Алимта при лечении немелкоклеточного рака легкого

Рак легкого занимает 1ое место по частоте заболеваемости и смертности среди мужского населения Армении.

Рак легкого: заболеваемость и смертность в Армении

    
При немелкоклеточном раке легкого (НМРЛ) одним из первых препаратов использовали – цисплатин, митомицин С, этопозид, ифосфамид,  виндезин, винбластин, винкристин. После 90х годов цисплатин, карбоплатин, винорельбин, таксотер, паклитаксел, гемцитабин, иринотекан. А в начале XXI века пеметрексед (алимта), гефитиниб(иресса), эрлотиниб (тарсева), бевацизумаб (авастин).     

             
По данным литературы все еще не преодолен порог однолетней выживаемости: при поддерживающей терапии средняя продолжительность жизни составляет 24 месяца, монотерапия производными платины – до 6 месяцев, а режимы дублет и триплет (2х или 3х компонентная химиотерапия) продлевает среднюю общую выживаемость до 810 месяцев (данные РОНЦ г.Москвы).

Сравнивалась комбинация паклитаксела с гемцитабином и карбоплатина с гемцитабином у 445 больных НМРЛ с показателями общего состояния 0 и 1 [1,2]. В группе больных паклитаксел/гемцитабин общий показатель частоты ответа составлял 31.5%, медиана выживаемости 10 месяцев, а показатель 1летней выживаемости составлял 43%. В группе больных, получавших лечение по схеме карбоплатин/ гемцитабин28.5%, 10.5 месяцев и 41% соответственно. Аналогичные рандомизированные исследования проведены с включением в схемы химиотерапии цисплатина с винорельбином или доцетаксела с гемцитабином [3]. Все вышеуказанные показатели были одинаковы и требовали применения гранулоцитарных колониестимулирующих факторов на 915 дни лечения. Схемы с использованием цисплатина оказались несколько эффективнее.

Алимта (пеметрексед) – новый многоцелевой антифолат, ингибирующий тимидилатсинтазу, дигидрофолатредуктазу и глицинамидрибонуклеотидформилтрансферазу, которые являются ключевыми фолатзависимыми энзимами при биосинтезе тимидиновых и пуриновых нуклеотидов. Таким образом, в основе механизма действия лежит ингибирование синтеза пуринов и пиримидинов. Воздействуя на эти мишени, пеметрексед вызывает гибель опухолевых клеток.

Алимта в лечении I линии в монорежиме у больных НМРЛ в III и IV стадиях показал общую эффективность у 21.2%, а медиана выживаемости составляла 3.8 мес.[4]. В другом исследовании II фазы объективный эффект был зарегистрирован у 16% больных. Медиана выживаемости  составила 8.4 мес., медиана времени до прогрессирования – 5.6 мес.[5].  Комбинации цисплатина и алимты, винорельбина и алимты были более эффективны, при этом общая эффективность составила 39.0% и 45%, 37.1% при медиане выживаемости 10.9 мес. и 8.9 мес. и 3.8 мес. (медиана времени до прогрессирования) соответственно [6,7,8].

При комбинации гемцитабина и алимты частичная регрессия опухоли отмечена у 17% больных, у 54.7%  стабилизация. Медиана выживаемости составила 11.3 мес., 1летняя выживаемость – 44% [9]. Эта комбинация оказалась с достаточно высокими уровнями общей и безрецидивной выживаемости и умеренной токсичностью.

В исследовании III фазы по лечению НМРЛ пеметрексед продемонстрировал подобную доцетакселу эффективность, однако характеризовался лучшей переносимостью. Авторы пришли к заключению, что таксаны, пеметрексед и эрлотиниб являются патенциальными препаратами IIой линии лечения НМРЛ [10].

Клинически значимые преимущества в выживаемости доказаны при аденокарциноме и крупноклеточном раке при использовании комбинации алимты и цисплатина при медиане выживаемости в 11.8 мес.[11].
Анализ результатов лечения 436 больных НМРЛ комбинацией алимта/цисплатин, показал увеличение общей выживаемости более 1 года у пациентов с аденокарциномой [12], с наименьшей гематологической токсичностью [11].

Материал и методы. Исследование проведено в группе из 13 больных с установленным диагнозом (рентгенологическое, ультразвуковое исследование, по данным КТ и морфологического подтверждения диагноза).

Таблица 1.

Из 13 больных у 11 был установлен рак легкого (в III и IV стадиях), а у 2х мезотелиома плевры (у 1ой) и брюшины (у 2ой). Из 11ти пациентов у 4х был плоскоклеточный рак, у 7 – аденокарцинома (табл.1).

Трое больных из 13 получили химиотерапию по Iлинии, остальные по II и III линии. Химиотерапия (от 1 до 7 курсов) проводилась в основном комбинацией цисплатин/алимта (у 4х), карбоплатин/алимта (у 1ой) и оксалаплатин/алимта (у 1ой). Еще один больной получил алимту в монотерапии.

С целью снижения риска развития выраженных токсических реакций, всем больным, получающим алимту, назначены витамин В12  в виде в/м инъекций в дозе 1000мкг за 12 недели до лечения и после химиотерапии и фолиевую кислоту ежедневно по 350700 мкг до химиотерапии, продолжая в течение лечения и после его окончания3недели.

Алимту в дозе 500мг/м2 вводили в течении 1015 мин., затем через 3060мин. вводили цисплатин(7075 мг/м2 или карбоплатин (АИС5) в стандартных дозах. За 1520 мин. до начала химиотерапии больные получали антиэметики. Повторный курс химиотерапии проводился на 2128 день в зависимости от общего состояния, времени до прогрессирования.

Результаты лечения. Общая эффективность, медиана времени до прогрессирования и токсичность химиотерапии с включением алимты оценена у 13 больных.

Как видно из таблицы 2 полная регрессия опухоли при аденокарциноме наблюдалась у 2х больных. У одного лечение проведено в адъювантном режиме, а вторая больная имела метастазы в печень. При этом опухоль в легком и метастазы в печени подвергались полной резорбции и ремиссия сохранялась до 6 месяцев. Следует отметить, что больная получила ранее химиотерапию (10курсов) различными препаратами (карбоплатин, таксаны, гемцитабин, авастин) и к моменту начала лечения алимтой (3я линия) зарегистрированы метастазы в печень, с полной регрессией всех образований (3 курса карбоплатин/алимта). Частичная регрессия опухоли в легком отмечалась у одной больной (7 курсов карбоплатин/алимта) с продолжительностью времени до прогрессирования в 18 месяцев.

Средняя медиана времени до прогрессирования при аденокарциноме состаляла 8,9мес. При плоскоклеточном раке легкого средняя медиана времени до прогрессирования составляла до 5,5 мес. При мезотелиоме брюшины (III0B) отмечена частичная регрессия, с исчезновением асцита у больной при лечении комбиницией гемцитабин/алимта (3курса) в 1ой линии химиотерапии с продолжительностью времени до прогрессирования более 8 мес. При мезотелиоме плевры комбинацией карбоплатин/ алимта (3ья линия) достигнута стабилизация процесса в течение 10мес.

У 2х больных с прогрессированием заболевания и стабилизацией процесса (аденокарцинома) продолжительность жизни составила 2 и 5 месяцев с регистрацией метастазов в контралатеральное легкое и головной мозг соответственно. Еще у 2х пациентов с плоскоклеточным раком легкого зарегитсрировано отсутствие эффекта от комбинации алимта/ карбоплатин (3ья и 2ая линии химиотерапии). При этом продолжительность жизни их составила 4 и 5 мес. от начала лечения.

Таблица 2.
Эффективность лечения

*ПР-полная регрессия,   
ЧР-частичная регрессия >50% ,
СТ-стабилизация, 
БЭ-без эффекта (прогрессирование).

Таким образом, химиотерапия с включением в схемы личения алимты была более эффективна при аденокарциноме легкого и мезотелиоме.

Как видно из таблицы 3 лейкопения и лимфопения III0 отмечалась у 3х больных, причем в 2х случаях отсроченная и не требовала активной коррекции. Гастроинтестинальные реакции отмечены у 5ти больных (III0), которые наблюдались после инъекции цисплатина или карбоплатина. Алимту больные переносили хорошо. Кашель, кровохарканье, одышка зарегистрированы у 4х больных (III0),которые отмечались и до начала лечения. Аллергические реакции в виде сыпи отмечены у 1ой больной с мезотелиомой брюшины, получающей химиотерапию по схеме гемзар/ алимта. Сыпь с папулами покрывала всю грудную стенку и верхние конечности. После соответствующей коррекции сыпь прошла, которая была связана, вероятно с инъекциями гемзара.

Таблица 3.
Токсичность химиотерапии комбинацией с включением алимты у больных раком легкого

Таким образом, новый мультитаргентный антифолат Алимта (пеметрексед) успешно применяется при лечении немелкоклеточного рака легкого и, в частности, аденокарциномы. Отсутствие перекрестной резистентности дает большое преимущество при комбинированнии пеметрекседа с другими цитостатиками. При этом отмечался более низкий профиль токсичности, как гематологический, так и негематологической и соответственно более высокие показатели качества жизни.
Представленные данные свидетельствуют о целесообразности применения алимты в комбинированной химиотерапии  НМРЛ в качестве II0ой и III0ей линии.
                              
Литература

1. Kosmidis et al.ASCO, 2005
2. Treat et al. ASCO, 2005
3. JCO, 2005, 23, 2937
4. Rusthoven J et al. J.Clin. Oncol.1999,17; 11941199
5. Clarke S.J. et al. Ann.Oncol.2002; 13: 73741
6. Manegold C et al. Ann. Oncol.2000; 11: 43540
7. Shepherd FA et al. Cancer (Phila) 2001;92:595600
8. Clarke S. et al. Ann.Oncol.2002; 13: 149
9. Ettinger D.S. et al. Proc. Am.Clin.Oncol 2002;21:1243
10. ONCO  VIEW 2006,N1,04,1617
11. Scagliotti GV, et al. J.Clin. Oncol. 2008
12. Rossi A. et al Lung Cancer.2009.

Вопросы, ответы, комментарии