Патогенетическая обоснованность применения аторвастатина в комбинации с периндоприлом и лозартаном при нестабильной стенокардии (Клиническая медицина)

Ключевые слова: нестабильная стенокардия, маркеры, синергизм

Нестабильная стенокардия (НС) как проявление острого коронарного синдрома без подъема сегмента ST (ОКСБП ST) остается актуальной проблемой  клинической кардиологии в  связи с достаточно высоким риском осложнений, развития инфаркта миокарда (ИМ) и  внезапной смерти [1]. В патогенезе НС основную роль играет дестабилизация атеросклеротических бляшек  коронарных артерий с разрушением  капсул: появлением  эрозий и разрывов на ее поверхности, с изъязвлением и последующим тромбозом [2]. Отмеченные изменения, характеризующие нестабильность атеросклеротической бляшки, обусловлены различными патогенетическими механизмами, с участием  воспалительного  компонента, активации  ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС) с сопутствующей дисфункцией эндотелия, повышением адгезии и агрегации тромбоцитов [3-6]. В связи с вышеуказанным ведутся поиски путей целенаправленного медикаментозного лечения НС с возможностями эффективного воздействия на сложные механизмы патогенеза. Среди известных медикаментозных средств, по эффективности воздействия на основные механизмы дестабилизации атероматозной  бляшки и связанных с ней клинических осложнений, особое место, по данным литературы, отводится статинам, обладающим, помимо липидснижающего действия, также значительными плеотропными свойствами [7,10]. 

Имеются  сведения об эффективности  применения ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента (ИАПФ) и блокаторов АТ1 рецепторов (БАТ1Р), также  обладающих противовоспалительными, антиагрегационными, антипролиферативными свойствами, способностью восстановления функции эндотелия [8,13]. Вместе с тем в  литературе практически отсутствуют сведения о сочетанном  применении  статинов с ИАПФ и БАТ1Р при НС [11,12].

Целью настоящей работы явилась сравнительная оценка   эффективности терапии аторвастатином в сочетании с периндоприлом и лозартаном, а также их комбинации при НС, с оценкой динамики показателей ЭКГ, холтеровского ЭКГ- мониторирования, эхокардиографических параметров, липидов крови, уровней маркеров воспаления, С-реактивного белка (С-РБ ), интерлейкина-6 ( ИЛ-6) и конечных точек. 

Материал и методы 

Обследовано 66 больных обоих полов в возрасте 40-74 года (в среднем  57,9 ± 1,1 лет). Всем больным проводилась стандартная ЭКГ в 12 отведениях. При отсутствии предыдущих ЭКГ все изменения на ЭКГ расценивались как изменения, связанные с данным ангинозным  приступом. Изучались показатели суточного ЭКГ-мониторирования, осуществленного с помощью монитора «САС-282» с последующей компьютерной обработкой данных. Выполнялись  двумерная эхокардиография и допплер-эхокардиография в импульсно-волновом  режиме на эхокардиографе «Hewlett-Packard Sonos 100», «AlokaSSD-710». Липиды крови определялись с помощью наборов реактивов фирмы «HUMAN» в лаборатории биохимии НИИ кардиологии МЗ РА. Маркеры воспалительной активности С-РБ и ИЛ-6 определялись в лаборатории иммунологии НИИ кардиологии МЗ РА с применением метода ELISA на анализаторе «Stat Fax 303 Plus» с использованием  коммерческих  наборов. Клиническая  оценка заболевания по результатам лечения и развитию конечных точек проводилась с использованием разработанной нами оценочной шкалы. Пациенты обследовались в день поступления, а также в динамике на 7-й и 21-й дни лечения. Больные были разделены на 3 группы (по 22 в каждой). Больные  I основной группы получали аторвастатин 40 мг/сут в комбинации с периндоприлом 4 мг/сут и лозартаном 50 мг/сут, II– сочетание периндоприла 4 мг/сут и лозартана 50 мг/сут, III – аторвастатин 40 мг/сут. Всем  больным назначалась стандартная антиангинальная терапия с применением нитратов, b-адреноблокаторов, антикоагулянтов, антагонистов кальция, а также аспирин в общепринятых дозах.

Результаты и обсуждение 

Исходно группы не различались по клиническим и демографическим признакам. При анализе данных ЭКГ и суточного ЭКГ-мониторирования у больных с НС критериями ишемии миокарда считались: преходящая или стойкая депрессия сегмента ST более 1мм, с инверсией или без инверсии зубца T, инверсия зубца T более 1мм с наличием  сохранного зубца R, глубокие, негативные, симметричные T в передних грудных отведениях; среднее суммарное количество и продолжительность эпизодов болевой и безболевой депрессии сегмента ST, а также средняя суммарная степень болевой и безболевой депрессии сегмента ST. Динамика указанных  ЭКГ показателей  в исследуемых группах представлена в табл.1.

Таблица1

Динамика показателей суточного холтеровского мониторирования под влиянием ранней, краткосрочной  терапии трех групп у больных с НС

 *Р‹0,05 в сравнении с исходными величинами

Как видно из представленных данных, во всех  группах  отмечается положительная  динамика суточного ЭКГ-мониторирования в сравнении с исходными данными, что проявляется  достоверным   уменьшением  средних  суммарных  показателей   количества, продолжительности и степени болевой и безболевой  депрессии  сегмента ST уже к 7-му дню заболевания с более выраженной положительной динамикой  к 17-21-му дням. При этом наилучшие результаты отмечены в группе больных, получавших  аторвастатин  в комбинации с периндоприлом  и лозартаном. Вышеотмеченная закономерность наблюдалась у 60 % больных, получавших комбинацию периндоприла с лозартаном, 65% больных, леченных аторвастатином 40 мг, и 75% больных  с комбинированным применением трех препаратов–аторвастатина, периндоприла и лозартана. При этом у 55% больных, получавших  аторвастатин 40 мг/сут, в комбинации с периндоприлом 4 мг/сут и лозартаном 50 мг/сут, полностью исчезли эпизоды депрессии сегмента ST, а у больных, леченных аторвастатином в дозе 40мг/сут,  вышеотмеченная динамика составляла 42%. В  группе, получавшей сочетание  периндоприла с лозартаном, указанная положительная динамика отмечена лишь в 39% случаев. Аналогичная закономерность отмечена и со стороны показателей рутинной ЭКГ: уменьшение депрессии сегмента ST, уменьшение амплитуды отрицательных  зубцов T или полное  их восстановление.

В табл. 2 представлены показатели  сократительной и насосной  функции сердца на основании анализа наиболее информативных, чувствительных  к острой ишемии эхокардиографических  параметров. Отмечая в целом  положительную динамику эхокардиографических  показателей, проявляющуюся уменьшением КДО, КСО, ИЛС, увеличением ФВ, Е/A, нами выявлены  некоторые  особенности  динамики  отмеченных параметров. 

Таблица 2

Динамика параметров эхокардиографии под влиянием ранней, краткосрочной терапии у больных НС

*Р‹0,05 в сравнении с исходными величинами

На 21-е сутки отмечено достоверное уменьшение КДО во всех трех группах. КСО достоверно уменьшался только в группе больных, получавших сочетание периндоприла с лозартаном и в группе больных, где применялась комбинированная терапия аторвастатина с периндоприлом и лозартаном, с наилучшими результатами в последней. Нами выявлено достоверное  увеличение ФВ во всех группах,  с наилучшими результатами у пациентов, получавших комбинированную терапию. Индекс локальной сократимости (ИЛС) достоверно уменьшался во  всех группах больных, с наилучшими результатами у пациентов, получавших аторвастатин 40 мг/сут в комбинации с периндоприлом 4 мг/сут и лозартаном 50 мг/сут. При изучении трансмитрального кровотока Е/А как показателя диастолической  функции в I и II группах была выявлена достоверная положительная динамика, более выраженная в I группе. В III группе отмечена лишь тенденция к положительной  динамике.  

Анализ липидного спектра свидетельствовал  о быстром снижении  уровней общего холестерина (ХС), холестерина липопротеидов низкой плотности (ХСЛПНП), соответственно до 3,81 (р‹0,05) и до 2,15 (р‹0,05) в группах больных, получавших статины в ранние сроки заболевания. 

Исходные средние величины С-РБ и ИЛ-6 во всех группах  существенно не различались. По представленным данным видно, что достоверное понижение величин С-РБ и ИЛ-6 наблюдается в группах больных, получавших аторвастатин, и в группе комбинированной терапии  аторвастатином с периндоприлом и лозартаном. Тенденция к положительной динамике  обоих показателей наблюдалась во II группе. При  сравнении данных обеих  групп отмеченная положительная динамика С-РБ и ИЛ-6 характеризовалась соответственно  снижением  этих показателей в I группе на 36 и 35% и  26 и 24% – в III  группе. 

С учетом активного участия воспалительного компонента  в дестабилизации атеросклеротической бляшки, развитием эндотелиальной дисфункции коронарных артерий, а также с целью выяснения патогенетических взаимосвязей между воспалительным процессом и функциональным состоянием сердца, нами  проведено сопоставление маркеров воспаления с эхокардиографическими и холтеровскими ЭКГ показателями, с выявлением корреляционных взаимосвязей. Выявлена тесная корреляционная взаимосвязь между повышенным уровнем С-РБ с КДО  (r =+0,75,  p‹ 0,0001), КСО (r =+0,36, p‹0,0406), ФВ (r =–0,45, p‹0,005), ИЛС (r =+0,55, p

При сопоставлении эффекта сочетанного применения аторвастатина в комбинации с периндоприлом и лозартаном с результатами, полученными в группах сочетанной  терапии периндоприла с лозартаном и группе аторвастатина, выявлено достоверное снижение конечных точек (табл. 3). Снижение относительного риска развития конечных точек в I группе составило 31% (р=0,01) по сравнению со II группой, 18 % (р=0,001) по сравнению с III группой. Терапия  аторвастатином  в  комбинации  с периндоприлом  и лозартаном  значительно снижает риск развития внутригоспитальных осложнений. 

Таблица 3

Динамика клинического  течения НС по 3 группам при ранней краткосрочной терапии

 Вышеотмеченные результаты исследования позволили сформулировать следующие выводы:

1. Раннее  применение  комбинации аторвастатина с периндоприлом и лозартаном способствует быстрой стабилизации НС, проявляющейся положительной динамикой холтер-ЭКГ показателей ишемии миокарда, улучшением показателей диастолической и систолической функций сердца, значительным снижением уровней маркеров воспаления, благоприятным влиянием на клиническое  течение и  развитие конечных точек. 
2. Выявлены  корреляционные взаимосвязи  между  маркерами  воспаления и показателями функционального  состояния  сердца, что  объясняет основные механизмы патогенеза НС и диктует необходимость комбинации препаратов (статины, ИАПФ, БАТ₁Р), обладающих  и  противовоспалительным действием.  

Литература

1.  Verheugt F.W.A. Lancet, 1999;353:Suppl II:20-23.
2.  Davies M. N. Engl. J. Med., 1997; 336: 1312-13.
3.  Libby P. Circulation, 1995; 91: 2844-50.
4.  Moreno P.R. Circulation, 1994; 90: 775-8.
5.  Toschi G. Circulation, 1997; 95: 594-9.
6.  Libbi P. Circulation, 2001; 104: 365-372.
7.  Meier Ch.R. JAMA, 2000; 283: 3205-3210.
8.  Neri Serneri G.G., Boddi M., Modesty P.A. et al.Circ. Res., 2004 ; 94: 1630-7.
9.  Uehara K., Nomura M., Ozaki Y., et al. Heart Vessels, 2003; 18: 67-74.
10. Spin J.M., Vagelos R.H. Curr. Atheroscler. Rep., 2003 ; 5: 44-51.
11. Athyros V.G., Mikhailidis D.P., Papageorgiou A.A., et al. J. Hum. Hypertens., 2004;18(11):781-8.
12. Pizzi C., Manfrini O., Fontana F. et al. Circulation, 2004; 109: 53-8.
13. Tsirjuris J.P., Suarez J.A., Simoni J.S. et al.Coron.Artery Dis., 2004; 15(4): 211-7.

Вопросы, ответы, комментарии