целью минимизации побочных действий и ускорения получения лечебного эффекта. Это особенно актуально для больных РА с высокой степенью активности болезни, при наличии системных проявлений, требующих добавления к лечению ГКС и находящихся на начальном этапе приема тех или иных базисных препаратов, когда последние еще не успели проявить свою эффективность.

Целью данного исследования явилась попытка разработки схемы применения метипреда в качестве малой пульс-терапии для обеспечения эффекта bridge-терапии у больных с ранним РА. Нам представляется особо актуальным подобное усиление противовоспалительной терапии в тот период, когда базисные препараты еще не способны проявить свое болезнь-модифицирующее действие.

Материалы и методы. Исследование проводилось на базе ревматологического отделения Медицинского Центра Эребуни. В исследование были включены 32 больных с активным достоверным РА в соответствии с критериями Американской ревматологической ассоциации [9]. Все включенные в исследование больные были первично госпитализированы в ревматологический стационар, были серопозитивны по ревматоидному фактору и у всех больных диагноз был также подтвержден рентгенологически.

В зависимости от применяемого способа лечения, больные были разделены на 2 группы. I группу составили 20 больных, которым был назначен метилпреднизолон (МЕТИПРЕД, ORION PHARMA) внутривенно капельно через день, 2 введения по 250 мг и 2 введения по 125 мг (альтернирующая схема) с одновременным приемом 8 мг (2 таблетки) метипреда. Во II группу вошли 12 больных, которые получали 4 таблетки (16 мг) метипреда без парентерального введения ГКС. Характеристика обследованных больных I и II групп представлена в табл. 2.

Таблица 2. Характеристика обследованных больных РА

Все больные были обследованы по общепринятому плану. Группы больных были сопоставлены по активности болезни и по выраженности рентгенологических изменений (табл.3).

Таблица 3. Характеристика внесуставных проявлений у больных (в %)

Никто из больных до госпитализации не получал предшествующего базисного лечения. В амбулаторных условиях они принимали различные нестероидные противовоспалительные препараты, а 3 больных в I группе и 2 во II – получали короткие курсы ГКС по назначению поликлинического врача. Всем больным была параллельно назначена базисная терапия (тауредон или метотрексат) и по необходимости проводились внутрисуставные инъекции. Оценка эффективности лечения проводилась через 2, 6 и 12 недель по следующим показателям:

• Оценка качества жизни (EuroQol-5D) (7), максимальная оценка которого – 10 баллов;
• Индекс активности РА (RADAI) (22), максимальная оценка – 60 баллов;
• Суставной индекс Ричи (21), максимально возможное значение – 78 баллов;

Результаты и обсуждение. Динамика индекса EuroQol-5D графически изображена на рис. 1 и 2 (соответственно для больных I и II групп). До начала лечения у 60% больных 1 группы индекс качества жизни составил 9–10 баллa, у 40% – 6–8 баллa. Через 2 недели отмечалось заметное улучшение: у подавляющего большинства (80%) оценка снизилась до 2–3 баллов. Через 6 недель после начала лечения метипредом оценка варьировала в пределах 1–3 баллa, причем у половины она составила 1 балл, у 45% – 2 балла. Через 12 недель уже отмечалось некоторое ухудшение состояния больных, хотя у значительного количества больных (85%) сохранялась оценка в 1–2 балла.

Таким образом, улучшение субъективного состояния становилось более стойким и выраженным после 4 введений, снижаясь в среднем от максимальных 10 до 2 баллов, которые почти неизменно сохранялись до 12 недель.

Рис. 1. Динамика индекса активности оценки качества жизни (EuroQol-5D) у больных РА I группы

У 66,67% больных II группы до начала лечения оценка качества жизни составила 9–10 баллов, а у 33.33% – 7–8 баллов. Через 2 недели на фоне приема 4 таблеток метипреда имелось заметное улучшение: преобладающее большинство больных (75%) свое состояние оценили в 4–5 баллов, что свидетельствует о менее выраженной положительной динамике по сравнению с I группой. Через 6 недель у всех больных оценка EuroQol-5D была в пределах 2 – 4 баллов. Через 12 недель как у больных I группы, так и II отмечалась некоторая тенденция к ухудшению качества жизни и у половины средняя оценка находилась в пределах 4–5 баллов. Таким образом, у больных II группы также очевидно улучшение, однако здесь преобладающая средняя оценка была ближе к 3 баллам.

Рис. 2. Динамика индекса активности оценки качества жизни (EuroQol-5D) у больных РА II группы

В отличие от субъективного улучшения, положительная динамика объективного статуса больных была более медленной, что и было зарегистрировано с помощью индекса активности РА RADAI. Сравнительная динамика улучшения оценки активности РА у исследуемых больных представлена на рис. 3.

Рис. 3. Сравнительная динамика улучшения оценки активности РА у больных двух групп

До начала лечения средняя оценка RADAI была 53,3 и 49,6 баллов у больных I и II групп соответственно. Через 2 недели после начала терапии оценка составила 20,6 и 35,2, а после 6 недель – 8,4 и 18,6 соответственно у больных I и II групп. Очевидно, что у больных I группы улучшение наступило быстрее и выраженнее. Однако через 12 недель заметна тенденция к увеличению активности РА у больных в обеих группах и приближению значений их активности (10,6 и 14,2). Динамика индекса Ричи представлена в табл. 4.

Таблица 4. Динамика индекса Ричи у больных двух групп

До начала лечения индекс Ричи у больных I группы составил в среднем 34,12 и у больных II группы – 30,08 баллов. Через 2 недели тенденция к более быстрому и выраженному снижению превалирует у больных I группы (16,24). Через 6 недель эта тенденция также сохраняется (7,16 у больных I и 13,4 – II группы). Однако, как и при оценке активности RADAI, через 12 недель уже отмечается сближение результатов двух групп (8,26 и 9,06 соответственно).

Во время парентерального введения метипреда у 3 из 20 больных развилась тахикардия, у одного – транзиторная гипертония и у одной больной – покраснение лица. Во всех случаях не было необходимости терапевтического вмешательства и отмеченные явления самостоятельно прошли.

У больных I группы на фоне приема 2 таблеток метипреда нами не было зарегистрировано ни одного побочного эффекта ГКС. Однако на фоне приема 4 таблеток метипреда у 3 больных II группы развилось обострение язвенной болезни, что потребовало дополнительного назначения Н2-блокаторов, а одному больному пришлось перейти на ректальные свечи. Отмечались также другие побочные явления у больных II группы: синдром Кушинга – 8, обострение язвенной болезни – 3 и трофические изменения на коже – 3.

Заключение. Таким образом, добавление к лечению больных РА с высокой степенью активности и наличием системных проявлений парентерального введения метипреда в суммарной дозе 750 мг по предложенной схеме выявляет тенденцию к более быстрому переходу заболевания в стадию ремиссии, уменьшению дозы перорально назначаемого метипреда, избегнув при этом, как правило, нежелательных побочных действий, свойственных ГКС. Полученные результаты позволяют обосновать необходимость продолжения исследования на большем числе наблюдений для подтверждения его достоверности.

Литература

1. Асеева Е.А., Соловьев С.К., Суханов Ю.В. Интенсивная терапия рефрактерных форм ревматоидного артрита. Леч. врач.2000, 9, с. 26–29.
2. Гормонотерапия. Пер. с нем. Под ред. Ч. Шамбаха, Г. Кнаппе, В .Карола. М.: Медицина, 1988, с. 68–89.
3. Мостовой Ю.М., Константинович-Чичирельо Т.В Особенности лечения глюкокортикостероидами средней длительности действия распространенных ревматических болезней. Ж. Практ. лекаря. 2000. 3. с. 30–35.
4. Кукес В.Г. Клиническая фармакология. Под ред. А.З. Байчурина, М.: Геотар Медицина., 1999, с. 406–425.
5. Насонов Е.Л. Глюкокортикоиды: 50 лет применения в ревматологии. Тер. архив. 1999, 5, с. 5–9.
6. Олюнин Ю.А., Балабанова Р.М., Соловьев С.К., Чикликчи А.С. Комбинированная интенсивная терапия ревматоидного артрита с системными проявлениями. Тер. архив, 1995, 3, с. 59–61.
7. Ревматоидный артрит: диагностика и лечение. Под ред. В.Н. Коваленко. К.: Морион, 2001, с. 220.
8. Соловьев С.К., Асеева Е.А., Чикликчи А.С., Лашина Н.Ю. Синхронная программная интенсивная терапия больных ревматоидным артритом. Научно-практическая ревм. 2000, 1. с. 49–54.
9. Arnett F.C., Edworthy S.H., Bloch D.A. et al. The American Rheumatism Association 1087 revised criteria for the classification of rheumatoid arthritis, Arthr. Rheum., 1988, 31, p. 315-324.
10. Bitter T. Methylprednisolon pulse therapy in conjunction with azathioprine in rheumatoid arthritis, Clin. Exp. Rheum., 1990, 28.4, Suppl. 162.
11. Boers M., Verhoeven A.C., Markuss H.M., Van de Laar M., Westhovens R., Van Denderen J.C. et al. Randomized comparison of combined step-down prednisolone, methotrexate and sulphasalasine with sulphasalasine alone in early rheumatoid arthritis, Lancet, 1997; 350; p. 309-318.
12. Boumpas D.T., Chrousos G.P., Wilder R.D. et al. Ann. Intern. Med., 1993, 119, p. 1198-1208.
13. Buckingham J.C. Brit. J. Pharmacol., 1996, 118. p. 19.
14. Doyt L. Conn. Resolved: Low-dose prednisolone is indicated as a standard treatment in patients with rheumatoid arthritis, Arthritis, Care & Research, 45, 2001, p. 462-467.
15. Feldam M., Brennan F.M., Maini R.N. Ann. Rev. Immunol., 1996, 14, p. 397-440.
16. Harris E.G. N. Engl. J. Med., 1990, 322, p. 1277-1289.
17. Harris E.G. Etiology, pathogenesis of rheumatoid arthritis, In: W.Kelley E.D. Yr. Harris, S. Ruddy, Sledgy (Eds). Textbook of rheumatology. 1993. p. 833-911.
18. Hickling P., JaCOBY R.K., Kirwan J.R. Joint destructions after glucocorticoids are withdrown in early rheumatoid arthritis. Br. J. Rheumatol., 1998; 37; p. 930-936.
19. Kirwan J.R. The effect of glucocorticosteroids on joint destruction in rheumatoid arthritis, N. Engl. J. Med., 1995; 333; p. 142-146.
20. Lasarus H.M., Cohen S.B., Clegg D.O. Selective in vivo removal of rheumatoid factor by an extracorporeal treatment device in rheumatoid arthritis patients, Transfusion, 1991, 31(2), p. 122-123.
21. Ritchie D.M., Boyle J.A., McInnes J.M. et al. Clinical studies with an arthicular index for the assessment of joint tenderness in patients with rheumatoid arthritis, Q. J. Med., 1968, 147, p. 393-406.
22. Stucki G., Liang M.H., Stucki S. et al. A self-administered rheumatoid arthritis disease activity index (RADAI) for epidemiologic research, Arthr. Rheum., 1995, 38(6), p. 795-798.

Вопросы, ответы, комментарии