Применение индинола и эпигаллата при аденомиозе

Аденомиоз является одним из наиболее распространенных заболеваний, занимая в структуре гинекологической патологии третье место после воспалительных заболеваний и миомы матки. По данным ряд авторов, частота его составляет от 12 до 50% [1,2,4,7,8,10]. Аденомиоз является одной из основных причин альгодисменорреи, синдрома хронической тазовой боли и бесплодия, что значительно ухудшает качество жизни пациенток [3]. Среди всех причин женского бесплодия на долю аденомиоза приходится около 20% [8].

Актуальность проблемы аденомиоза обусловлена также тем, что его широкое распространение среди населения, сложность диагностики на начальном этапе развития, длительное и прогрессирующее течение сопровождаются стойким нарушением не только фертильности, но и качества жизни женского населения [1].

Нерешенной остается и проблема лечения заболевания. Актуальной задачей гинекологии является органосохраняющее лечение больных аденомиозом. Существующая в настоящее время терапия гормональными препаратами аденомиоза имеет ряд существенных недостатков. После прекращения гормонального лечения у большинства пациенток происходит рецидив клинической симптоматики. Заслуживает также внимания выраженность побочных эффектов и большое число противопоказаний к гормональной терапии. Более того, Г.К. Каппушева, В.Г. Бреусенко и соавт. (1998, 2002) неоднократно высказывали мнение о том, что аденомиоз – заболевание трудно поддающееся гормонотерапии и лучшие результаты получены исследователями при применении простых гемостатических средств в лечении метроррагии.

В настоящее время доказана роль других, ранее неизвестных факторов в развитии аденомиоза, а именно: нарушения процессов апоптоза, пролиферации, неоангиогенеза, стромообразования [9]. В литературе описаны вещества, обладающие антипролиферативным, антиангиогенным и проапоптотическим действием, в частности индол-3-карбинол и эпигаллокатехин-3-галлат. Индол-3-карбинол обладает мощной противоопухолевой активностью, патогенетически воздействуя на основные звенья развития гиперпластических процессов в организме. Эпигаллокатехин-3-галлат-один из представителей катехинов, обладает сильнейшей антиоксидантной активностью, сопоставимой с сетокоферолом, а также противовоспалительным, антипролиферативным и антиангиогенным действием. Воздействие этих препаратов изучено на различных патологических моделях в исследованиях ученых разных стран [7,10]. Однако пока недостаточно научных исследований по изучению воздействия данных препаратов при аденомиозе. В связи с этим, целью нашего исследования являлось проведение оценки эффективности гормональной терапии аденомиоза в сравнении с применением препаратов содержащих индол-3-карбинол и эпигаллокатехин-3-галлат. 

Материалы и методы.

В исследование были включены 125 пациентки репродуктивного и пременопаузального возраста с подтвержденным диагнозом аденомиоз (клинически, эхографически и гистероскопически с последующей раздельным диагностическим выскабливанием цервикального канала и полости матки). Средний возраст составил 42,5±4,5 года. Преобладающим симптомом были обильные и длительные менструации у 74 (59,2%) пациенток, скудные темно-коричневые выделения до и (или) после менструации у 41(32,8%), болезненные менструации у 52(41,6%), тазовые боли у 32(25,6%), диспареуния у 18 (14,4%). При этом следует отметить, что почти каждая женщина имела сочетание тех или иных клинических симптомов аденомиоза. Среди 83 (66,4%) пациенток репродуктивного возраста имело место бесплодие у 7 8,4%: первичное у 3 (3,6%) и вторичное у 4 (4,8%). Длительность заболевания составляло от нескольких месяцев до 10 лет (в среднем 6,5±1,8 лет).

Пациентки были разделены на 2 группы. В первую группу вошли 80 женщин, которые получали индинол по 2 капсулы 2 раза в день во время еды (400мг/сут) и эпигаллат по 2 капсулы 2 раза в день во время еды (200мг/сут) в течение 6 месяцев. Во вторую группу - 45 женщин, которым были назна-чены агонисты гонадотропин – релизинг - гормона (бусерелин - депо по 3,75 мг/мес внутримышечно в течение 6 месяцев. Эффективность лечения оце-нивали через 1; 3; 6; 9 месяцев по клиническим данным и результатам допплерометрического исследования с ЦДК. Оценивали следующие клинические симптомы: болевой синдром, гиперполименорея, альгодисменорея, диспареуния. Для оценки эффективности проводимой терапии, также, опре-деляли объем матки до и после лечении.

Допплерометрическая оценка кровотока проводили с помощью ультразвукового аппарата Sonoline G40, фирмы Siemens. Осуществляли цветное доплеровское картирование с последующей оценкой кривых скоростей кровотока в маточных, аркуатных, радиальных артериях. Визуализацию маточных артерий проводили на уровне перешейка матки, до вступления сосуда в миометрии, аркуатных артерий – в наружной трети миометрия, радиальных артерий – в средней трети миометрия. Для устранения низкочастотных сигналов, производимых движениями стенок сосудов, применяли фильтр 100 Гц. Общая мощность доплеровского излучения не превышала 100 мВт/см2. Для исключения влияния циркадных ритмов на показатели кровотока все исследования проводились в одно время суток – с 15 до 17 часов. Определение параметров, характеризующих кровоток, проводили до начала лечения на 20-23-й день менструального цикла и затем через 1; 3; 6; 9 месяцев после лечение. Для качественного анализа спектраль-ных кривых скоростей кровотока оценивали следующие показатели: A – максимальную систолическую скорость, В – конечную диастолическую ско-рость, (СДО) – систолодиастолическое отношение, (ИР) – индекс резистент-ности, ПИ – индекс пульсации. Самим информативным и достоверным показателем являлся ИР. 

Результаты исследования и их обсуждение.

При сравнительной оценке эффективности таргетных медикаментозных средств и гормонотерапии выявлено, что через 3 месяца, в первой группе болевой синдром исчез у 18 (85,7%) пациенток и на протяжении года не беспокоил. В то же время во второй группе болевой синдром купировался через три месяца после гормонотерапии у 4 (36,4%) женщин, через 6 месяцев у 8 (72,7%) а после отмены препарата через месяц отмечался рецидив у 5(45,4%) пациенток. Эффективность при альгодисменореи в первой группе составила (82,2%), во второй группе – (66,7%), при диспареунии (68,1%) и (45,8%), при гиперполименореи (70,6%) и (58,8%) соответственно первой и во второй группах.

В первой группе, до лечение, ИР в маточных артериях среднем составил 0,77±0,03; в аркуатных – 0,70±0,01; в радиальных – 0,59±0,03. При ЦДК определялась выраженная васкуляризация в миометрии и гетеротопических участках. Через 1 месяц после приема индинола с эпигаллатом появилась тенденция к увеличению численных значений ИР в маточных артериях и сосудах миометрия (аркуатные, радиальные). Но достоверное повышение ИР в маточных артериях и сосудах миометрия (аркуатные, радиальные) по сравнению до лечение наблюдалась через три месяца (в маточных 0,87±0,01 p

Однако, у 3(14,3%) женщин, в первой группе, у которых сохранилась болевой синдром после лечение, мы наблюдали высокорезистентный кровоток. ИР в аркуатных в среднем составил 0,82±0,04; в радиальных – 0,76±0,02 как до, так и после лечение.

Во второй группе женщин, которые получили гормональную терапию 6 месяцев, ИР в маточных артериях среднем составил 0,76±0,04; в аркуатных – 0,71±0,01; в радиальных – 0,60±0,03. При ЦДК определялась, также, выраженная васкуляризация в миометрии и гетеротопических участках. Численные значение ИР в маточных артериях и сосудах миометрия (аркуатные, радиальные) в данной группе больных начало повышаться только через три месяца (в маточных артериях 0,83±0,01; в аркуатных – 0,75±0,01; в радиальных – 0,65±0,03), а после отмены препарата отмечалось тенденция к снижению (в маточных артериях 0,79±0,01; в аркуатных – 0,72±0,01; в радиальных – 0,62±0,03). Выраженная васкуляризация в миометрии и гетеротопических участках сохранилась даже после лечение.

До проводимой лечение средний объем матки у женщин первой группы составила 124,8±14,1см3. После приема индинола с эпигаллатом через три месяца средний объем матки в данной группе женщин уменьшилась почти на 40% и в среднем составила 74,8±10,9см3 (p

Надо отметить, что при применении агонистов ГнРГ наблюдались побочные эффекты: головные боли 9 (20%), раздражительность у 10 (22,2%), потливость у 11 (24,4%), нарушение сна у 5 (11,1%), сухость слизистых и дискомфорт во время половой жизни у 4 (8,9%), снижение либидо у 4 (8,9%), отеки ног, лица у 2 (4,4 %). При лечение индинолом, эпигаллатом не зарегистрировано каких-либо побочных эффектов, т.е. ограничений к применению данных препаратов не существует. 

Рис. 1 Динамика изменения объема матки (см3) у больных 

с аденомиозом после лечение.

Cнижение сосудистой резистентности в маточных артериях и сосудах миометрия у больных с аденомиозом непосредственно связано с инициацией процессов ангиогенеза в матке исходя из современных патогенетических механизмов развития аденомиоза: нарушения процессов апоптоза, пролиферации, неоангиогенеза, стромообразования [9]. Повышение терминального объема сосудистого русла приводит к снижению периферического сосудистого сопротивления кровотоку, что, в свою очередь, вызывает снижение индексов сосудистой резистентности. Исходя из полученных результатов, можно говорить, что на сегодняшний день наиболее патогенетически обоснованной при консервативном лечении аденомиоза является терапия, действующая на молекулярные звенья патогенеза. Существующие препараты этой группы (Индинол и Эпигаллат) оказывают положительное воздействие на клиническую симптоматику заболевания, влияя на процессы неоангиогенеза, пролиферации, инвазии и апоптоза [5,9]. А применение агонистов ГнРГ является недостаточно эффективным в связи с рецидивом заболевание после отмена препарата. 

Таким образом, определились новые пути фармакологической коррек-ции аденомиоза. Использование препаратов индинол и эпигаллат, влияющих на основные патогенетические механизмы развития аденомиоза, открывает новое направление в терапии данного заболевания.

Литература

1. Адамян Л.В, Кулаков В.И., Андреева Е.Н.,Эндометриозы. Изд. 2-е – М.: Медицина, 2006.- С.416.
2. Баскаков В.П., Цвелев Ю.В., Кира Е. В., Эндометриодная болезнь—СПб., 2002- С., 136-141.
3. Газазян М.Г., Лунева И.С., Понамарева Н.А., Иванова Т.С. Значение внутренного эндометриоза в генезе привычного выкидыша // Материалы международного конгр. По эндометриозу с курсом эндоскопии. М., 1996. С. 217-218.
4. Ищенко А. И., Кудрина Е.А. Эндометриоз: диагностика и лечение.- М.: Гэотар-Мед, 2002.-104с.
5. Кисилев В.И., Ляшенко А.А. Молекулярные механизмы регуляции гиперпластических процес-сов.- М., 2005. 348 с.
6. Пальцев М.А. Молекулярная медицина: достижения и перспективы //Молекулярная медицина.- 2004.-№4. – С. 3-8.
7. Сидорова И.С., Коган Е.А., Унанян А.Л. Новый взгляд на происхождение эндометриоза (в сочетании с миомой матки). В кн.: Миома матки (современные этиологии, патогенеза диагностики и лечение) / Под ред. И.С. Сидоровой. – М.: МИА, 2002.- С. 168-184.
8. Стрижаков А.Н. Давыдов А.И. Эндометриоз: клинические и теоретические аспекты.-М.: Медицина, 1996.-330с.
9. Mastuda M/? Sasabe H/? Adachi Y. et al. Increased invasion activity of endometrial stromal cells and elevated expression of matrix metalloproteinase messenger RNA in the uterine tissues of mice with experimentally induced adenomyosis //Am. J. of Obstetrics and Gynecology.- 2001; 185 (6): 1374-1380.
10. Fassina G., Vena R., Morini M. et al. Mechanisms of Inhibition of tumor angiogenesis and vascular tumor growth by Epigallocatechin-3-Gallate// Clinical Cancer Research. – 2004; 10: 4865-4873. 

Вопросы, ответы, комментарии