Некоторые метаболические сдвиги у женщин с нормогонадотропной ановуляцией

Ключевые слова: овуляторная дисфункция, синдром поликистозных яичников, сахарная нагрузка, инсулиноподобный фактор роста

Причиной эндокринной формы бесплодия в 40% случаев является овуляторная дисфункция, которая развивается на фоне изменений в гипоталамо-гипофизарно-яичниковой системе (ГГЯС).

Нарушения овуляции обычно выявляются при органическом повреждении одного из компонентов ГГЯС; неадекватной регуляции ГГЯС вышележащими отделами центральной нервной системы (ЦНС); недостаточной или избыточной функции щитовидной железы или надпочечников, гормоны которых существенно влияют на ГГЯС [5,6,10].

Согласно классификации ВОЗ (1996), выделяют 3 группы нарушений овуляции:

1. гипоталамо-гипофизарная недостаточность (гипогонадотропная ановуляция);
2. гипоталамо-гипофизарная дисфункция (нормогонадотропная ановуляция);
3. яичниковая недостаточность (гипергонадотропная ановуляция).

Синдром поликистозных яичников (СПКЯ) является самой частой причиной нормогонадотропной ановуляции. СПКЯ на сегодняшний день считается многофакторной патологией, генетически детерминированной, с нарушениями на всех уровнях ГГЯС оси, углеводного, липидного обменов, тиреоидной функции, а также активации моноаминергических, в первую очередь адренергических, систем [1,2,4,8,12].

Вариабельность клинических, эндокринологических и биохимических данных у этих больных обусловлена сложностью патогенетических механизмов этого заболевания, ключевая роль в котором отводится гиперинсулинемии и инсулиновой резистентности с последующими метаболическими нарушениями, при-водящими к деструкции функции фолликулогенеза и овуляции [3,7,9,11].

Целью настоящего исследования явилось изучение части метаболических характеристик (изменения липидного обмена, фоновых показателей глюкозы и инсулина и их молекулярного соотношения, площади под гликемической и инсулиновой кривой, глюкозотолерантного теста и инсулиноподобного фактора роста 1 и т.д.) у женщин с нормогонадотропной ановуляцией.

Методы исследования. Кроме общепринятых методов исследования при верификации СПКЯ определялось: содержание общего холестерина (ОХ), липопротеидов высокой плотности (ЛПВП хол), липопротеидов низкой плотности (ЛПНП хол), бета-липопротеидов в периферической крови, которые определяли колометрическими ферментативными методами при помощи стандартных коммерческих наборов Chol-Col, HDL-liquichrom фирмы Delta (Армения), триглицериды – унифицированным (Камышников В.С., 2000) ферментативным, инсулин – радиоиммунным методом (РИА) при помощи коммерческих тест-наборов фирмы CIS (Франция), глюкозу – ферментативным методом при помощи коммерческих наборов G-Col, HDL-liquichrom фирмы Delta (Армения), уровень свободнорадикального окисления (СРО) липидов в мембранах эритроцитов – унифицированным методом по выходу МДА в нМ/мг белка.

Сахарная нагрузка при глюкозотолерантном тесте проведена приемом натощак 75 г глюкозы. Величина площади под гликемической (ППГК) и инсулиновой (ППИК) кривыми рассчитана трапецеидальным методом (масштаб чертежа: 1 mМ/л глюкозы или 1 mU/мл инсулина =5 мм, 1 минута – 0,7 мм, k=3,5). Инсулиноподобный фактор роста 1 (ИПФР 1), связывающий белки (ИПФРСБ 1), и глобулин, связывающий половые гормоны (ГСПГ), определяли с помощью наборов фирмы PRGInC. (США).

Полученные результаты обработаны методом вариационной статистики с использованием t критерия по Стьюденту. В работе представлены среднеарифметические данные со среднеквадратичной (стандартной) ошибкой, М±m. Доверительный интервал варьирования приведен в 99% достоверности.

Данные собственных исследований. Жалобы, клинические характеристики и показатели основных диагностических критериев, используемых в гинекологической практике, позволили верифицировать СПКЯ у 51 женщины в возрасте от 19 до 32 лет, а данные гормонального и УЗИ скрининга, ТФД (тесты функциональной диагностики)–подтвердить наличие ановуляторного цикла у изученного контингента больных.

Характер менструального цикла у 3,9% (2) проявлялся вторичной аменореей, у 76,5% (39) – опсоменореей, а у 19,6% (10) женщин менструальный цикл был клинически регулярным, но по данным УЗИ мониторинга и ТФД – ановуляторным.

У 7,8% (4) обследованных женщин ИМТ (индекс массы тела) был ниже 19, у 39,2% (21) варьировал от 20 до 26 и у 53% (26) – превышал 26. Соответственно только у 20 установлена I степень ожирения, в остальных случаях – II–III и IV степень. Патологический рост волос по Ферриман-Галвею отсутствовал только у одной пациентки (8%), у 18 (32,8%) он был умеренно выражен, а у 32 (67,7%) – развит значительно.
У большинства (82,7%) обследованных больных СПКЯ (табл. 1)

содержание ОХ было повышено и превышало уровень в крови у практически здоровых женщин на 36,1% (р<0,025), ЛПНП хол на 23,9% (р>0,05), бета-липопротеидов на 25,9% (р<0,025), триглицеридов – 23,5% (р>0,05) при снижении уровня ЛПВПхол на 15,5% (р>0,20). Индекс ОХ/ЛПВП хол был повышен на 59,3% (р<0,001), а соотношение ЛПНП хол/ЛПВП хол– на 34,8% (р<0,025).

Таблица 1. Изменения основных параметров липидного обмена у больных с нормогонадотропной ановуляцией

Примечание. р – по отношению к норме.

Также установлено, что при СПКЯ в мембранах эритроцитов повышается СРО липидов: аскорбатзависимое (неферментативное) (СРОл НФ)–на 23,1% (р<0,05) и НАДФН-зависимое (ферментативное) (СРОл Ф)– на 40,9% (р<0,025). Снижение соотношения СРОл НФ/СРОлФ указывает, что при нормо-гонадотропной ановуляции больше активируются ферментативные процессы перекисного окисления липидов.

При СПКЯ основным ключевым моментом в механизмах нарушения синтеза стероидных гормонов (в яичниках и надпочечниках), чувствительности их рецепторов является изменение количества и реактивности инсулиновых рецепторов, приводящих к повышению толерантности к глюкозе и, в конечном итоге, к гиперинсулинемии [5, 10].

Концентрация глюкозы, принятой натощак (табл. 2), у всех обследованных больных не отличалась от контрольных величин (р>0,50), что же касается инсулина, то среднее его содержание превышало уровень у практически здоровых женщин на 49,2% (р<0,05), а молекулярное соотношение инсулин/глюкоза – на 46,1% (р<0,005).

Таблица 2. Концентрация глюкозы, инсулина и их молекулярных соотношений у больных нормогонадотропной ановуляцией (М±m, ± I95 %)

Здесь следует особо подчеркнуть, что степень повышения их уровней обязательно зависила от массы тела больных: у 8 женщин из 20 с нормальной массой тела (или I степенью ожирения) они превышали величины практически здоровых женщин с той же массой на 45,2% (р<0,001) и у 12 пациенток с излишней массой–на 37,1% (р<0,01). При II – III степени ожирения – на 92,2% (р<0,001) и на 100% (р<0,001) – при IV степени.

Диагностика гиперинсулинемии и инсулинорезистентности возможна только по определению не базального, а стимулированного глюкозой уровня инсулина. Индекс инсулин/глюкоза (молекулярное отношение х10-9) при пероральном тесте толерантности к глюкозе у этой категории больных (табл. 3) четко подтверждал сказанное выше у абсолютного большинства больных.

Таблица 3. Индекс инсулин/глюкоза (молекулярное соотношение х10-9) при пероральном тесте толерантности к глюкозе у больных с нормогонадотропной ановуляцией (М±m, ± I95 %)

ППГК и ППИК глюкозотолерантного теста у больных с нормальной массой тела и гиперинсулинемией (табл. 4) была равна 2984,4±156,5 и 7088,1±460,7 мм2, что на 16,6% (р<0,05) и 132,6% (р<0,001) превышало контрольные величины. У женщин с избыточной массой тела ППГК (3608,2±216,3 мм2) и ППИК (9020,7±625,2 мм2) были выше контрольных величин соответственно на 36,5 и 143,5% (в обоих случаях р<0,001).

Таблица 4. Площадь под гликемической и инсулиновой кривыми глюкозотолерантного теста у больных с нормогонадотропной ановуляцией (М±m, ± I95 %)

Примечание. НМТ – больные с нормальной массой тела (или I ст. ожирения); ИМТ – больные с избыточной массой тела (или II, III и IV ст. ожирения); р – достоверность различия по отношению к норме; р1 – по отношению к данным больных с нормальной массой тела.

 Поскольку в регуляции овариального стероидогенеза немаловажная роль отводится наравне с инсулином и ИПФР 1, то изучение последнего представляется довольно важным при СПКЯ. ИПФР 1 структурно и функционально схож с инсулином и релаксином. Инсулин и ИПФР 1 в высоких концентрациях могут перекрестно связываться как рецепторами инсулина, так и рецепторами ИПФР 1. ИПФР 1 и инсулин способны, с одной стороны, увеличивать вызванную ЛГ продукцию андрогенов theca interna и стромой яичников, что ведет к развитию гиперандрогении и кистозной атрезии фолликулов [7], с другой стороны, инсулин в высоких концентрациях непосредственно может выступать в роли стромального гормона (Barbieri R.L. et al., 1980; Berga S.I. et al., 1993).

В проведенных исследованиях у больных с нормогонадотропной ановуляцией уровень ИПФР 1 был повышен в среднем на 34,6% (353,4±20,4 мг/л против 262,4±22,8 мг/л), в то время как ИПФРСБ 1 снижен на 40% (0,58±0,04 мг/л против 0,98±0,06 мг/л).

Таблица 5. Уровень медиаторов роста у больных с нормогонадотропной ановуляцией (М±m, ± I95 %)

Выводы.

1. У больных с нормогонадотропной ановуляцией метаболические нарушения проявляются дислипидемией с превалированием ферментативных процессов перекисного окисления липидов.
2. Уровень натощаковой глюкозы – в пределах нормы, в то время как среднее содержание инсулина и молекулярное соотношение инсулин/глюкоза превышает уровень у здоровых женщин на 49,2 и 46,1% соответственно и напрямую зависят от массы тела больной.
3. Гиперинсулинемия и инсулинорезистентность у этой категории больных выявляются и подтверждаются только при проведении перорального теста толерантности к глюкозе.
4. ППГК и ППИК глюкозотолерантного теста у больных с нормогонадотропной ановуляцией на фоне гиперинсулинемии превышает контрольные величины и в значительной степени у женщин с избыточной массой тела.
5. У больных с нормогонадотропной ановуляцией уровень ИПФР 1 повышен в среднем на 34,6% при снижении ИПФРСБ 1 и ГСПГ в тех же пределах.

Литература

1. Атаниязова О.А., Сметник В.П. Современное представление о патогенезе, диагностике и лечении синдрома поликистозных яичников. Акуш. и гинек.,1990, 9, с. 9–11.
2. Вихляева Е.М. Руководство по эндокринной гинекологии. М.:Медицинское информационное издательство., 1997, с. 389–406.
3. Геворкян М.А., Манухин И.Б., Кушлинский Н.Е., Кухаркина О.Б. Метаболические нарушения у больных с синдромом поликистозных яичников. Проблемы репродукции. 2000, 6, с. 38–42.
4. Мириманова Р.П., Демин Ю.М., Торосян Е.А. Особенности сдвигов уровней биогенных моноаминов у женщин с болезнью поликистозных яичников и функциональной гиперпролактинемией. Медицинская наука Армении. 1999, т. 39, 4, с. 98–105.
5. Овсянникова Т.В., Демидова И.Ю., Фанченко Н.Д. и др. Метаболические нарушения у пациенток с хронической ановуляцией и гиперандрогенией. Проблемы репродукции. 1999, 2, с. 34–38.
6. Сметник В.П., Tумилович Л.Г. Неоперативная гинекология. М.: Мед. информ. агентство. 1997.
7. Barbieri R.L., Smith S., Ryan K.J. The role of hyperinsulinemia in the pathogenesis of ovarian hyperandrogenemism, Fertil. Steril., 1998, 50, p.187-212.
8. Franks S. Polycystic ovary syndrome, N. Engl. J. Med., 1995, 333, p.853-861.
9. Handa O.P. (Ганда О.) Дислипидемия (пер. с англ.) В кн.: Эндокринология /под ред. Н. Лавина. М., Практика, 1999, с. 703-728.
10. Nestler J. Role of obesity and insulin in development of anovulation. In: Ovulation induction. Eds.: M.Filicor and C.Flamiqni. Elsevier. Science B.V., 1994, p.103-118.
11. Norman R.J., Masters S., Hague W. Hyperinsulinemia is common in family members of women with polycystic ovary syndrome, Fertil. Steril., 1996, 66, p. 942-947.
12. Wild R.A. Metabolic aspects of polycystic ovary syndrome, Semia Reprod. Endocrinol., 1997, 15, 2, p. 105-110.

Вопросы, ответы, комментарии