Применение летрозола для стимуляции овуляции

Среди различных причин женского бесплодия одно из ведущих мест занимает эндокринное бесплодие, которое объединяет все состояния, связанные с нарушением процесса овуляции. В структуре женского бесплодия частота эндокринной формы, по разным данным, колеблется, доходя до 40% [18,28,30].

Эндокринное бесплодие характеризуется полиморфностью клинических и лабораторных проявлений, но существует единственный признак, объединяющий все формы эндокринного бесплодия – ановуляция. При эндокринном бесплодии имеют место те или иные гормональные отклонения, которые могут быть как причиной нарушенного фолликулогенеза (гипопролактинемия, гиперпролактинемия, гиперандрогения, разнонаправ-ленные изменения уровня гонадотропинов), так и его следствием (нарушение ритма циклической продукции эстрогенов и прогестерона) [28]. 

Синдром хронической ановуляции - гетерогенная группа патологи-ческих состояний, характеризующихся нарушением процессов в гипоталамо-гипофизарно-яичниковой системе. Этиологическими факторами хронической ановуляции являются:

• гипоталамо-гипофизарная дисфункция;
• синдром поликистозных яичников;
• синдром истощения яичников;
• синдром резистентных яичников;
• гиперпролактинемия опухолевого и неопухолевого генеза;
• надпочечниковая гиперандрогения.

Синдром поликистозных яичников (СПКЯ) представляет собой одну из наиболее распространенных форм эндокринопатий, которая приводит к гиперандрогении и ановуляторному бесплодию [15]. Частота встречаемости СПКЯ среди женщин репродуктивного возраста колеблется от 5 до 10%. Развивается СПКЯ в период менархе или вскоре после него. Симптомокомплекс (ожирение, гирсутизм, аменорея и большие яичники) впервые был описан 70 лет назад, впоследствии он получил название синдрома Штейна–Левенталя, по фамилиям авторов. При этом если раньше эта патология считалась достаточно редкой, то в настоящее время ее принято относить к разряду чрезвычайно распространенных и поэтому социально-значимых эндокринных болезней. Несмотря на высокую частоту данных заболеваний и многолетнюю историю их изучения, проблемы этиологии, патогенеза, лечения синдрома до конца не разрешены.

СПКЯ является самой частой причиной женского бесплодия и овуляторной дисфункции. Для СПКЯ характерны: наличие олиго- или ановуляции, клинические или биохимические признаки гиперандрогении, ультразвуковая картина – 12 или более фолликулов в каждом яичнике (от 2 до 9 мм) и увеличение обьема яичников [5,15].

 СПКЯ также связан с расстройствами метаболизма, в первую очередь с периферической устойчивостью к инсулину и компенсаторной гиперинсулинемией [18]. Эти расстройства метаболизма влияют как на репродуктивную функцию, так и на здоровье в целом. Причины, по которым не происходит выбор доминантного фолликула при СПКЯ, остаются до конца неразясненными.

Задержка роста фолликула до вторичной стадии связана с нарушением эндокринного фона, в том числе с гиперсекрецией лютеинизирующего гормона и инсулина (и возможно с гиперандрогенизмом). Совокупный эффект проявляется во вторичном подавлении фолликулостимулирующего гормона (ФСГ), что приводит к угнетению созревания других здоовых фолликулов когорты [18]. Тем не менее, появляются доказательства, что отклонения фолликулогенеза при СПКЯ являются врожденными, они появляются на самых ранних, независимых от гонадотропина стадиях развития фолликулов.Увеличивается плотность мелких первичных фолликулов и пропорция фолликулов на ранней стадии роста. При ановуляторном СПКЯ эти отклонения далее определяются аномалиями пролиферации гранулезных клеток яичника и неравномерным ростом ооцита и окружающих его гранулезных клеток. Можно предположить, что нормальные взаимоотношения между ооцитом и гранулезными клетками на ранних стадиях роста фолликула нарушены. Существуют доказательства, что аномальная локальная (между фолликулами) передача сигнала антимюллеровского гормона (АМГ) может играть роль в расстройствах фолликулогенеза, но также возможно, что другие локальные регуляторы участвуют в нормальном и аномальном развитии первичного фолликула, так инсулиноподобные факторы роста и половые стероидные гормоны участ-вуют в нарушенном фолликулогенезе при СПКЯ [4,38].

Аномалии в развитии фолликулов в поликистозных яичниках наиболее выражены на поздних, антральных стадиях жизни фолликула, и предлагается объяснение, которое объединяет аномальное эндокринное окружение и задержка развития антральных фолликулов с механизмами ановуляции [18,38]. Тем не менее, понятно, что аномальное развитие фолликулов не ограничивается гонадотропинзависимыми антральными стадиями. Существуют значительные аномалии на самых ранних стадиях фолликулогенеза, которые наиболее заметны в поликистозных яичниках у женщин с олиго- или ановуляцией, что говорит о том, что подобные аномалии лежат в основе (или по крайней мере имеют прямое отношение) этиологии ановуляции. Причина таких ранних аномалий в настоящее время не ясна, но вопросы, на которые еще не дали ответа, являются движущей силой для дальнейших исследований в данной области репродуктивной биологии и эндокринологии.

Лечение бесплодия при СПКЯ включает следующие этапы:

а) коррекция метаболических нарушений;

б) использование препаратов с целью стимуляции овуляции;

в) оперативное лечение.

Практически у всех женщин с ожирением и СПКЯ имеется повышенная выработка андрогенов, в результате чего нарушено соотношение андрогены /эстрогены, в то время как у худых женщин реже бывает абсолютное повышение продукции андрогенов. При обследовании худых женщин чаще регистрируется нормальный уровень андрогенов при пониженном уровне эстрогенов, что означает также нарушение соотношения андрогены/ эстрогены. Такое состояние приводит к относительной ги-перандрогении, причем клиническими проявлениями последней могут быть нарушения менструального цикла и/или олиго- или ановуляция при отсутствии гирсутизма.

Кломифен цитрат является препаратом первого выбора для стимуляции овуляции при лечении женщин с СПКЯ. К сожалению, лечение кломифеном не всегда эффективно. Удовлетворительный ответ яичников на стимуляцию бывает только у 70% пациенток при применяемой дозе кломифен цитрата 50 - 100 мг/день. В случаях, когда при назначении кломифена в дозе 150 мг/день отсутствует ответ яичников, можно говорить о кломифен резистентных яичниках [18]. Немало также случаев, когда наблюдается рост доминантного фолликула и овуляция, однако беременность не наступает [2,18].

 Долгие годы достаточно серьезной являлась проблема лечения бесплодия у худых женщин с СПКЯ. Часто применение кломифена нерезультативно у этой группы пациенток. Возможно, ввиду своего антиэстрогенного эффекта кломифен приводит к утоньшению эндометрия и уменьшению выработки цервикальной слизи [11,13,19]. Много исследователей описывают отрицательное воздействие кломифена на качество и количество цервикальной слизи, на рост и созревание эндометрия [10,14,22,24, 29,37]. В основном, эти отрицательные эффекты кломифена ярко выражаются при применении высоких доз препарата или после длительной стимуляции кломифеном [10,14,22]. Эндометрий является одним из важных мишеней в рамках антиэстрогенного воздействия кломифена и его недостаточная толщина и незрелость к моменту овуляции могут во многом об’яснить низкий процент беременностей и относительно высокий процент невынашивания при стимуляции кломифеном. По данным некоторых исследователей, у 30% женщин получающих кломифен цитрат эндометрий не доходит до необходимой степени зрелости [29,37]. Важно отметить, что оценка абсолютной толщины эндометрия, к сожалению, может различаться в различных исследовательских центрах и иногда носить суб’ективный характер. Тем не менее, при наличии эндометрия менее 5-6 мм значительно выше процент нерезультативных стимуляций [22,29,37]. В дополнение к вышесказанному, для успешной имплантации оплодотворенной яйцеклетки требуется эндометрий с хорошей рецепцией, в котором гармонично развиты железы и строма. С целью выявления воздействия кломифена на качество эндометрия проведено другое исследование, в котором кломифен назначался группе здоровых женщин. В результате полученных данных, выявляется повреждающее действие препарата на эндометрий, которое проявляется в уменьшении железистой плотности и повышении количества вакуолизированных клеток [42]. Уменьшение маточного кровотока в периимплантационной стадии и ранней лютеиновой фазе также могут частично об’яснить плохие результаты при лечении кломифеном [25].

85% беременностей наступивших на фоне приема кломифена прихо-дятся на первые 3 месяца стимуляции овуляции. Этим подтверждается бессмысленность продолжения стимуляции кломифеном после четырех циклов. В таких случаях нужно изменить тактику лечения.

Летрозол является препаратом, который рекомендован для лечения у женщин постменопаузального возраста с раком молочной железы. Однако в течение последних лет летрозол успешно применяется с целью стимуляции овуляции [1,9,12,15,35,39]. 

Летрозол – нестероидный ингибитор ароматазы, который обладает некоторым антиэстрогенным действием, повышая продукцию ФСГ и стимулируя овуляцию. Однако его антиэстрогенный эффект длится короче по времени и менее глубокий по сравнению с кломифеном. Летрозол имеет короткий период полувыведения и бывает полностью выведен из организма к моменту имплантации. Он обладает незначительными побочными действиями, хорошо переносится при приеме, улучшает показатели толщины эндометрия, повышает чувствительность яичников к ФСГ, а в схемах стимуляции овуляции с применением ФСГ понижает требуюмую дозу ФСГ почти в 3 раза.

Побочные эффекты при приеме летрозола встречаются очень редко и связаны с подавлением синтеза эстрогенов. Побочные эффекты включают приливы (11%), тошноту (7%), общую слабость (5%), алопецию и кровя-нистые выделения из половых путей. Эти побочные реакции встречаются с большей частотой у пациенток со злокачественными опухолями молочных желез, которые принимают данный препарат длительно, в то время, как при назначении летрозола с целью стимуляции овуляции побочные эффекты практически не наблюдаются.

Данные различных исследовательских групп по применению летро-зола для стимуляции овуляции у женщин с синдромом поликистозных яичников приведены в таблице 1.

Исследователи в представленных работах проводят сравнительную оценку результатов стимуляции овуляции при применении различных схем. Большинство авторов при назначении летрозола рекомендуют дозировку 2,5 мг/день в течение 5 дней, начиная с третьего дня менструального цикла [2,3,6,31]. Другие исследователи отмечают хорошие результаты при назначении летрозола в дозе 5 мг/день (37,6% беременностей с расчетом на количество пациенток) [4]. Результаты стимуляции отражены не только по количеству беременностей, но также по таким показателям, как количество фолликулов и толщина эндометрия в день назначения овуляторной дозы хорионического гонадотропина, процент овуляции и невынашивания. 

Таблица 1. 

Результаты стимуляции овуляции кломифеном и летрозолом у пациенток с СПКЯ

Данные клинических исследований по применению ингибиторов ароматазы при СПКЯ

В первом исследовании (Mitwally, 2001) 12 кломифен резистентных женщин с СПКЯ получали летрозол в дозе 2,5 мг в день в течение 5 дней. Овуляторный цикл зарегистрирован у 75% пациенток, а беременность наступила лишь у 25% [31]. В исследованиях других авторов (Atay, 2006; Bayar, 2006; Sohrabvand, 2006) летрозол назначался также в дозе 2,5 мг в день на 5 дней, а в работе Badawy (2007) в дозе 5 мг в день на 5 дней. Человеческий хорионический гонадотропин назначался во всех исследованиях в дозе 10000 ЕД когда хотя бы один из фолликулов достигал диаметра 18 и более мм по данным трансвагинального ультразвукового исследования [3,4,6,44]. В исследование Atay (2006) были включены 106 женщин, из которых 55 получали кломифен цитрат, а 51 летрозол. Результаты оказались лучше в группе летрозола. Так, количество овуляторных циклов составило 82,4% в группе с летрозолом против 63,6 % в группе с кломифеном; количество беременностей 21,6% против 9,1%; монофолликулярные циклы 1,2 против 2,4 фолликула (равных в диаметре 18 мм и более в день назначения хорионического гонадотропина) и толщина эндометрия 8,4 мм против 5,2 мм. В работе Bayar и соавт. (2006) 36 пациенткам (95 циклов) назначался кломифен цитрат, 38 пациенткам (95 циклов)- летрозол. В частоте овуляторных циклов (74,5% против 65,7%) и наступивших беременностей (7,4% против 9,1%) не было найдено достоверных различий, хотя процент монофолликулярных циклов был выше в группе летрозола.

В недавнее исследование Badawy и соавт. (2007), были включены 438 женщин с СПКЯ и бесплодием (1063 цикла). Пациентки были разделены на две группы; в первой группе 218 женщин (540 циклов) получали 5 мг летрозола в день, а во второй группе 220 пациенток (523 цикла) получали 100 мг кломифена в день. В этом исследовании не обнаружено преимуществ летрозола по сравнению с кломифеном, в качестве препарата первого выбора для лечения женщин с СПКЯ и бесплодием, так как не было найдено значительных различий в количестве овуляторных циклов, наступивших беременностей и в частоте выкидышей [4,5].

В настоящее время с целью коррекции метаболических нарушений для лечения СПКЯ широко применяется метформин. В исследовании Sohrabvand и соавт. (2006) 59 кломифен резистентных женщин с СПКЯ получали комбинированное лечение летрозол плюс метформин (53 цикла) или кломифен цитрат плюс метформин (67 циклов). Метформин назначался за 6-8 месяцев до начала стимуляции, летрозол и кломифен назначались на 3-7 день цикла в дозе 2,5 мг и 100 мг соответственно. Оценивались уровень эстрадиола,количество фолликулов, толщина эндометрия в день назначения овуляторной дозы ХГ и число наступивших беременностей. Выявленные различия в исследуемых группах включали: большую толщину эндометрия в группе летрозола и метформина (8,2 мм против 5,5 мм), но более высокий уровень общего эстрадиола в день назначения овуляторной дозы хорионического гонадотропина, а также больший уровень эстрадиола с расчетом на каждый зрелый фолликул в группе кломифена и метформина. Число наступивших беременностей в группах статистически отличалось незначительно, однако количество доношенных беременностей было значительно выше в группе летрозола (34,5% против 10% в группе кломифена). Обобщая полученные данные, исследователи заключают, что целесообразно назначение летрозола на фоне приема метформина. 

Requena A. и соавт. (2008) провели систематическое исследование и мета-анализ по теме использования летрозола в стимулируемых циклах при СПКЯ [40]. При сравнении летрозола с кломифеном не найдено достоверной разницы в частоте овуляторных циклов и частоте наступления беременности в двух группах. Исследователи пришли к выводу, что летрозол в равной степени эффективен по сравнению с другими методами стимуляции овуляции.

По данным Kamath MS и соавт. (2010) при СПКЯ и резистентности к кломифену применение летрозола повышает частоту овуляции на 33,3% [27]. В другом исследовании стимуляция летрозолом у кломифен резис-тентных пациенток с СПКЯ привела к овуляции в 54,6% случаев и беременности в 25% случаев [17]. При назначении летрозола также необхо-дима поддержка второй фазы цикла, назначением интравагинально прогес-терона (утрожестан по 200 мг 2 раза в день), что значительно увеличивает вероятность наступления беременности [36].

Также интересен вопрос о результативности сочетанного применения летрозола и ФСГ для стимуляции овуляции. Проведены исследования по сравнению эффективности стимуляции овуляции у женщин с ановуляторным бесплодием при применении гонадотропинов совместно с летрозолом и при применении только гонадотропинов. При этом не обнаружено значительных различий в частоте наступления беременности в исследуемых группах, однако в группе, где назначался только ФСГ зарегистрировано большее количество многоплодных беременностей. Во всех исследованиях при совместном применении ФСГ и летрозола, доза ФСГ значительно ниже, чем в сравниваемой группе [7,8,32,33,34].

Группа американских исследователей рекомендует следующую схему стимуляции овуляции при СПКЯ: летрозол 2,5 или 5 мг/ в день на 2 – 6 дни цикла; затем ФСГ 37,5 ЕД на 7 – 10 день цикла с последующим назна-чением овуляторной дозы ХГ 10 000 EД при достижении доминантного фолликула размера18 мм. [26,30].

Ganesh A. и соавт. (2009) провели исследование, в котором сравни-вали эффективность применения различных схем стимуляции овуляции в циклах с последующей внутриматочной инсеминацией [20]. В исследование были включены 1387 пациенток с СПКЯ, которым ранее проводилось лечение кломифеном без результата. Исследуемые разделены на 3 группы: группа А получала летрозол, группа B кломифен цитрат плюс две дозы рекомбинантного ФСГ, группа C - каждодневный прием рекомбинантного ФСГ со второго дня цикла до назначения овуляторной дозы ХГ. Результаты представлены в таблице 2.

Таблица 2.

Сравнительная эффективность стимуляции овуляции у пациенток с СПКЯ

Как видно из представленных данных наиболее часто овуляция наблюдалась в группе с применением ФСГ (89,89 %). Однако, беременность регистрировалась чаще в группе с применением летрозола (23,39 %). Что же касается частоты невынашивания беременности, то ниже всех она была в группе летрозола (13,8 %), а в группе кломифена она составила 16,67 %.

Ранее в похожем исследовании оценили эффективность применения летрозола у женщин с бесплодием неясного генеза, которым проводилась стимуляция овуляции и внутриматочная инсеминация [43]. В исследование включены 140 женщин, в первой группе (n=70) назначался летрозол в дозе 5 мг/день (3-7 день цикла ), во второй группе назначался кломифен цитрат в дозе 100 мг/день (3-7 день цикла ) и человеческий менопаузальный гонадотропин 75МЕ начиная с 6 дня цикла каждый день до назначения овуляторной дозы ХГ (при размере доминантного фолликула 18 мм.). Через 36 часов проводилась внутриматочная инсеминация, после чего вторая фаза поддерживалась прогестероном. При сравнении результатов в двух группах получены следующие данные: на день назначения овуляторной дозы ХГ количество фолликулов в группе с летрозолом было меньше (1,8 против 2,3 в группе с кломифеном) и уровень эстрадиола был ниже (310 против 1,670 pg/ml в группе с кломифеном). Однако толщина эндометрия на тотже день лечения была больше в группе с летрозолом, чем в группе с применением кломифена и ЧМГ (9,7мм и 7,8мм) соответственно. Частота наступления беременности при этом была значительно выше при применении летрозола (32,8% против 14,3% в группе с кломифеном).

Целесообразно ли применение ингибиторов ароматазы для стиму-ляции суперовуляции в программах ЭКО? По данному вопросу в литературе имеется мало информации, так как количество опубликованных иссле-дований мало и большинство из них не рандомизировано. В исследовании Verpoest (2006) показано, что ответ яичников на стимуляцию улучшается при применении ингибиторов ароматазы [46]. Включенные в исследование все женщины проходили стимуляцию суперовуляции по протоколу с использованием 150 МЕ рекомбинантного ФСГ и антагонистов гонадотропин-релизинг гормона. В первой группе в течение первых пяти дней стимуляции добавлялся летрозол в дозе 2,5 мг/день, во второй группе летрозол не применялся. В группе с летрозолом зарегистровано больше ооцитов в расчете на цикл (14.8 против 9.6), хотя разница была статистически недостоверна. Число наступивших беременностей в обоих группах было одинаково.

Goswami (2004) в своем исследовании изучил вопрос о том, может ли подключение летрозола в протоколы ЭКО с низкой стимостью повысить эффективность стимуляции суперовуляции у женщин с бедным ответом [23]. В исследование были включены женщины старше 35 лет, у которых уже были от одной до трех попыток неудавшихся ЭКО из-за бедного овариального ответа при применении протоколов с агонистами гонадотропин-релизинг гормона. В первой группе (13 женщин) пациентки получали добавочно летрозол в дозе 2.5 мг/день с третьего по седьмой день менструального цикла и подкожно рекомбинантный ФСГ в дозе 75 МЕ/день на третий и восьмой день цикла. Во второй группе (25 женщин) применялся длинный протокол с агонистами гонадотропин-релизинг гормона и рекомбинантным ФСГ в дозе 300-450 МЕ/день (контрольная группа). По сравнению с контрольной группой, в группе летрозол-ФСГ пациентки получили значительно меньшую суммарную дозу ФСГ и имели значительно пониженный уровень конечнего эстриола. Две группы не отличались по количеству фолликулов, полученных яйцеклеток, подсаженных эмбрионов и по толщине эндометрия. Частота наступивших беременностей по отношению к стимулированным циклам также была одинаковой. Разные авторы пришли к одинаковому заключению, что дополнительное назначение летрозола в протоколах ЭКО позволяет снизить стоимость лечения, при этом повышая эффективность стимуляции суперовуляции у женщин с бедным ответом яичников [23,41]. 

Garcia-Velasco и соавт.(2005) тоже изучили возможность подсоедине-ния летрозола к ФСГ в схемах стимуляции суперовуляции при ЭКО у пациенток с бедным ответом яичников. Все женщины, включенные в исследование имели в прошлом как минимум одну неудачную попытку ЭКО, во время которой были зарегистрированы 4 или менее фолликула диаметром 16 мм и более. Контрольную группу составили 76 пациенток, которые получали высокие дозы гонадотропинов на фоне антагонистов гонадотропин- релизинг гормона. В исследуемой группе 71 пациентка получала в течение первых пяти дней стимуляции 2,5 мг летрозола плюс к гонадотропину, стимуляция проводилась на фоне приема антагонистов гонадотропин-релизинг гормона. Количество полученных ооцитов и уровень андрогенов в фолликулярной жидкости были значительно выше в группе женщин, получающих летрозол. Число беременностей также было выше в группе летрозола, однако отмечалась статистически недостоверная разница по этому показателю [21].

Наряду с эффективностью применяемых при стимуляции овуляции препаратов важен вопрос их воздействия на плод при наступлении беременности.

В 2005г. американская ассоциация по репродуктивной медицине представила данные одного небольшого исследования, согласно которым применение летрозола может явиться причиной развития внутриутробных пороков у плода. В этом исследовании говорится о нахождении пороков развития у 4,7% из 150 новорожденных, матери которых получали летрозол для стимуляции овуляции [40]. Этот процент сравнивался с 1,8% пороков развития в популяции здоровых женщин, у которых беременность наступила без стимуляции (36 050 новорожденных). Была сравнена частота идентичных пороков развития, при этом относительное количество пороков сердца и опорно-двигательной системы было значительно выше в группе летрозола. Как результат вышесказанного, фармацевтическая компания (Novartis),которая выпускает летрозол под названием “Фемара” для лечения женщин с раком молочной железы, сделала заявление о потенциальном эмбриотоксическом и фетотоксическом риске препарата при применении у женщин репродуктивного возраста, и рекомендовала назначение данного лекарства только с целью лечения злокачественных опухолей молочной железы у женщин в постменопаузе. Такое заявление было преждевременным и основывалось на исследовании, которое имело много методологических проблем.Самый главный недочет в том, что в качестве контрольной группы исследователи взяли здоровых женщин со спонтанно наступившими беременностями, у которых, как общеизвестно, риск развития внутриутробных пороков у плода всегда ниже, чем у женщин, которые нуждались в стимуляции овуляции вообщем. Также средний возраст женщин в группе летрозола был 35,2 по сравнению с 30,5 в контрольной группе. Более того пороки сердца и опорно-двигательного аппарата, вероятно, диагностировались до родов, из-за чего беременные направлялись в роддома третьего уровня. Вследствие последнего, возможно, количество тех же аномалий развития было недооценено в контрольной группе. Кроме того, в группе летрозола только у 110 женщин была одноплодная беременность, у остальных 40- многоплодная. А, как известно, внутриутробные пороки развития намного чаще встречаются при многоплодной беременности по сравнению с одноплодной беременностью.

Позже, в 2006г. было проведено масштабное исследование в пяти научно-исследовательских репродуктивных центрах Канады [45]. Исследовалось насколько безопасно применение различных лекарств для стимуляции овуляции. В одном исследовании сравнивается частота пороков у плодов после приема кломифена (397 женщин) и после приема летрозола (514 женщин). Хромосомные аномалии и врожденные пороки были зарегестрированы у 2,4% новорожденных в группе летрозола и у 4,8% новорожденных в группе кломифена. Частота пороков сердца у плодов была значительно выше в группе кломифена (1,8% по сравнению с 0,2% в группе летрозола). Согласно анализируемым данным длительное назначение кломифен цитрата может привести к незначительному повышению риска развития дефектов нервной трубки и гипоспадии у плода. Летрозол, метформин, гонадотропины намного безопаснее в плане тератогенного воздействия на плод [16]. Обобщая имеющиеся данные, можно заключить, что повышенный риск в плане развития внутриутробных пороков у плода, связанный с приемом различных лекарств для стимуляции овуляции не превышает 1%-2%.

Таким образом, применение летрозола является альтернативной терапией для стимуляции овуляции у женщин с ановуляторным бесплодием.

Литература

1. Al-Fozan H, et al. A randomized trial of letrozole versus clomiphene citrate in women undergoing superovulation. Fertil Steril 2004;82:1561 – 1563.
2. Al-Omari WR, et al. Comparison of two aromatase inhibitors in women with clomiphene-resistant polycystic ovary syndrome. Int J Gynaecol Obstet 2004;85:289 – 291.
3. Atay V, et al. Comparison of letrozole and clomiphene citrate in women with polycystic ovaries undergoing ovarian stimulation. J Int Med Res 2006;34:73 – 76.
4. Badawy A, et al. Clomiphene citrate or letrozole for ovulation induction in women with polycystic ovarian syndrome: a prospective randomized trial. Fertil Steril 2007, doi:10.1016/ j.fertnstert.2007.02.062.
5. Badawy A,et al. Extended letrozole therapy for ovulation induction in clomiphene-resistant women with polycystic ovary syndrome: a novel protocol. Fertil Steril. 2009 Jul; 92(1):236-9
6. Bayar U, et al. Letrozole vs. clomiphene citrate in patients with ovulatory infertility.Fertil Steril 2006;85:1045 – 1048.
7. Bedaiwy MA, et al. Cost-effectiveness of aromatase inhibitor co-treatment for controlled ovarian stimulation. Hum Reprod 2006;21:2838 – 2844.
8. Bedaiwy MA, et al. Follicular phase dynamics with combined aromatase inhibitor and follicle stimulating hormone treatment. J Clin Endocrinol Metab 2007;92:825 – 833.
9. Begum MR,et al. Comparison of efficacy of aromatase inhibitor and clomiphene citrate in induction of ovulation in polycystic ovarian syndrome. Fertil Steril. 2009 Sep;92(3):853-7. 
10. Ben-Ami M, et al. Exogenous estrogen therapy concurrent with clomiphene citrate: lack of effect on serum sex hormones and endometrial thickness. Gynecol Obstet Invest 1994;37:180–182
11. Boonkasemsanti K, Reinprayoon D Effects of clomiphene citrate on the endometrium of regularly cycling women. Fertil Steril 2000; 73:287–291
12. Casper RF. Letrozole: ovulation or superovulation? FertilSteril 2003;80:1335 – 1339.
13. Casper RF, et al. Review: aromatase inhibitors for ovulation induction. J Clin Endocrinol Metab 2006;91:760 – 771.
14. Check JH, et al. The effect of consecutive cycles of clomiphene citrate therapy on endometrial thickness and echo pattern. Obstet Gynecol 1995; 86:341–345
15. Eckmann KR, Kockler DR. Aromatase inhibitors for ovulation and pregnancy in polycystic ovary syndrome. Ann Pharmacother. 2009 Jul;43(7):1338-46. 
16. Elizur SE, Tulandi T. Drugs in infertility and fetal safety. Fertil. Steril. 2008 Jun;89(6) :1595-602.
17. Elnashar A, et al. Letrozole induction of ovulation in women with clomiphene citrate-resistant polycystic ovary syndrome may not depend on the period of infertility, the body mass index, or the luteinizing hormone/follicle-stimulating hormone ratio. Fertil Steril 2006;85:511 – 513.
18. Fleming R. et al. Ovarian function and metabolic factors in women with oligomenorrhea treated with metformin in a randomized double blind placebo-controlled trial. J Clin Endocrinol Metab. 2002 Feb; 87 (2): 569-74
19. Fritz MA, et al. Effect of clomiphene citrate treatment on endometrial estrogen and progesterone receptor induction in women. Am J Obstet Gynecol 1991 165:177–185
20. Ganesh A, et al. Comparison of letrozole with continuous gonadotropins and clomiphene-gonadotropin combination for ovulation induction in 1387 PCOS women after clomiphene citrate failure: a randomized prospective clinical trial. Journal of Assisted Reproduction and Genetics. 2009 Jan 7. P 92-99.
21. Garcia-Velasco JA, et al. The aromatase inhibitor letrozole increases the concentrationof intraovarian androgens and improves in vitro fertilization outcome in low responder patients: a pilot study. Fertil Steril 2005;84:82 – 87.
22. Gonen Y, Casper RF Sonographic determination of an adverse effect of clomiphene citrate on endometrial growth. Hum Reprod 1990; 5:670–674
23. Goswami SK, et al.. A randomized single-blind controlled trial of letrozole as a low-cost IVF protocol in women with poor ovarian response: a preliminary report. Hum Reprod 2004;19:2031 – 2035.
24. Hakim RB, et al. Infertility and early pregnancy loss.AmJ Obstet Gynecol 1995; 1725:1510–1517
25. Hsu CC, et al. Interference with uterine blood flow by clomiphene citrate in women with unexplained infertility. Obstet Gynecol 1995; 866:917–921
26. Jarrett J. C. et al. Insulin binding to human ovaries. J Clin Endocrinol Metab. 1985 Mar; 60 (3): 460-3
27. Kamath MS et al. Aromatase inhibitors in women with clomiphene citrate resistance: a randomized,double-blind, placebo-controlled trial. Fertil Steril. 2010 Dec;94(7):2857-9.
28. Kucherov A,et al. Aromatase inhibition causes increased amplitude, but not frequency, of hypothalamic-pituitary output in normal women. Fertil Steril. 2011 May;95(6):2063-6. 
29. Li TC, Warren MA. A prospective,randomised, cross-over study comparing the effects of clomiphene citrate and cyclofenil on endometrial morphology in the luteal phase of normal fertilewomen. Br J Obstet Gynaecol 1992;99:1008–1013
30. Mitwally MFM, Casper RF. Aromatasa inhibition: a novel method of ovulation induction in women with polycystic ovarian syndrome. Reprod Technol 2000;10:244 – 247.
31. Mitwally MFM, Casper RF. Single dose administration of the aromatase inhibitor, letrozole: a simple and convenient effective method of ovulation induction. Fertil Steril 2001;76(Suppl 1):S94 – S95.
32. Mitwally MF, Casper RF. Potential of aromatase inhibitors for ovulation and superovulation induction in infertile women.Drugs 2006;66: 2149–2160.Mitwally MFM, Casper RF. Aromatase inhibitors in ovulation induction. Semin Reprod Med 2004;22:61– 78.
33. Mitwally MF, et al. Pregnancy outcome after the use of an aromatase inhibitor for ovarian stimulation.Am J Obstet Gynecol 2005a;192:381 – 386.
34. Mitwally MF, et al. The role of aromatase inhibitors in ameliorating deleterious effects of ovarian stimulation on outcome of infertility treatment. Reprod Biol Endocrinol 2005b;3:54.
35. Montville CP,et al. Luteal support with intravaginal progesterone increases clinical pregnancy rates in women with polycystic ovary syndrome using letrozole for ovulation induction. Fertil Steril. 2010 Jul;94(2):678-83. 
36. Nelson LM, et al. Clomiphene citrate directly impairs endometrial receptivity in the mouse. Fertil Steril 1990;53:727–731
37. Oktay K. Options for preservation of fertility in women. N Engl J Med 2006;29:1418 – 1420.
38. Oktay K, et al. Letrozole reduces estrogen and gonadotropin exposure in women with breast cancer undergoing ovarian stimulation before chemotherapy. J Clin Endocrinol Metab 2006;91:3885 – 3890.
39. Requena A, et al. Use of letrozole in assisted reproduction: a systematic review and meta-analysis.Hum Reprod Update. 2008 Nov-Dec;14(6):571-82. 
40. Schoolcraft WB, et al. Management of poor responders: can outcomes be improved with a novel gonadotropin-releasing hormone antagonist/letrozole protocol? Fertil Steril 2008;89:152– 156.
41. Sereepapong W, et al. Aromatase Inhibitors for Ovulation Induction J Clin Endocrinol Metab, March 2006, 91(3):760–771
42. Sh Tehrani Nejad E,et al. Comparison of the efficacy of the aromatase inhibitor letrozole and clomiphen citrate gonadotropins in controlled ovarian hyperstimulation: a prospective, simply randomized, clinical trial. Journal of Assisted Reproduction and Genetics. 2008 May;25(5):187-90.
43. Sohrabvand F, et al. Efficacy of combined metformin – letrozole in compariso with metformin – clomiphene citrate in clomiphene-resistant infertile women with polycystic ovarian disease. Hum Reprod 2006;21:1432 – 1435.
44. Tulandi T., et al. Congenital malformations among 911 newborns conceived after infertility treatment with letrozole or clomiphene citrate. Fertil Steril 2006;85:1761–1765.
45. Verpoest WM, et al. Aromatase inhibitors in ovarian stimulation for IVF/ ICSI: a pilot study. Reprod Biomed Online 2006;13:166–172.

Вопросы, ответы, комментарии