Med-Practic
Посвящается выдающемуся педагогу Григору Шагяну

События

Анонс

У нас в гостях

Aктуальная тема

Гематология

Синдром гиперлейкоцитоза как неотложное состояние в детской онкогематологии

Ключевые слова:   гиперлейкоцитоз, лейкемия, синдром лизиса опухоли, “белые” тромбы, лейкостаз, метаболизм, реология крови, сладжирование, синдром системного воспалительного ответа, полиорганная недостаточность

Современная детская онкогематология достигла значительных успехов. Излечение от этих грозных заболеваний достигло 60-70%. Однако у части больных детей первичные клинические проявления заболевания начинаются внезапно синдромами, требующими неотложной помощи в отделении реанимации и интенсивной терапии. Поэтому принципиально важным является знание практическими врачами особенностей этих синдромов как в плане экстренной диагностики, так и интенсивного лечения. Только после стабилизации состояния больной переводится в специализированный центр для проведения специфического лечения основного заболевания.

 

Одним из этих синдромов является синдром гиперлейкоцитоза. Гиперлейкоцитоз является критерием “высокого риска” лейкозного процесса, способствует повышению летальности из-за метаболических нарушений, обусловленных массивным распадом опухолевых клеток (синдром лизиса опухоли), а также нарушением в первую очередь мозгового и легочного кровообращения вследствие лейкостаза. Гиперлейкоцитоз характеризуется  повышением количества лейкоцитов более 100,0х109/л и встречается у 5-20% детей, страдающих лейкемией, и чаще наблюдается у пациентов с острой лимфобластной лейкемией [5, 12]. Синдром гиперлейкоцитоза при различных вариантах лейкемии клинически проявляется разными уровнями количества лейкоцитов: при острой миелобластной лейкемии (ОМЛ) – лейкоцитоз 200,0х109/л и выше; при острой лимфобластной лейкемии (ОЛЛ) – 300,0х109/л и выше; при хронической миелоидной лейкемии (ХМЛ) – 600,0х109/л и выше. Самым грозным осложнением миелоидной лейкемии является нарушение мозгового кровообращения по геморрагическому или ишемическому типу, с последующим развитием пареза и паралича. При ОЛЛ основным осложнением является синдром лизиса опухоли. 

 

Синдром гиперлейкоцитоза – это очень динамичный процесс, приводящий к тяжелым нарушениям функций многих органов и систем. Патогенез нарушений при гиперлейкоцитозе имеет сложный и многофакторный характер. Развитие процесса приводит к каскадному включению многих патологических и защитных механизмов. Декомпенсация последних, в свою очередь, приводит к развитию синдрома системного воспалительного ответа (ССВО) с последующим развитием полиорганной недостаточности (MOF–multi-organ failure).

 

 К ранним проявлениям  гиперлейкоцитоза относятся острые нарушения в мозговом и легочном кровообращении. Механизм этих нарушений заключается в остром развитии и формировании “белых” тромбов (лейкостаз), сопровождающихся повреждением сосудистой стенки. Миелобласты и монобласты, являясь более крупными и “мягкими” клетками по сравнению с лимфобластами и гранулоцитами, затрудняют проходимость сосудов и приводят к их закупорке. Вследствие массивной тромбоэмболии нарушается транспорт кислорода и тканевой газообмен. Одновременно резко нарушается реология крови, изменяются ее физико-химические свойства, поражаются эритроциты, тромбоциты. Очень опасным является активация свертывающей системы: 

 

– гиперкоагуляция с последующим сладжированием эритроцитов и лейкоцитов с нарастающей интоксикацией, связанной в основном с эндотоксинами (распад опухоли, эритроцитов и т.д.) [1, 9];

– гипокоагуляция вследствие развития коагулопатии потребления и тромбоцитопении.

 

Клиника нарушений мозгового кровообращения проявляется головными болями, особенно в лобной части, появляются нейроофтальмологические нарушения (папиллэдема, дилатация вен сетчатки, ретинопатия). Быстро прогрессируют нарушения сознания (от стадии возбуждения, судорог с последующим угнетением сознания вплоть до развития мозговой комы). Возможна также локальная симптоматика. При неблагоприятном течении нарастание ишемии мозга быстро приводит к летальному исходу.

 

Клиника острого нарушения легочного кровообращения характеризуется симптомами нарастающей острой дыхательной недостаточности. Тахикардия сменяется диспноэ, нарастает гипоксемия, симптомы острой правожелудочковой недостаточности на фоне возрастающей легочной гипертензии. Важным диагностическим признаком эмболии легочного кровообращения является малая эффективность оксигенотерапии. Рентгенография органов грудной клетки может отражать как нормальную картину легочной ткани, так и обнаружить диффузные инфильтративные изменения легочного интерстиция (отек). В ряду других осложнений могут развиться острая почечная недостаточность (ОПН), приапизм или дактилит. Возможен ранний летальный исход, фактором риска которого является увеличенное количество лейкоцитов, в частности, если количество лейкоцитов у пациентов с моноцитарными подтипами острой миелоидной лейкемии больше 300,0х109/л, а цитокрит (гематокрит плюс лейкокрит) больше на 30% [3, 8]. 

 

Лечение больных с синдромом гиперлейкоцитоза носит комплексный характер. Многофакторность патогенеза и динамичность процесса обусловливают многопрофильность лечебных мероприятий. Первоочередными являются лечебные мероприятия, направленные на поддержание жизненно важных функций и констант организма. Базисная терапия включает немедленное проведение  гидратации, алкалинизации и мероприятий по профилактике и лечению урикемии (аллопуринол) (таблица). 

 

Таблица 

 Лечебные мероприятия при гиперлейкоцитозе

 

 

Интенсивная гидратация очень важна особенно потому, что многие пациенты бывают очень истощены и обезвоженны (в гиповолемии). Незамедлительно надо начинать с перфузии инфузионных растворов (флюидов) в количестве от 3 до 6 л/м2  в день. Флюиды должны состоять из растворов глюкозы 2,5-5%, смешанной с 1/4 объема физиологического раствора, с раствором бикарбоната натрия (от  50 до 100 мэкв/л). После возмещения дефицита диурез должен соответствовать количеству принимаемых жидкостей, pH мочи должен быть от 7,0 до 7,5, а удельный вес – меньше 1010. Ацетазоламид (диамокс, диакарб) может ослабить проксимальную тубулярную реабсорбцию бикарбонатов. Инфузионная терапия должна проводиться под постоянным контролем КОС, так как высокие отклонения рН крови очень опасны. Например, чрезмерная алкалинизация с высоким уровнем сывороточного бикарбоната (больше 30 мэкв/л) и уровнем pH мочи больше 7,5, может усилить симптомы гипокальциемии из-за превращения ионизированного кальция в его неионизированную форму. Это может также способствовать накоплению гипоксантина и ксантина в почках (см. ниже). Диуретики назначаются по показаниям, с осторожностью. Внутривенное введение фуросемида 1мг/кг или маннитола 0,5г/кг в течение 15 минут может применяться только после восполнения ОЦК и устранения гиповолемии у обезвоженных больных.

 

Аллопуринол (Zyloric) употребляется как для снижения продукции мочевой кислоты, образующейся в большом количестве вследствие лизиса клеток, так и для ее выведения. Аллопуринол – это конкурирующий ингибитор ксантиноксидазы, фермента, катализирующего конверсию продуктов дегратации пурина – ксантина и гипоксантина в мочевую кислоту. Тем не менее у некоторых пациентов с исключительно высоким уровнем сывороточной мочевой кислоты порог уровня растворимости ксантина может быть превышен, и последующая преципитация ксантина может способствовать развитию почечной недостаточности [6]. Дозировка аллопуринола – 100-300мг/м2 через каждые 8 часов, перорально, если возможно. Внутривенное введение аллопуринола пока находится на стадии научного исследования. Основной побочный эффект аллопуринола – это эритематозная макуло-папулезная сыпь, которая при продолжении лечения может привести к выраженной гиперчувствительной реакции.

 

Уратная оксидаза, энзим, экстрагированный из Aspergillus flavus, превращает мочевую кислоту в гидрорастворимый аллантоин, тем самым способствуя экскреции мочевой кислоты [13]. Она не воздействует на метаболизм ксантина или гипоксантина. Уратная оксидаза, широко используемая в Европе, в США доступна лишь для исследовательского применения [10,13]. Она противопоказана пациентам с дефицитом глюкоза-6-фосфат-дегидрогеназы из-за повышенного риска гемолиза эритроцитов вследствие его оксидантного воздействия. 

 

Неизбежность угрозы развития почечной недостаточности требует применения дополнительных мер. Наиболее опасным синдромом в клинике ОПН является гиперкалиемия. Генез гиперкалиемии многофакторный: нарушение его экскреции почками, массивный выброс калия из лизируемых клеток, выведение внутриклеточного калия вследствие нарастающего энергодефицита. Терапия почечной недостаточности на начальном этапе и в период развернутой клиники ОПН при гиперлейкоцитозе в общем не отличается от общепринятой практики. При гиперлейкоцитозе (особенно при ОЛЛ) высок риск развития гиперфосфатемии, так как в лимфобластах содержание фосфора в 4 раза больше, чем в нормальных лимфоцитах [2]. Высокий уровень фосфата может привести к его преципитации в капиллярах и почечных канальцах с нарушением их проходимости [4, 18]. Экскреции фосфатов может способствовать пероральный прием гидроокиси алюминия 50мг/кг через каждые 8 часов. Тем не менее способность гидроокиси алюминия снижать уровень фосфора в крови может быть замедленной и неподдающейся прогнозированию. При лечении гипокальциемии необходимо учитывать уровень сывороточного фосфора, так как применение кальция может повысить кальцийфосфатную преципитацию. Симптоматическая гипокальциемия корригируется внутривенным введением глюконата кальция (100-200мг/кг) медленно, под контролем ЭКГ (риск брадикардии).

 

При неэффективности консервативных мер для устранения электролитных нарушений и улучшения диуреза показан диализ. Показания к применению диализа приведены ниже [11]:

 

Калий › 6 мэкв/л

Мочевая кислота › 10 мг/дл (600 мкмоль/л)

Креатинин › 10 раз больше нормы

Уремия

Фосфор › 10 мг/дл (3,2 ммоль/л)

Симптоматическая гипокальциемия

 

Гиперволемия

 

Неконтролируемая гипертензия

 

Основное предназначение диализа: 1) быстрое выведение мочевой кислоты, фосфатов для разрешения обструкционной уропатии и 2) устранение метаболических нарушений, таких как гиперкалиемия, ацидоз, гипокальциемия и азотемия. Гемодиализ, перитонеальный диализ и гемофильтрация (артериовенозная и веновенозная) с/или без диализа применялись при лечении гиперлейкоцитоза и синдрома лизиса опухоли [7, 10, 16, 17], но сравнительные данные их эффективности очень скудные [10]. Несмотря на то, что традиционный гемодиализ является самым эффективным методом устранения метаболических нарушений (в частности, гиперфосфатемии), гемофильтрация может помочь тем больным в критическом состоянии, которые не переносят осмотические изменения, связанные с гемодиализом [7]. Перитонеальный диализ очищает мочевую кислоту лишь с 10%  эффективностью гемодиализа, является неэффективным методом при устранении фосфатов и противопоказан больным с опухолью брюшной полости [19].

 

Помимо этого возникает необходимость и в корригирующей симптоматической терапии.

 

Во избежание риска внутричерепного кровоизлияния показано переливание тромбоцитов для поддержания их в количестве более 20,0х109/л. Коагулопатия (наболее часто встречающаяся при ОМЛ) должна быть корригирована переливанием свежезамороженной плазмы и витамином К. Переливание эритроцитарной массы приводит к повышению вязкости крови; оптимальный уровень гемоглобина не должен быть выше 10г/дл. Противопоказано также применение диуретиков до тех пор, пока нет тенденции к снижению количества лейкоцитов. 

 

Заменное переливание крови и лейкоферез являются традиционными методами терапии, с помощью которых удается быстро снизить количество лейкоцитов и улучшить метаболизм. И та, и другая терапия очень эффективны: при заменном переливании уровень лейкоцитов в среднем снижается на 66%, а при лейкоферезе – в среднем на 48% [15]. Применение лейкофереза именно при ОЛЛ особенно эффективно в плане снижения риска развития синдрома лизиса опухоли [8,14]. К настоящему моменту, к сожалению, нет данных, касающихся методов снижения риска развития кровоизлияния в ЦНС или легочного лейкостаза. Проблема заключается в сложности быстрого снижения количества лейкоцитов, в трудностях, связанных с сосудистым доступом, и в необходимости обеспечения антикоагулянтной терапии. Специфическая антилейкозная терапия (химиотерапия) должна быть начата незамедлительно после стабилизации состояния больного.

 

Материал и методы

 

Под нашим наблюдением находилось 10 больных, которые поступили в течение 2 лет в отделение реанимации и интенсивной терапии (РИТ) Университетской детской клиники “Тимон” города Марсель. Больные поступили в крайне тяжелом состоянии, c разнообразными клиническими проявлениями, преимущественно с той или иной недостаточностью: дыхательная недостаточность (синдром верхней полой вены, сдавление трахеи), гемодинамические нарушения (септический шок), гематологические проявления,  неврологические нарушения (коматозное состояние), метаболические нарушения (декомпенсированный лактатный ацидоз). Эти клинические проявления заболевания требовали неотложной помощи. В последующем у них было диагностировано конкретное онкогематологическое заболевание. 

 

Среди наблюдаемых нами 10 больных синдром гиперлейкоцитоза был отмечен только у двоих.

 

Приведем конкретный клинический случай синдрома гиперлейкоцитоза у больного Г.Л., 10 лет. Заболевание началось за месяц до поступления в больницу с прогрессивного ухудшения общего состояния и резкой потери веса (около 5кг). За неделю до поступления произошло ухудшение состояния больного: анорексия, рвота после приема пищи, слабость, появились артралгии, олигурия. При поступлении в РИТ  общее состояние ребенка было крайне тяжелым, дыхание спонтанным, нарушения гемодинамики  умеренными, отмечалась олигоанурия. Обследование больного выявило диффузное увеличение лимфоузлов (внутригрудные, аксиллярные, паховые), выраженную спленомегалию (5-6 см ниже реберной дуги). Сонографически было выявлено выраженное увеличение размеров обоих почек. Общий анализ крови показал следующее: гиперлейкоцитоз (162,0х109/л), анемия (Hb - 9,2г/л), нормальное количество тромбоцитов (220,0 х 109/л). Биохимический анализ крови выявил повышение уровней креатинина (202 мкмоль/л) и мочевины (13,0 ммоль/л). На основании перечисленных объективных и клинико-лабораторных данных был поставлен диагноз: ОЛЛ с гиперлейкоцитозом, ОПН вследствие острого тубулярного некроза. Незамедлительно было начато интенсивное лечение. После стабилизации общего состояния и улучшения функции почек, больной был переведен в гематологическое отделение для проведения специфической терапии.

 

Результаты и обсуждение

 

Описанный случай интересен и заслуживает внимания тем, что у больного с острым лейкозом на начальных этапах заболевания имела место неспецифическая общая соматическая симптоматика с внезапным и резким ухудшением его общего состояния. Ребенок был госпитализирован в РИТ по поводу ОПН, развившейся в результате острого нарушения почечного кровотока с последующим развитием тубулярного некроза на фоне гиперлейкоцитоза (лейкостаз). Интенсивная посиндромная терапия привела к стабилизации состояния, и ребенок был переведен в специализированную клинику.

 

Литература

 

  1. Абдулкадыров К. М. Гематология: Новейший справочник. М., СПб., 2004. 
  2. Волкова М. А. Клиническая oнкогематология: Руководство для врачей. М., 2001.
  3. Воробьeв А. И. Руководство по гематологии в 3-х томах.М., 2002-2003.
  4. Ланцковский Ф. Детская гематология и онкология.  М., 2005.
  5. Румянцев А. Г., Самочатова Е. В. Гематология (Онкология) детского возраста (В сер. “Практическое руководство по детским болезням”). М.,  2004.
  6. Andreoli S.P., Clark J.H., McGuire W.A. et al. Purine excretion during tumor lysis in children with acute lymphocytic leukemia receiving allopurinol: Relationship to acute renal failure, J. Pediatr., 1986, 109:292.
  7. Bishof N.A., Welch T.R., Strife C.F. et al. Continuous hemodiafiltration in children, Pediatrics, 1990, 85:819.        
  8. Bunin N.J., Pui C.H. Differing complications of hyperleukocytosis in children with acute lymphoblastic or acute nonlymphoblastic leukemia, J. Clin. Oncol., 1985, 3:1590.     
  9. Heney D., Lewis I.J., Lockwood L., Cohen A.T., Baily C.C.  The intensive care unit in pediatric oncology, Arch. Dis. Child., 1992, 67: 294-298.
  10. Jones D.P., Mahmoud H., Chesney R.W.  Tumor lysis syndrome: pathogenesis and management, Pediatr. Nephrol., 1995, 9:206.                    
  11. Lange B., O’Neill J.A. Jr., D’Angio G. et al. Oncologic emergencies. In: Pizzo P.A., Poplack D.G. (eds): Principles and Practices of Pediatric Oncology. ed 2, Philadelphia, J.B. Lippincott, 1993, p 951.            
  12. Lichtman M.A., Rowe J.M. Hyperleukocytic leukemias: rheological, clinical, and therapeutic considerations, Blood, 1982,  60:279.          
  13. Masera G., Jankovic M., Zurlo M.G. et al. Urate-oxidase prophylaxis of uric acid-induced renal damage in childhood leukemia, J. Pediatr., 1982,  100:152. 
  14. Mattioli Belmonte M., Gugliotta L., Delvos U. et al. A regimen for antithrombin III substitution in patients with acute lymphoblastic leukemia under treatment with L. asparaginase, Haematologica, 1991,  76:209.     
  15. Nelson S.C., Bruggers C.S., Kurtzberg J. et al. Management of leukemic hiperleukocytosis with hydration, urinary alkalinization, and allopurinol: are cranial irradiation and invasive cytoreduction necessary? Am. J. Pediatr. Hematol. Oncol ., 1993, 15:351.
  16. Saccente S.L., Kohaut E.C., Berkow R.L. Prevention of tumor lysis syndrome using continouos veno-venous hemofiltration, Pediatr. Nephrol., 1995,  9:569.    
  17. Sakarcan A., Quigley R. Hyperphosphatemia in tumor lysis syndrome: the role of hemodialysis and continuous veno-venous hemofiltration, Pediatr. Nephrol., 1994, 8:351.
  18. Sivan Y., Schwartz P.H., Schonfeld T., Cohen I.J., Newth C.JL Outcome of oncology patients in the pediatric intensive care unit, Intensive Care Med., 1991,  17: 11-15.
  19. Stapleton F.B., Strother D.R., Roy S. III. et al. Acute renal failure at onset of therapy for advanced stage Burkitt lymphoma and B cell acute lymphoblastic lymphoma, Pediatrics, 1988, 82:863.       

Автор. Р.Х.Атабекян Кафедра педиатрии и детской хирургии ¹2 ЕрГМУ им. М. Гераци 0025, Ереван, ул. Корюна, 2 УДК 616.155.391-053.2
Источник. Медицинская наука Армении 3.2007
Информация. med-practic.com
Авторские права на статью (при отметке другого источника - электронной версии) принадлежат сайту www.med-practic.com
Share |

Вопросы, ответы, комментарии

Читайте также

Показатели заболеваемости гемофилией в Республике Армения

Ключевые слова: гемофилия, показатели, гемокоагуляция

Гемофилия относится к наследственным коагулопатиям, связанным с дефицитом плазменных факторов свертывания и объединяет два основных дефекта гемокоагуляции...

Медицинский Вестник Эребуни 2.2010 (42)
Взаимосвязь между нарушениями системы гемостаза и липидными, белковыми компонентами тромбоцитарных мембран при гемофилии

 Ключевые слова: гемофилия, тромбоциты, фосфоинозитиды, АТФазы, фосфолипаза А2

В ряду наследственно обусловленных тромбоцитопатий гемофилия занимает одно из важнейших мест, вследствие большого риска инвалидизации пациентов...

Медицинская наука Армении 4.2009
Структурно-функциональные особенности вновь синтезированных тирозинпроизводных соединений антикоагулянтного действия

Ключевые слова:  свертываемость крови, тромбопластическая активность, синтетические соединения Н-30, Н-31, Н-32, адреналин, изопропилтирозин

Развитие гематологических исследований существенным образом оттенялось особым вниманием, подчеркивающим необходимость проведения широкомасштабных фундаментальных работ по выявлению...

Медицинская наука Армении 1.2009
Генетические маркеры крови при анкилозирующем спондилите и синдроме Рейтера в популяции армян (Клиническая медицина)

Ключевые слова:  HLА антигены, эритроцитарные антигены, анкилозирующий спондилит, синдром Рейтера          

Анкилозирующий спондилит (АС) и синдром Рейтера (СР) являются основными представителями группы серонегативных спондилоартропатий. Эти родственные заболевания объединяют высокая степень семейной агрегации и тесная связь с антигеном HLА-В27...

Медицинская наука Армении 4.2007
Возможности ранней диагностики поражения легких при лейкозах

Ключевые слова: диагностика, пневмония, плевриты, бронхиты, нейтропения

В последние годы все большее внимание исследователей сосредоточено на создание программ, направленных на прогнозирование, своевременную диагностику и профилактику лейкозов и их осложнений...

Медицинская наука Армении 4.2007
Different patterns of redistribution of monocytes, granulocytes and lymphocytes between bone marrow and peripheral blood induced by hypothalamic proline-rich polypeptide (Теоретическая медицина)

Keywords: hypothalamic proline-rich polypeptide (PRP), bone marrow, peripheral blood, lymphocytes, granulocytes, macrophages, flow cytometry 

A number of novel polypeptides have been discovered and isolated from the neurosecretory granules of bovine and human neurohypophysis [7]...

Медицинская наука Армении 3.2007
Ацилирование липидов арахидоновой кислотой и образование липидных вторичных посредников в анти-CD3/CD28 костимулированных лимфоцитах в норме и при различных формах лейкемии (Клиническая медицина)

Ключевые слова: фосфолипиды, нейтральные липиды, арахидоновая кислота, лимфоциты, костимуляция, липидные вторичные посредники, лейкозы

Выяснение вопросов этиологии, патогенеза и терапии злокачественных новообразований и по сей день является одной из наиболее актуальных проблем современной фундаментальной науки и клинической медицины...

Статьи разное Медицинская наука Армении 2.2007
Значимость некоторых биохимических показателей в диагностике легочных осложнений при лимфопролиферативных заболеваниях

Ключевые слова: лимфопролиферативные заболевания, легочные осложнения, фосфолипиды, адениловые нуклеотиды, транспортные АТФазы...

Дыхательная система Медицинская наука Армении 2.2007
Изменение структурно-функциональной организации мембран лимфоцитов крови при лимфогранулематозе

Ключевые слова: лимфогранулематоз, 5´-нуклеотидаза, Mg- и Ca-АТФазы, фосфолипиды

Исследование показателей структурно-функ­циональных характеристик биоло­ги­чес­ких мембран является информативным в оценке состояния функциональной активности клеток организма при различных...

Медицинский Вестник Эребуни 3.2007 (31)
Некоторые аспекты профилактики и лечения ожоговой анемии

Ключевые слова: ожоговая анемия, трехвалентное железо, Феррум Лек

Анемия является серьезным осложнением ожоговой болезни, которое усугубляет состояние обожженных, замедляет течение репаративно-регенеративных процессов и ухудшает прогноз [1]. В патогенезе ожоговой анемии (ОА) есть ряд вопросов, порождающих дискуссии и противоречия в выборе путей профилактики и лечения [3]...

Травматология и ортопедия Медицинский Вестник Эребуни 1-4.2006 (25-28)

Notice: Undefined index: HTTP_X_FORWARDED_FOR in /sites/med-practic.com/classes/flud_class.php on line 33

САМЫЕ ЧИТАЕМЫЕ СТАТЬИ