Солкосерил в профилактике прогрессирования и развития обострений у больных с дисциркуляторной энцефалопатией (фармакоэкономические аспекты).

В последние годы во всем мире отмечается существенный рост ЦВЗ, связанный с одной стороны - со старением общества, а с другой - в связи с неуклонным ростом распространенности основных факторов риска, на основе которых и формируются те или иные формы церебрально-сосудистой патологии. В Москве, как и в других регионах России, отмечается ежегодный прирост числа больных с ЦВЗ. В 1993 году обращаемость больных составила 331 на 100 тыс. населения, в 2000 году - 408, а в 2002 году - 451 случай (увеличение на 36% по сравнению с 1993 годом). По данным службы скорой помощи, в городе ежегодно регистрируется более 45 тыс. больных с данной патологией, из них более 12 тыс. - лица трудоспособного возраста (15). Летальность у этих больных в целом в 2002 году превысила 13%, при ишемическом инсульте - более 25%, их представленность в структуре общей заболеваемости достигает 13-18% (5, 6, 17, 24).

При этом экономические потери государства вследствие роста встречаемости ЦВЗ измеряются значительными величинами. Так по данным ВОЗ, стоимость прямых и непрямых затрат на одного пациента с инсультом может составлять в среднем от 55 до 73 тыс. $ US (25, 34, 35). Значительные затраты, связанные с лечением и реабилитацией таких больных, последующим уходом, материальные потери, обусловленные стойкой и временной утратой трудоспособности, давно превратили проблему цереброваскулярной патологии из медицинской в социальную.

Современный подход в области лекарственного обеспечения состоит в рациональном использовании средств, основанном на фармакоэкономическом анализе. При проведении таких исследований особое внимание уделяется достижению высокой эффективности лечения при наименьших затратах, что подразумевает также и учет стоимости коррекции осложнений, возникших при проводимой терапии.Особое значение фармакоэкономические исследования имеют для разработки методов лечения широко распространенных заболеваний, приводящих к утрате трудоспособности и инвалидизации пациентов.

К настоящему времени, в целом, сформировано представление о многофакторном механизме развития сосудистой мозговой недостаточности (31, 36, 37, 40, 44, 45, 47-49). В формировании и развитии хронической мозговой недостаточности большую роль играют такие факторы риска, как артериальная гипертония, атеросклероз, приводящие к изменениям экстра- и интракраниальных сосудов мозга, нарушения микроциркуляции и ауторегуляции сосудов мозга, соматическая патология (8, 13, 16, 20, 25, 46).

Спецификой нейрогериатрических сосудистых нарушений является большая уязвимость голов-ного мозга даже к минимально выраженным сосудистым расстройствам. С возрастом происходит снижение резерва церебральной компенсации к патологическим воздействиям (2, 3, 17).

При старении организма, даже при отсутствии сосудистой патологии, церебральный энергетический обмен изменяется на всех уровнях: снижается мозговой кровоток, нарушаются функции ГЭБ, уменьшается сопряжение между мозговым кровотоком и метаболизмом глюкозы в сторону гипометаболизма глюкозы. Вследствие митохондриальных изменений снижаются уровни тканевого дыхания и окислительного фосфорилирования; уменьшается, хотя и в меньшей степени, гликолиз. В нервной ткани сокращается содержание макроэргических соединений. Снижается внутриклеточный pH в мозге. Хотя эти изменения при нормальном старении выражены относительно мало, но они повышают чувствительность мозга к окислительному стрессу и другим повреждающим факторам (9, 10, 19, 21, 23).

Очевидно, что вопросы профилактики и лечения ЦВЗ на раннем этапе является актуальной проблемой, привлекающей к себе внимание как врачей, так и организаторов здравоохранения.

На ранних стадиях формирования ДЭ проведение комплексной профилактики инсульта может быть особенно эффективной(29, 30, 39). Первичная профилактика инсульта нацелена на лечение сосудистых факторов риска и предотвращение прогрессирования ДЭ (27, 28). Большое значение в профилактике ишемического инсульта имеет защита нервной ткани. Защита нервной ткани усиливает переносимость ишемии нейронами и глиальными клетками и вносит вклад в постишемическое восстановление функций (1, 4. 9, 10, 11, 33).

Для предотвращения или ослабления ишемического повреждения мозга применяются различные нейропротекторы: антагонисты свободных радикалов, блокаторы возбуждающих аминокислот, барбитураты, блокаторы кальциевых каналов, а также другие средства (12, 14, 18, 22, 26). Хотя в экспериментальных моделях острой ишемии некоторые нейпротекторы оказывали благоприятное действие, их клиническая эффективность до сих пор окончательно не доказана (22,38).

Одним из нейропротективных препаратов, относящихся к группе антиоксидантов, является солкосерил. Солкосерил – препарат, содержащий пептиды, аминокислоты, нуклеотиды, промежуточные продукты углеводного и жирового обмена, липиды и олигосахариды, а также микро- и макроэлементы. Солкосерил является антигипоксантом, активно влияющим на обмен циклических нуклеотидов и поддерживающий окислительно-восстановительные процессы, адекватный церебральный метаболизм, что приводит к нормализации интегративной деятельности нервной системы (7, 32, 41, 42, 43).Основные моменты влияния солкосерила выражаютсяв улучшении энергетического статуса клетки, выражающегося в увеличении потребления кислорода и глюкозы, приводящие к увеличению энергетического статуса клетки. Солкосерил также улучшает трофику тканей организма за счет того, что он оказывает положительное влияние на микроциркуляцию. Поскольку в изученной нами литературе работ, посвященных эффективности влияния солкосерила на риск прогрессирования ДЭ и развитие осложнений в течение заболевания (ТИА и инсультов) нами не найдено, то нам представилось интересным провести анализ влияния данного препарата на динамику неврологических синдромов у пациентов с ДЭ, а также определить риски развития ТИА и инсультов у больных с ДЭ и возможность снижения прогрессирования данного заболевания.

Целью исследования явился фармакоэкономический анализ лечения солкосерилом больных с различными стадиями хронической церебральной сосудистой недостаточности.

Цель исследования предполагала решение следующих задач:

• выявление особенностей прогрессирования дисциркуляторной энцефалопатии и ее исходов у больных исследуемой группы по сравнению с контролем
• сравнительная оценка экономической эффективности применения солкосерила по сравнению с группой контроля методом «затраты-эффективность».

Материал и методы:

Исследуемую группу составили 243 пациента с ДЭ I, II и III стадий, находившихся на амбулаторном лечении и получавших препарат солкосерил. Солкосерил назначался парентерально (внутримышечно) в дозе 2 мл/сут. Курс лечения составлял 25 дней. Пациенты наблюдались в течение года с проведением двух курсов лечения солкосерилом (1-й и 6-ой месяцы исследования).

«Конечными точками» исследования были выбраны: безопасность препарата, его клиническая эффективность – влияние солкосерила на прогрессирование заболевания, а также риск развития ТИА и инсульта. Больные исследуемой и контрольной групп получали «базовую терапию», которая была максимально унифицирована и включала в себя прием аспирина (100 мг/cут.), дипиридамола (150 мг/сут.), глицина (900 мг/сут.) и энапа. Энап назначалася в индивидуальной дозе, в зависимости от стадии АГ и уровня исходного давления. Коррекция АД достигала уровня 120/70мм Hg – 150/80-85 мм Hg в зависимости от длительности течения АД, степени выраженности перфузионных нарушений головного мозга и исходного уровня АД в начале исследования. При недостаточности эффекта энапа на снижение уровня АД, энап комбинировали с арифоном в дозе 2,5 мг/сут. Изменения в стоимости стандарта лечения учитывались в каждом отдельном случае. При наборе пациентов использовалась метод рандомизации. Исследование проводилось открытым методом. Неврологический статус пациентов фиксировался до начала включения в исследование, а затем на 6-й и 12-й месяц наблюдения.

Этиологическими факторами ДЭ были: артериальная гипертония – у 87 больных (35,8%), атеросклероз – у 58 (23,9%), сочетание атеросклероза и артериальной гипертонии - у 98 пациентов (40,3%), в 12,8 % случаев были диагностированы нарушения ритма сердца, сочетавшиеся с тем или иным основным этиологическим фактором. Распределение по стадиям ДЭ было: ДЭ I – 61 пациентов, ДЭ II – 98, ДЭ III - 84 больной.

В группу контроля вошли 118 пациентов с ДЭ, клинически сопоставимых с больными исследуемой группы. Сравнительный анализ групп пациентов, получавших солкосерил и больных контрольной группы, свидетельствовал об их сопоставимости по полу, возрасту, этиологии, тяжести течения и преимущественной локализации патологического процесса. Исследовались частота возникновений обострений в течении ДЭ (возникновение ТИА и инсультов) и процент прогрессирования заболевания. Помимо клинического исследования всем больным проводились лабораторные, инструментальные и нейровизуализационные методы диагностики.

В таблице 1 представлены показатели, отражающие выраженность влияния солкосерила на течение и исходы заболевания у больных с разными стадиями ДЭ.

Таблица 1. Течение и исходы ДЭ у больных при приеме солкосерила в конце первого года лечения по сравнению с группами контроля (%).

Из таблицы 1 видно, что при лечении больных с ДЭ I и II имелось статистически достоверное снижение процента прогрессирования заболевания (p<0,001), а у пациентов с ДЭ III стадии прослеживалась тенденция к увеличению процента стабильного течения заболевания по сравнению с больными группы контроля (p<0,05). В отношении развития инсульта из таблицы 1 видно, что у больных с ДЭ I у пациентов основной и контрольной групп инсультов отмечено не было, а в отношении пациентов с ДЭ II и III выявлялось достоверное снижение процента возникновения инсультов (p<0,001).

Переносимость лечения. Результаты проведенного исследования подтвердили безопасность солкосерила при лечении пациентов с хронической недостаточностью кровообращения в исследуемых дозах и длительностью лечения в течение четырех недель. Побочные эффекты выявлены в 2,4% случаев, выражавшиеся в возникновении аллергических реакций у 3 больных. Данные побочные эффекты были купированы приемом антигистаминных препаратов. Больные продолжали прием препарата и не были исключены из исследования. Все 243 пациента, вошедших в основную группу, оценили результаты лечения как «положительную». Неудовлетворительных оценок проведенного лечения выявлено не было.

В таблице 2 представлены сводные данные о влиянии солкосерила на риск прогрессирования и развития инсультов (отношение риска - ОР) и ТИА в течении ДЭ.

Из таблицы 2 видно, что лечение пациентов солкосерилом оказалось более эффективно в отношении его влияния на прогрессирование заболевания и возникновение ТИА и инсультов по сравнению с больными группы контроля. При применении солкосерила ОР прогрессирования по сравнению с контролем составило от 0 до 0,5, что зависело от стадии ДЭ. ОР развития инсульта при лечении солкосерила составил 0-0,5.

Таблица 2. Риск прогрессирования ДЭ и развития ЦСК/ТИА и инсультов при лечении солкосерилом по сравнению с контролем (1 год наблюдения).

Фармакоэкономический анализ.

В проведенных фармакоэкономических расчетах учитывались прямые медицинские и немедицинские затраты: на амбулаторное и стационарное лечение – консультации специалистов, обследование, стоимость койко-дня, стоимость проводимого лечения, а также прямые немедицинские затраты. Межбольничные различия в тарифах лечения не учитывались. При подборе ценовых параметров использованы следующие источники: информационный бюллетень «Медицина (медицинские препараты, оборудования, услуги)» агентства «Мобиле», «Фармацевтический бюллетень», «Тарифы на медицинские услуги, предоставляемые взрослому населению в соответствии с Московской городской программой обязательного медицинского страхования». Стоимость медикаментозного и немедикаментозного лечения взята единым временным срезом на ноябрь 2009 г. и переведена в американские доллары по курсу $ - 1 у.е.= 29,0 руб.

Рассчитана стоимость каждой единицы лекарственного средства (таблетка, капсула, флакон, ампула и т.д.) для определения расходов препаратов в условиях стационара и при проведении амбулаторного лечения (таблица приложения). Затем стоимость каждой лекарственной единицы умножалась на количество используемых лекарственных единиц, далее стоимость всех лекарственных средств складывалась и делилась на количество больных.

Определение стоимости лечения у пациентов с разными стадиями ДЭ, входящих в контрольную группу (без учета расходов на лечение сопутствующей соматической патологии) на 1 больного (законченный случай) входили затраты на проведение базовой терапии, затраты на лечение возникших при назначении "базовой терапии" побочных эффектов, затраты на лечение ТИА, церебрально-сосудистых кризов и инсультов за все время наблюдения; а также подсчет прямых немедицинских затрат.

Общая стоимость консультаций на одного больного в год составила - 13,6 $ US

Общая стоимость обследований на одного больного год составила - 41,1 $ US.

Определение стоимости "базовой терапии" у больных контрольной группы с разными стадиями ДЭ показало, что средние затраты на проведение "базовой терапии" составили 20145,75/118 = 170,7 $ US

В основном, курс лечения препаратами, входящими в "базовую терапию" на всем протяжении наблюдения переносилась больными хорошо. Побочные реакции во время курса лечения препаратами, входящими в "базовую терапию" возникли у 2 пациентов (1,7%). Побочные эффекты включали в себя возникновение кашля (1пациент), возникновение гипотонии в начале лечения (1 пациент). Ни в одном случае курс "базовой терапии" не был отменен из-за непереносимости лечения и больные не были исключены из исследования.

При анализе результатов лечения пациентов контрольной группы выяснено, что процент больных, перенесших инсульт в течение года наблюдения, составил 11,9 % (14 больных) и ТИА - 11,9% (14 больных) (таблица 1).

Средняя стоимость лечения больных с ТИА равнялась 476,71 $ US, а стоимость лечения пациента с инсультом – 667,0 $ US.

Средняя стоимость прямых немедицинских затрат на 1 пациента в год составила: у больных с ТИА – 10,57 $ US, а у больных с инсультом - 226,9 $ US.

Итого: средняя стоимость прямых медицинских и немедицинских затрат на лечение одного пациента в год с ТИА составила – 487,3, а с инсультом – 893,9 $ US.

В таблице 3 представлены стоимость лечения (прямые медицинские и немедицинские затраты) ДЭ у пациентов контрольной группы.

Таблица 3. Прямые медицинские и немедицинские затраты на лечение больных с ДЭ контрольной группы (в $ US). 

Итак, общая стоимость ДЭ разных стадий, включая стоимость консультаций, обследований, базовой терапии, а также стоимость ТИА, инсультов, возникающих в течение заболевания, включая и стоимость прямых немедицинских затрат, составили: - ДЭ I – 293,6 $ US, ДЭ II – 380,6 $ US, ДЭ III – 422,8 $ US.

После подсчета стоимости лечения у больных с разными стадиями контрольной группы, мы можем подсчитать увеличение расходов на лечение больных за счет прогрессирования заболевания, поскольку такие больные, требуют больших денежных вложений в проводимое лечение.

Таблица 4. Подсчет увеличения стоимости ДЭ разных стадий больных контрольной группы за счет прогрессирования заболевания.

Итак, общая стоимость прямых медицинских и немедицинских затрат на лечение пациентов с различными стадиями ДЭ контрольной группы с учетом прогрессирования болезни составила: ДЭ I – 293,6 + 167,3 =460,9 $ US; ДЭ II – 380,6 + 224,5 = 605,1 $ US; ДЭ III – 422,8 + 270,6 = 693,4 $ US

При проведении стоимостно-эффективного анализа лечения пациентов основной группы, необходимо подсчитать стоимость затрат на проведение самой нейропротективной терапии данным препаратом, что приведено в таблице 5.

Таблица 5. Стоимость терапии Солкосерилом на одного больного в год.

Стоимость обследования, консультаций, «базовой терапии» и стоимость лечения Солкосерилом больных с разными стадиями ДЭ в дозе 2 мл/сут в течение 25 дней (2 курса лечения в год) составило 315,4 $ US.

Зная число возникших ТИА и инсультов в течение года наблюдения, их стоимость, а также стоимость прямых немедицинских затрат, мы можем рассчитать общую стоимость прямых медицинских и немедицинских затрат на лечение одного пациента в год с различными стадиями ДЭ при лечении Солкосерилом.

Общая стоимость обследований, консультаций, «базовой терапии», стоимость самой терапии солкосерилом, а также с учетом стоимости ТИА и инсультов, возникших за год наблюдения, представлена в таблице 6.

Таблица 6. Стоимость прямых медицинских и немедицинских затрат у больных, получавших Солкосерил в различных дозах на 1 больного в год ($ US).

Суммируя стоимость консультаций, обследований, базовой терапии и самого Солкосерила, а также стоимость ЦСК/ТИА и инсультов, возникших за время наблюдения (включая немедицинские затраты) у больных с разными стадиями ДЭ мы получили стоимость прямых медицинских и немедицинских затрат на лечение одного пациента в год, которые составили: ДЭ I - 315,4 $ US; ДЭ II - 352,8 $ US; ДЭ III – 371,4 $ US.

Если учитывать и стоимость прогрессирования заболевания, то картина выглядит следующим образом (таблица 7).

Таблица 7. Общие затраты на лечение пациентов с ДЭ I, II и III стадий, включая стоимость прогрессирования заболевания.

Таким образом, можно констатировать, что лечение солкосерилом у больных с ДЭ приводит к значительному клиническому улучшению, снижает риск возникновения инсультов в течении заболевания и уменьшает процент прогрессирования заболевания у больных с ДЭ I и II стадий.. Препарат имеет незначительный процент возникновения побочных эффектов, хорошо переносится больными, в том числе и пациентами старших возрастных групп.

Терапия солкосерилом предпочтительна с экономической точки зрения по сравнению со стоимостью лечения пациентов контрольной группы, получавших гипотензивную и антитромботическую терапию, что связано с его высокой эффективностью влияния на риск возникновения ТИА и инсультов и прогрессирование ДЭ, приводящей к значительному уменьшению затрат на лечение пациентов этих групп.

Список литературы.

1. Антиоксидантная и энергопротекторная терапия ишемического инсульта. Метод.пособие. Мз РФ РГМУ. Под ред.А.И.Федина, С.А.Румянцевой, О.Р.Кузнецова и др. М. 2004. С.48.
2. Аснер М.Б., Бурцев Е.М., Шпах В.В. «Возрастной аспект цереброваскулярных заболеваний у лиц с пограничной артериальной гипертензией.» // В кн.: «Ишемическая болезнь сердца и мозга, психические заболевания в гериатрической практике». // Сб. научных трудов. - Иркутск.-1990.-С.65-66.
3. Боголепова А.Н. Критерии диагностики и прогноза ишемического инсульта (клинико-нейропсихологическое исследование). Дисс…докт.мед.наук. М. 2003.
4. Бурлакова Е.Б. Молекулярные основы применения антиоксидантов при лечении сердечно-сосудистых заболеваний. В кн.: Биологические мембраны и проблемы современной кардиологии. М. 1979, с.22-25.
5. Верещагин Н.В. Клиническая ангионеврология на рубеже веков. // Журнал неврологии и психиатрии им. Корсакова. 1996. Т.96. № 1. с.14-19.
6. Верещагин Н.В. с соавт. Патология головного мозга при атеросклерозе и артериальной гипертонии. М.Медицина. 1997.С. 75-76.
7. Вознюк И.А., Одинак М.М., Кузнецов А.Н. Применение глиатилина у больных с острыми нарушениями мозгового кровообращения // Сосудистая патология нервной системы. – СПб, 1998. – С. 210-213.
8. Ганнушкина И.В., Лебедева Н.В. Гипертоническая энцефалопатия. (АМН СССР). М. Медицина. 1987. 224 С.
9. Гомазков О.А. Апоптоз нейрональных структур и роль нейротрофических ростовых факторов. Биохимические механизмы эффективности пептидных препаратов мозга. // Журнал неврологии и психиатрии им. Корсакова. Приложение «Инсульт» 2002. Вып.7, с.17-22.
10. Горбачев В.И., Ковалев В.В. Роль оксида азота в патогенезе поражений центральной нервной системы. // Журнал неврологии и психиатрии им. Корсакова. Приложение «Инсульт» 2002. Вып.7, с.9-17.
11. Гусев Е.И. В.И.Скворцова. Ишемия головного мозга М. Медицина. 2001. 326 С.
12. Гусев Е.И. и др. Карнитин – ведущий фактор регенерации нервной ткани.// Мед. Информ. Вестник. – 1999. Февраль. – С. 71-72.
13. Гусев Е.И. Скворцова В.И. Нейропротективная терапия ишемического инсульта. II Вторичная нейропротекция. // Журнал неврологии и психиатрии. 2002. Инсульт. Вып 6. с.3-19
14. Гусев Е.И., Скворцова В.И. Нейропротекторы в комплексной терапии ишемического инсульта. // Журнал Лечение нервных болезней. 2002. Т.3, № 3(8). С.3-10
15. Гусев Е.И., Скворцова В.И., Стаховская Л.В. и др. Эпидемиология инсульта в России. .// Consiliummedicum.-2003.Специальный выпуск.- С.5-8.
16. Калашникова Л.А., Кулов Б.Б. Факторы риска субкортикальной артериосклеротической энцефалопатии. // Журнал неврологии и психиатрии им. Корсакова. Приложение «Инсульт» 2002. Вып.7, с.3-9.
17. Манвелов Л.С., Кадыков А.С. Дисциркуляторная энцефалопатия. // Журнал Клиническая геронтология. 2000: 9-10;21-27.
18. Нейрометаболическая терапия хронической ишемии мозга. Методич. Пособие МЗ и СР РФ. Под ред. З.А.Суслиной, С.А.Румянцевой. М. 2005. С.31.
19. Нифонтова Л.А., Шерстнев М.Л., Владимиров Н.В. Изучение свободнорадикального гоместаза при гипертонической энцефалопатии. // В кн.: VII Всероссийский съезд неврологов (тезисы докладов). – Н.Новгород, 1995. N.279.
20. Оганов Р.Г. Факторы риска и профилактика сердечно-сосудистых заболеваний. // Журнал Качество жизни. Медицина.2003: №2, С.10-15.
21. Одинак М.М., Вознюк И.А. Программированная клеточная гибель – патогенетический механизм дисциркуляторной энцефалопатии. // Журнал «Лечение нервн. болезней. 2002;1(6): 40-42.
22. Одинак М.М., Вознюк И.А. Новое в терапии при острой и хронической патологии нервной системы (нейрометаболическая терапия при патологии нервной системы). 2001. – 62 С.
23. Скворцова В.И. Участие апоптоза в формировании инфаркта мозга. // Журнал неврологии и психиатрии им.Корсакова. Приложение «Инсульт». 2001. Вып.2.с.12-19.
24. Суслина З.А. Цереброваскулярные осложнения артериальной гипертонии. // ConsiliumMedicum. (Экстравыпуск). 2003. с. 2 - 4.
25. Фритас Г.Р., Богуславский Дж. Первичная профилактика инсульта. // Журнал неврологии и психиатрии им. Корсакова. Приложение Инсульт 2001 вып. 1,С. 7-21.
26. Хаджиев Д. Нейропротективная терапия при латентных формах недостаточности мозгового кровообращения как первичная профилактика ишемического инсульта. // Журнал Качественная клиническая практика. 2002. №2. с.114-117.
27. Argentine C., Prencipe M. The Burden of stroke: a need for prevention. In: Prevention of Ischemic Stroke. Eds.C. Fieschi, M.Fischer. London: Martin Dunitz 2000; 1-5.
28. Bogousslavsky J. On behalf of the European Stroke Initiative. Stroke prevention by the practitioner. // Cerebrovasc Dis 1999;9:Suppl 4:1-68.
29. Broderick J.P., Hacke W. Treatment of acute ischemic stroke, part I: neuroprotection and medical management. // Circulation 2002; 106: 1563-1569.
30. Broderick J.P., Hacke W. Treatment of acute ischemic stroke, part II: neuroprotection and medical management. // Circulation 2002; 106: 1736-1740.
31. Desmond D, Tatemichi T., Paik M., Stern Y/ Risk factors for cerebrovascular disease as correlates of cognitive function in a stroke-free cohort. // Arch Neurol. 1993; 50: 162-166.
32. Dimpfel W. Effect of thioctic acid on pyramidal cell responses in the rat hippocampus in vitro. // Eur J Med Res 1996 Sep 20, 1 (11): 523-527.
33. Fisher M., Jones S., Sacco R.L. Prophylactic neuroprotection for cerebral ischemia. // Stroke, 1994, 25, 1075-1080.
34. Grieve R., Hutton J., Posdal V., Wolfe C. A comparison of the cost-effectiveness of stroke care provided in London and Copenhagen. // Int. J. Technol. Ass. Health Care.-2002.- V. 16.- P.684-695.
35. Grieve R., Hutton J., Bhalla A. Et al. A comparison of the costs and survival of hospital-admitted stroke patients across Europe. // Stroke.-2001.- V.32.- P.1684-1691.
36. Hankey G.J., Jamrozik K., Broadhurst R.J., Forbes S., Burvill P.W., Anderson C.S., Stewart-Wynne E.G. Long-term risk of first recurrent stroke in the Perth Community Stroke Study. // Stroke 1998; 29: 2491-2500.
37. Kurth T., Gasiano L.M., Berger K., et al. Body mass index and the risk of stroke in men. // Arch Intern Med. 2002. 162: 2557-2562.
38. Less K.R., Asplund K., Carolei A., Davis S.M., Diener H.C., Kaste M., Orgogozo J.M.,Whitehead J. Glycine antagonist/gavestinel/in neuroprotection/GAIN International/ in patients with acute stroke: a randomised controlled trial. // Lancet, 2000, 355, 1949-1954.
39. Plum F. Neuroprotection in acute ischemic stroke. // JAMA, 2001, 285, 1-4.
40. Prospective Studies Collaboration. Cholesterol, diastolic blood pressure and stroke. 13000 strokes in 450000 people in 45 prospective cohorts. // Lancet 1990; 335: 827-838.
41. Shechter M., Merz C.N., Rude R.K., Paul Labrador M.J., Meisel S.R., Shah P.K., Kaul S. Low intracellular magnesium levels promote platelet-dependent thrombosis in patients with coronary artery disease. // Am Heart J 2000; 140: 212-218.
42. Shechter M., Sharir M., Labrador M. Oral magnesium therapy improves endothelial function in patients with coronary artery disease. // Circulation 2000; 102: 2353-2358.
43. Shivakumar K. Model of cardiovascular injury in magnesium deficiency. // Med Hypotheses. 2001; 56: 110-113.
44. Teunissen L.L., Rinkel G.J., Algra A., van Gijn Risk factors for subarachnoid hemorrhage: systematic review. // Stroke 1996; 27: 544-549.
45. Tool J. Cerebrovascular Disease. – N.Y.: 5-th Ed. – 1995.

Вопросы, ответы, комментарии