Сочетанная терапия при рефрактерной шизофрении. Открытое пилотажное исследование кветиапина и рисперидона

Ключевые слова: шизофрения, кветиапин, рисперидон, комбинированная терапия.
Значительная доля пациентов с шизофренией, по некоторым оценкам от 10% до 30% амбулаторных больных, считаются устойчивыми к стандартному антипсихотическому лечению [1, 2]. В этих случаях одним из вариантов преодоления резистентности является применение комбиниро-ванной терапии. К первоначально назначенному препарату обычно добавляется один или даже два других антипсихотика. Обычно препараты с высоким антипсихотическим потенциалом сочетаются с препаратами с низким потенциалом (например, галоперидол сочетается с хлорпромазином). Нередко сочетаются отдельные классы антипсихотиков, например, типичный антипсихотик сочетается с атипичным (риспердал + левомепромазин) [3]. Хотя такая стратегия часто применяется на практике в разных психиатрических клиниках, в специальной литературе мы находим лишь единичные научно обоснованные данные эффективности сочетанной терапии [8]. Так, несколько рандомизированных двойных слепых исследований по комбинированной терапии антипсихотиками представили смешанные и недостаточно четкие результаты [4, 5, 6]. Кроме того, несмотря на многочисленные исследования и рекомендации по оптимальному назначению антипсихотических препаратов, избыточное и чрезмерное дозирование попрежнему широко распространено в клинической практике многих стран. Анализ документации психиатрических клиник г. Еревана показал, что значительная часть пациентов (более 80%) принимала комбинированное лечение несколькими антипсихотиками, причем наиболее часто комбинировались галоперидол, трифлуоперазин (трифтазин) и левомепромазин (тизерцин). Аналогичные тенденции полипрагмазии были отмечены и в других странах. В ходе исследования выяснилось, что, например, в Канаде 13% стационарных больных получали более одной комбинации лекарств [4]. В Австрии 47% пациентов получали сочетание двух антипсихотических лекарств, а 8% получали сочетание трех препаратов [5]. В Японии выявлены самые высокие показатели сочетания антипсихотиков более чем 90% стационарных больных, страдающих шизофренией [7]. Несмотря на эти данные, лишь в нескольких исследованиях изучена обоснованность сочетания двух и более антипсихотиков. Так, группа исследований подтвердила эффективность комбинации клозапина с такими препаратами, как рисперидон, оланзапин, пимозид и локсапин [9, 10, 11, 12, 13, 14]. В единственном контролируемом двойном слепом исследовании комбинированной терапии клозапина с сульпиридом была установлена высокая эффективность лечения больных с рефракторной шизофренией [15]. Приблизительно такие же данные были получены в ходе исследования сочетания риспе-ридона со стандартными антипсихотиками [16].

Целью проведенного нами исследования было установление эффективности и безопасности сочетанного применения двух атипичных антипсихотиков – рисперидона (рисполепт) и кветиапина (кетилепт) у больных с рефрактерной шизофренией.

Основываясь на данные литературы, свидетель-ствующие о высокой эффективности сочетания клозапина с рисперидоном при лечении больных с рефрактерной шизофренией, мы поставили перед собой задачу исследования эффективности сочетанного применения кветиапина (кетилепт) и рисперидона (рисполепт) у больных рефрактерной шизофренией.
Выбор кветиапина был обусловлен прежде всего сходством профилей рецепторного воздей-ствия кветиапина с клозапином. Кроме того, учитывалось и то обстоятельство, что кветиапин, по данным ряда рандомизированных двойных слепых контролируемых исследований, имеет гораздо лучший профиль безопасности и отличается значительно лучшей переносимостью, чем клозапин.

Материал и методы исследования

Предварительно была изучена медицинская документация 50 больных с шизофренией, находящихся на стационарном лечении в психиатрической клинике «Норк» (г. Ереван). Из этой группы были отобраны 13 больных с рефрактерной шизофренией. Средний возраст испытуемых 38,4 ± 7,2 лет (6 мужчин и 7 женщин). Все больные в течение не менее трех месяцев до начала исследования получали монотерапию рисперидоном в дозах от 6 до 12 мг./сут. Некоторые из этих больных кроме рисперидона получали и другие препараты (в основном, левомепромазин и хлорпромазин в субтерапевтических дозах, а также анксиолитики -лоразепам). Диагноз шизофрении верифицировался с использованием структурированного клини-ческого интервью (SCID для DSM 4), а также данными тестов оценки позитивных и негативных психопатологических симптомов PANSS (The Positive and Negative Syndrome Scale) [17]. В нашем 12недельном открытом исследовании доза кветиапина составляла первоначально 100 мг, с последующим увеличением дозы максимально до 600 мг. Дозы рисперидона колебались в пределах от 4 до 12 мг./сут. Для оценки эффективности больные еженедельно тестировались по шкалам BPRS и CGI. Еженедельно оценивались также общесоматические и неврологические показатели по тестам оценки экстрапирамидных симптомов Simpson-Angus Scale (SAS) и по оценке акатизии по Barnes Akathisia Rating Scale (BARS). Лабораторные общие анализы были проведены в начале и в конце исследования.

Результаты исследования

Как показало исследование, положительные результаты были получены у 12 из 13 больных, применяющих сочетанную терапию кветиапин + рисперидон. Наблюдалось улучшение по шкале «Общего Клинического Впечатления» CGI (Clinical Global Impression), снижение показателей до 2030%. По мере терапии наблюдалось также уменьшение оценки позитивных, негативных и тревожно-депрессивных симптомов по BPRS (Brief Psychiatric  Rating Scale). К 6 неделе исследования средний показатель для всех больных был определен как ≥ 30%-ное снижение показателей BPRS по сравнению с исходными. Интересно отметить, что практически у всех больных в ходе исследования снизились частота и выраженность экстрапирамидных симптомов, по оценкам SAS снижение составило около 20%. Однако, в некоторых случаях мы отметили некоторое увеличение акатизии (у 2 больных BARS-оценки несколько увеличились с течением времени). Ни у одного из больных не наблюдалось клинически значимых статистических колебаний в результатах лабораторных тестов.

Таким образом, проведенное исследование показало, что добавление кветиапина к существующему режиму приема рисперидона значительно улучшает клиническую картину заболевания в целом (≥ 30%-ное снижение показателей BPRS). Сочетанная терапия (кветиапин + рисперидон) представляется безопасной, хорошо переносимой и может улучшить симптоматику у некоторых пациентов с рефрактерной шизофренией.

Литература

1. Ereshefsky L. Pharmacologic and pharmacokinetic considerations in choosing an antipsychotic. Journal of Clinical Psychiatry. 1999; 60 (suppl 10); 20-30.
2. Stahl S.M. Selecting an atypical antipsychotic by combining clinical experience with guidelines from clinical trials. Journal of Clinical Psychiatry. 1999; 60 (suppl 10); 31-39.
3. Meltzer H.Y., Kostaoglu A.E. Combing antipsychotics: is there evidence for efficacy? Psychiatric Times. 2000; 17 (9); 25-34.
4. Waring E.W., Devin P.G., Dewan V. Treatment of schizophrenia with antipsychotics in combination. Canadian Journal of Psychiatry. 1999; 44; 189-190.
5. Waring E.W., Devin P.G., Dewan V. Expert Consensus Guideline Series: treatment of schizophrenia. Journal of Clinical Psychiatry. 1990; 60; 3-80.
6. Rittmannsberger H., Meise U., Schauflinger K., et al. Polypharmacy in psychiatric treatment: patterns of psychotropic drug use in Austrian psychiatric clinics. European Psychiatry. 1999; 14; 33-40.
7. Fourrier A., Gasquet I., Allicar M.P., et al. Patterns of neuroleptic drug prescription: a national cross-sectional survey of a random sample of French psychiatrists. Journal of Clinical Pharmacology. 1999; 49; 80-86.
8. Ito C., Kubota Y., Sato M. A prospective survey on drug choice for prescriptions for admitted patients with schizophrenia. Psychiatry and Clinical Neurosciences. 1999; 53; 35-40.
9. Stahl S.M. Antipsychotic polypharmacy: I. therapeutic option or dirty little secret? Journal of Clinical Psychiatry. 1999; 60; 425-426.
10. Friedman J., Ault K., Powchik P. Pimozide augmentation for the treatment of schizophrenia patients who are partial responders to clozapine. Society of Biological Psychiatry. 1997; 42; 522-523.
11. Gupta S., Sonnenburg S.J., Frank B. Olanzapine augmentation of clozapine. Annals of Clinical Psychiatry. 1998; 10; 113-115.
12. Henderson D.C., Goff D.C. Risperidone as an adjunct to clozapine therapy in chronic schizophrenics. Journal of Clinical Psychiatry. 1996; 57; 395-397.
13. Morerra A.L., Barreiro P., Cano-Munoz J.L. Risperidone and clozapine combination for the treatment of refractory schizophrenia. Acta Psychiatrica Scandinavica. 1999; 99; 305-306.
14. Mowerman S., Siris S.G. Adjunctive loxapine in a clozapine-resistant cohort of schizophrenic patients. Annals of Clinical Psychiatry. 1996; 8; 193-197.
15. Raskin S., Katz G., Zislin Z., et al. Clozapine and risperidone: combination/augmentation treatment of refractory schizophrenia: a preliminary observation. Acta Psychiatrica Scandinavica. 2000; 101; 334-336.
16. Shiloh R., Zemishlany Z., Aizenberg D., et al. Sulpiride augmentation in people with schizophrenia partially responsive to clozapine: a double-bind, placebo-controlled study. British Journal of Psychiatry. 1997; 171; 569-573.
17. Bacher N.M., Kaup B.A. Combining risperidone with standard neuroleptics for refractory schizophrenic patients. American Journal of Psychiatry. 1996; 153; 137.
18. Kay S.R., Fiszbein A., Opler L.A. The Positive and Negative Syndrome Scale (PANSS) for schizophrenia. Schizophrenia Bulletin. 1987; 13; 261-276.

Вопросы, ответы, комментарии