Генетические маркеры крови при анкилозирующем спондилите и синдроме Рейтера в популяции армян (Клиническая медицина)

Ключевые слова:  HLА антигены, эритроцитарные антигены, анкилозирующий спондилит, синдром Рейтера          

Анкилозирующий спондилит (АС) и синдром Рейтера (СР) являются основными представителями группы серонегативных спондилоартропатий. Эти родственные заболевания объединяют высокая степень семейной агрегации и тесная связь с антигеном HLА-В27. Антиген HLА-В27  встречается примерно у 88% больных АС белой и 48% – черной расы. Аналогичные цифры для СР составляют 80 и 50% против 8 и 2% в контроле [3, 6, 7, 11].

Распространенность АС в целом коррелирует с распространенностью антигена HLА-В27, проявляя значительные этнические и расовые различия. Антиген HLА-В27 с высокой частотой (13-20%) встречается у североамериканских индейцев и не встречается среди южноамериканских индейцев, аборигенов и африканских негров. АС почти не встречается (0,1%) у африканских негров, у которых антиген HLА-В27 в основном отсутствует, но чаще (6,2%) наблюдается среди североамериканских индейцев, особенно в племени Пима, у которых встречаемость антигена HLА-В27 наивысшая – 50% [8-10]. 

В проведенных исследованиях у больных  АС и СР, проживающих в Европе и Америке, антиген HLА-В27 при АС обнаружен в 81-97% и в 65-95% при СР против 4-14% в контрольной популяции [2,12].

В противоположность системе HLА эритроцитарные антигены при АС и СР почти не изучались. Л. И. Беневоленская с соавторами исследовали антигены АВО и Rhesus у 124 венгров и 22 русских больных и не выявили отличия от контроля в этих двух популяциях [1].

Материал и методы

Иммунологическое тестирование проведено у 108 армян: 58 больных с АС и 50 – СР. Среди больных АС было 48 мужчин и 10 женщин, а при СР – 34 и 16. Возраст больных – от 15 до 57 лет. Антигены системы HLА (локусы А и В) определяли в лимфоцитотоксическом тесте на общей популяции лимфоцитов по панели антисывороток к 22 антигенам (А1, А2, А3, А9, А10, А11, А28, В5, В7, В8, В12, В13, В14, В15, В16, В17, В18, В21, В22, В27, В35, В46), состоявшей из моноспецифических реагентов фирмы “Biotest-Serum”. Антигены эритроцитарных систем ABO, Rh-Hr, MNSs, Pp, Duffy, Kidd, Kell-Chellano определяли методами гемагглютинации и непрямой реакции Кумбса с использованием панелей антисывороток, изготовленных в лаборатории иммунологии Гематологического центра им. проф. Р.О.Еоляна  МЗ РА и ООО “Гематолог”. Контрольную группу составили лица обоих полов армянской национальности числом от 1100 до 49892 в зависимости от исследуемой системы [4,5]. Полученные данные обработаны статистически, их  достоверность определена по критерию Стьюдента, степень относительного риска (RR) – по методу Woolf [13].

Результаты и обсуждение

Особенности распределения иммуногенетических маркеров при АС и СР наблюдали в четырех (HLA, ABO, Rh-Hr,  MNSs) из восьми  изученных систем. Данные представлены в таблице.

Система HLА. Частота большинства антигенов HLA-А и HLA-В в выборке больных не отличалась от контроля, подтверждая этническую однородность групп. В то же время выявлены различия в частоте нескольких антигенов. При АС особенно увеличена частота HLA-В27 (82,7 против 5,1%, в контроле, p‹0,001, RR=73,33).Значительный риск развития  АС характерен и для носителей  HLA-В35 (20,6% у больных  и 7,8 % в контроле, p‹0,01, RR=3,09). У больных АС достоверно снижена частота HLA-А11, HLA-В12, HLA-В13 (RR – от 0,21 до 0,37). При СР повышена частота HLA-В27 и HLA-А3 (40 и 32%  соответственно против 5,1 и 23,6% в контроле, RR=10,18 и 1,52). Наименьший риск развития СР  наблюдался у носителей HLA-А11, В13, В8, В12 (RR – от 0,25 до 0,29).

Система АВО. У больных АС антиген А выявлялся реже (43,1%), а антиген В – чаще (27,9%). При СР частота антигенов А и В выше (56,0 и 16,0%), чем в контроле (50,2 и 13,6%), однако различия были статистически недостоверными (p›0,05). Фенотип АВ  у больных СР обнаруживался достоверно(p‹0,01)  ниже (2,0%), чем в контроле (8,0%), RR=0,23, а у больных АС с фенотипом АВ – выше (10,3%) по сравнению с контролем (8,0%). Частота фенотипа О не отличалась от контрольной (24,1% при АС; 26,0% при СР; 28,2% в контроле). 

Система Rh-Hr. Встречаемость резус-отрицательных лиц среди больных АС  (8,6%), СР  (4,0%) ниже, чем в популяции (13,7%), различия статистически достоверны для СР (p‹0,01).Вероятно, носители генотипа ccddee реже болеют СР (RR=0,26). В обеих группах гетерозиготный фенотип Сс встречался чаще (62 и 60%), чем в контроле (51,8%). Однако относительный риск развития  обоих заболеваний повышен незначительно (RR=1,4). Гомозиготный фенотип ЕЕ у больных не выявлен, а фенотип ее у больных АС и СР и в контрольной группе  встречался с близкой (62,7 и 66,0%) частотой против 68,2% в контроле (p‹0,1).  

Таблица

Генетические ассоциации между отдельными антигенами различных иммуногенетических систем у больных анкилозирующим спондилитом и синдромом Рейтера в армянской популяции

Система MNSs.  Фенотипы MN, NN, MM по распределению у больных АС (61,3; 15,5; 24,1%) и СР (58,0; 16, 0; 26,0%) почти не отличались от контроля (58,4; 13,0; 28,6%; p‹0,1).

У больных АС и СР достоверно была повышена частота гомозиготного фенотипа SS (25,8 и  36% против 14,2% в контроле, p‹0,01 и p‹0,001;RR=2,11 и 3,4) и понижена частота гомозиготного фенотипа ss (31,1 и  32,0% против 40,0% в контроле, p‹0,05; RR=0,7). Гетерозиготный фенотип Ss заметно понижен у больных СР по сравнению с популяцией в целом (32,0 и  45,7%, p‹0,01; RR=0,56).

По распределению антигенов эритроцитарных систем Kell-Chellano, Duffy, Kidd, Рр статистически достоверные различия между больными и контролем не были выявлены [4].

Обращает на себя внимание то обстоятельство, что в обеих группах больных положительные (HLA-В27 и SS) и отрицательные (HLA-А11, HLA-В12,  HLA-В13, Ss, ss) ассоциации аналогичны, что указывает на иммуногенетическую близость АС и СР. Антиген HLA-В27 тесно связан с относительно высоким риском (RR=73,33) развития АС и СР (RR=10,18) у армян. 

Полученные иммуногенетические параметры могут служить основой для медико-генетического консультирования больных, раннего выявления и своевременной диспансеризации лиц, склонных к АС и СР в армянской популяции.

Выводы

1. Исследование антигенов эритроцитарных систем ABO, Rh-Hr, MNSs, Pp, Duffy, Kidd, Kell-Chellano у больных АС и СР в армянской популяции установило значительную положительную ассоциацию между вероятностью развития данных заболеваний и наличием гомозиготного фенотипа SS (RR=2,11 и 3,4). 

2. По результатам исследования антигенов локусов HLA-А и HLA-В ген постулируемой предрасположенности к АС и СР сильно сцеплен с антигеном HLA-В27 (RR=73,33 и RR=10,18 соответственно) и является безусловным маркером предрасположенности к АС и СР у армян.

3. Для обладателей специфичностей АВ, dd, ss, Ss, HLA-А11, HLA-В13  и  HLA-В12 выявлена значительная отрицательная ассоциация с предрасположенностью к АС и СР (RR=0,23-0,56 и RR=0,25-0,29).

Литература

1. Беневоленская Л.И., Мякотин В.А., Ондрашик М., Гемер Б. Клинико-генетические аспекты ревматических болезней. М., 1989.
2. Бревертон  Д.А. Клиническая ревматология (пер. с англ.).М. 1990, с.93-120.
3. Зарецкая Ю.М. Клиническая иммуногенетика. М., 1983.
4. Нерсисян В.М., Акопян Л., Мартиросян И.Г., Мусаелян Н.О. Особенности антигенной структуры эритроцитарных систем ABO, Rh-Hr, MNSs, Pp, Даффи, Кидд, Льюис, Келл-Челлано, Лютеран и Диего у лиц армянской национальности. Иммунология, 1984, с.15-17.
5. Нерсисян В.М., Мартиросян И.Г., Мусаелян Н.О. Популяционные исследования системы генов HLА-А, HLА-В, HLА-С, HLА-DR у лиц, проживающих в Армении. Иммунология, 1992, с.25-28.
6. Снел Дж.С., Доссе Ж., Нэтенсон С. Совместимость тканей (пер. с англ.). М., 1979.
7. Шабалин В.Н., Серова Л.Д. Клиническая иммуногематология. Л., 1988.
8. Brewerton D.Caffrey M. et al. Ankylosing spondylitis and HLA-B27, Lancet, 1973, 2; p.904.
9. Gofton J.D., Bennet P.H., Smythe H.A., Decker J.L. Sacroileitis and ankylosing spondylitis in North American Indians, Ann. Rheum. Dis., 1972,  31(b); p.474-481.
10. Gofton J.P. , Chalmers A., Price G.E., Reeve C.E. HLA-B27 and ankylosing spondylitis in B.C.Indians, J.Rheumatol., 1975, 2(3); p.314-318.
11. Khan M.A., van der Linden S.M. Ankylosing spondylitis and other spondyloarthropathies, Rheum.Dis.Clin. North Am., 1990, 16(3); p.551-579.
12. Van der Linden S.M., Valkenburg H.A., de Iongh W.M., Cats A.The risk of developing ankilosing spondylitis in HLA-B27 positive individuals. A comparison of relatives of spondylitis patients with the general population, Arthritis Rheum., 1984, 27(3); p.241-249.
13. Woolf B. On estimating the ralation between blood group and disease, Ann. Hum. Genet., 1955: 19; p.251-253.

Вопросы, ответы, комментарии