Спектр Эпштейн-Барр - ассоцированных заболеваний (обзор литературы)

По данным ВОЗ (1997г.), среди инфекционной патологии в будущем одно из первых мест будет занимать герпетическая инфекция (2).

Считается, что, по крайней мере 90-95 % населения земного шара инфицированы хотя бы одним вирусом семейства Herpes viridae. Инфекция вызванная вирусом герпеса человека 4 типа (англ.-human herpes virus type 4 –HHV-4) или вирусом Эпштейна-Барр (Epstein-Barr virus, EBV), занимает важное место в структуре инфекционных поражений герпесвирусной этиологии.Во-первых, это достаточно распространенный в человеческой популяции герпесвирус, которым инфицировано от 40 до 70% населения различных регионов планеты (3).

Существует множество клинических форм HHV-4 инфекции среди которых следует выделить такие:

• инфекционный мононуклеоз;
• хроническая активная EBV-инфекция (хронический мононуклеоз);
• X-сцепленная лимфопролиферативная болезнь (синдром Дункана):
• летальный инфекционный мононуклеоз,
• приобретенная гипогаммаглобулинемия,
• злокачественные лимфомы;
• назофарингеальная карцинома;
• лимфома Беркитта;
• болезнь Ходжкина;
• лимфопролиферативная болезнь, ассоциированная с HHV-4:
• плазматическая гиперплазия,
• В-клеточная гиперплазия,
• В-клеточная лимфома,
• иммунобластная лимфома.

Таким образом, выделяют опухолевые и неопухолевые формы HHV-4-инфекции, при которых этот вирус играет роль этиологического фактора.

Заражение инфекционного мононуклеоза происходит в виде острого заболевания или может протекать бессимптомно в зависимости от времени заражения и состояния иммунитета человека. Начало, как правило, острое с развитием лихорадки правильного типа. Параллельно можно выявить генерализованную лимфаденопатию, а также спленомегалию. Диагноз подтверждают исследования сыворотки крови при помощи ПЦР с видоспецифическими праймерами HHV-4. Типичные клетки диаметром около 15-20 мкм овальной или неправильной формы. Возможно несколько вариантов исхода острого инфекционного процесса:

• выздоровление (ДНК вируса можно выявить только при специальном исследовании в единичных В-лимфоцитах или эпителиальных клетках);
• бессимптомное вирусоносительство или латентная инфекция (вирус определяется в слюне или лимфоцитах при чувствительности метода ПЦР 10 копий в пробе);
• хроническая рецидивирующая инфекция: а) хроническая активная ВЭБ-инфекция по типу хронического инфекционного мононуклеоза; б) генерализованная форма хронической активной ВЭБ-инфекции с поражением ЦНС, миокарда, почек и др.; в) ВЭБ-ассоциированный гемофагоцитарный синдром; г) стертые или атипичные формы ВЭБ-инфекции: длительный субфебрилитет неясного генеза, клиника вторичного иммунодефицита - рецидивирующие бактериальные, грибковые, часто микст-инфекции респираторного и желудочно-кишечного тракта, фурункулез и другие проявления;
• развитие онкологического (лимфопролиферативного) процесса (множественные поликлональные лимфомы, назофарингеальная карцинома, лейкоплакии языка и слизистых ротовой полости, рак желудка и кишечника и др.);
• развитие аутоиммунного заболевания - системной красной волчанки, ревматоидного артрита, синдрома Шегрена и др. (следует отметить, что две последние группы заболеваний могут развиваться через большой промежуток времени после инфицирования);
• ВЭБ может играть важную роль в возникновении синдрома хронической усталости (6).

Хроническая активная HHV-4 инфекция, или хронический мононуклеоз формируется, если иммунная защита оказыватся несовершенной. Клинически проявляется длительным субфебрилитетом, характерна гиперплазия миндалин, увеличение лимфатических узлов и селезенки, пальпаторная болезненность слюнных желез. Часто больные жалуются на ощущение “песка в глазах” в связи с развитием хронического катарального конъюктивита. В крови и иммунограмме наблюдается феномен истощения клонов, в основе которого лежит замедление пролиферации зараженных В-клеток из-за реализации лимита Хейфлика (ограниченное количество клеточных делений, связанное с прогрессирующим укорочением концевых фрагментов хромосом (теломер) и реакция специфических цитотоксических  Т-лимфоцитов, уничтожающих зараженные В-клетки. Верификация диагноза возможна при выявлении ДНК или антигенов возбудитвля в цельной крови, в культуре мононуклеарных лейкоцитов периферической крови или в секретах и биоптатах из тех органов и тканей, где имеются клинические симптомы поражения.

HHV-4 пневмонит  - это типичное и широко распространенное органное поражение при хроническом мононуклеозе HHV-4.

Типична одышка инспираторного или смешанного характера, кашель надсадный малопродуктивный. Во время кашля отходит небольшое количество вязкой прозрачной мокроты. Диагноз подтверждают при помощи проведения рентгенограммы органов грудной клетки, КТ легких, а также путем исследования мокроты при помощи количественной ПЦР с видиоспецифическими проймерами EBV. Появление атипичных мононуклеаров в крови несколько облегчает установление вирусной этиологии пневмонита (3).

ВЭБ – ассоцированный гемофагоцитарный синдром (ГФС) клинически имеет сходную с хроническим активным ВЭБИ картину и отмечается развитием анемии или панцитопении. Для ГФС характерен высокий уровень летальности (35-40%). В основе развития этого синдрома лежит активация моноцитов и тканевых макрофагов во многих органах, связанная с гиперпродукцией ВЭБ (+) Т – лимфоцитами противовоспалительных цитокинов (ФНО-а, ИЛ-1, ИЛ-6 и др.). Активированные моноциты/макрофаги по каким-то причинам начинают поглощать клетки крови в селезенке, печени, костном мозге, лимфоузлах, периферической крови (1,4,5,9).

В настоящее время доказано, что около 20% всех опухолей человека индуцируются вирусами или развиваются при их активном участии (21). ВЭБ оказался первым вирусом, для которого это положение было доказано. Но, поскольку уже к 30 годам инфицированными оказываются более 90% людей, понятно, что для развития ВЭБ-ассоциированных опухолей вирусу нужны “помощники” (дополнительные костимулирующие факторы). Для различных опухолей они разные (21). В зависимости от типа пораженной ткани можно выделить следующие варианты ВЭБ-ассоциированных опухолей (10,11,14,17,18,20,21,23,25,29):

1. из лимфоидной ткани — лимфома Беркитта, В-клеточные лимфобластные лимфомы, Т-клеточные лимфомы, болезнь Ходжкина (лимфогранулематоз), NK-лимфома;

Лимфома Беркитта – это форма лимфосаркомы поражает детей от 2 до 15 лет и в 95-100% случаев ассоцирован с ВЭБ. Развитию лимфомы  Беркитта способствыет во- первых тропическая малярия. Малярийный плазмодий при повторных инфицированиях вызывает хроническую иммунную стимуляцию В-лимфоцитов. Последние несут в себе гипервариантные гены, участвующие в синтезе легких цепей специфических иммуноглобулинов. В конечном итоге такая хроническая иммуностимуляция повышает вероятность мутаций В-лимфоцитов. С другой стороны, повторная малярия способствует развитию Т-клеточной иммуносупрессии. Это снижает контроль над вирусной инфекцией и способствует повышению вирусной нагрузки. Во-вторых растение Euphorbia tirucalli выделяет фоброловые эфиры, которые повышают эффективность уже индуцированной вирусом трансформации В-лимфоцитов (21).

Болезнь Ходжкина (лимфогранулематоз – ЛГМ) – первичное опухлевое заболевание лимфатической системы. Характеризуется присутствием в опухлевой массе ВЭБ (+) клетки Березовского-Штернберга, реактивных лимфоцитов, плазматических клеток гистиоцитов, эозинифилов и фибробластов. В 50-95% случаев ВЭБ (+) клетки обнаруживаются при смешанно-клеточном варианте ЛГМ.

При нодулярном склерозе этот показательсоставляет 10-50%, а при лимфоцитарно-доминирующем типе ВЭБ (+) клетки Березовского-Штернберга вообще не определяются. ЛГМ, который развивается на фоне иммунносупрессии (при СПИД, после трансплантации, почти всегда является ВЭБ – ассоцированным, при устранении иммунодефицита возможно обратное развитие опухоли (21).

Посттрансплантационная лимфопролифиративная болезнь (ПЛПБ) проявляется после иммуносупрессии у пациентов после трансплантации органов. Может проявляться в различных вариантах – от поликлональной гиперпластической лимфоидной до моноклональной неопластической пролиферации (21). При пересадке почек или костного мозга частота развития ПЛПБ составляет менее 2%, при пересадке других органов (сердца, кишечника и т.д.) – 5-20%.

2. из эпителиальной ткани — назофарингеальная карцинома, карцинома околоушных слюнных желез, карцинома желудка, волосатая лейкоплакия языка;

Оральная  “волосатая” лейкоплакия представляет собой незлокачественное поражение эпителия слизистой языка, которое имеет место у 25-30% больных СПИД. Внешне напоминает бородавки диаметром 0,5-3см с характерной “волосатой” поверхностью, расположенные обычно на боковых поверхностях языка.

Назофарингеальная карцинома (НФК) представляет собой мало- или недифференцированную опухоль из эпителия носоглотки, почти всегда ВЭБ-ассоциированную. Чаще встречается в Южном Китае и Юго-Восточной Азии. Как правило, развивается у людей старше 40 лет и в 2—3 раза чаще у мужчин. Считается, что в развитии НФК наряду с ВЭБ важную роль играют определенные факторы окружающей среды и диетические пристрастия (21, 25).

3. развитие аутоиммунных заболеваний, часто через большой промежуток времени после инфицирования (ревматоидный артрит, системная красная волчанка, синдром Шегрена, рассеянный склероз и др.);

Другие формы ВЭБ-ассоциированных лимфом следует упомянуть возможность аутоиммунных заболеваний, развитие которых часто отмечается спустя годы после перенесенной ВЭБИ (6, 19). Во-первых, это может быть связано с поликлональной стимуляцией лимфоцитов (особенно при ХВЭБИ). При этом могут быть активированы клоны В-лимфоцитов, вырабатывающие антитела к антигенам собственных клеток и тканей. Во-вторых, суперантигены ВЭБ могут стать пусковым фактором развития аутоиммунных заболеваний (7). И, в-третьих, иммунологические сдвиги у внешне здоровых детей, перенесших острую ВЭБИ, могут сохраняться долго, по крайней мере в течение года, и этот иммунодефицит может лежать в основе развития не только опухолей, но и извращенных реакций на различные антигены, в том числе в основе формирования иммунного ответа на антигены собственных тканей.

Из иммуноопосредованных заболеваний, которые можно связать с ВЭБИ, в литературе упоминаются системная красная волчанка (6), ревматоидный артрит, синдром Шегрена (3), агранулоцитоз (8, 22, 24), тромбоцитопения (13), аутоиммунный гепатит (26), гломерулонефрит и интерстициальный нефрит (16, 27), васкулит (16), рассеянный склероз (12).

4.один из вариантов синдрома хронической усталости.

Еще одним из вариантов ВЭБ-ассоциированных заболеваний следует назвать синдром хронической усталости (СХУ) (6, 15, 28).

Диагноз СХУ выставляется в случае наличия у больного длительно существующей изнуряющей усталости в сочетании с разнообразными соматическими расстройствами при исключении органических заболеваний, которые могут стать причиной усталости.

До настоящего времени нет четких критериев, позволяющих прогнозировать исход первичного инфицирования ВЭБ. Перед врачом, к которому обращается пациент  с острой ЭБВИ, всегда встает вопрос: что предпринять в каждом конкрентном случае, чтобы максимально снизить риск развития хронической ЭБВИ и ВЭБ - ассоцированных патологических состояний.

До сих пор нет четкой патогенетически обоснованной схемы лечения больных, а имеющиеся рекомендации часто противоречат друг другу.

Литература

1. Блохина Е. Б. Роль латентной инфекции, вызванное вирусом Эпштейна-Барр, в развитии лимфопролиферативных заболеваний / / Вопросы гематологии, онкологии и иммунопатологии в педиатрии. - 2003. - Т. 2, No 3. - С. 65-70.
2. Гранитов P.M. Герпесвирусная инфекция / P.M. Гранитов,- Н.Новгород, 2001,-92с.
3. Казмирчук В.Е., Мальцев Д.В. Диагностика и лечение инфекции, вызванной Эпштейна – Барр вирусом (вирусом герпеса человека 4 типа) // Методические рекомендации .-  2011.- 32с.
4. Кудин А.П. Эта «безобидная» вирус Эпштейна-Барра инфекция. Часть 3. Хроническая ВЭБ-инфекция и хронические ВЭБ-ассоциированные заболевания
5. Литвиненко Н. Г. Эпштейн-Барр вирусная инфекция / / Инфекционные болезни у детей / Под ред. С. А. Крамарева. - М.: МОРИОН, 2003. - С. 56-68.
6. Малашенкова И. К., Дидковский Н. А., Сарсания Ж. Ш. Клинические формы хронической Эпштейна-Барр-вирусной инфекции: вопросы диагностики и лечения / / Лечащий врач. - 2003. - No 9. - С. 32-38.
7. Ялфимова Е.Ю., Пронин А.В. // Журнал микробиологии. – 1999. — N 3. – С. 98—104.
8. Brkic S., Aleksic-Dordevic M., Belic A. // Med. Pregl. — 1998. — V. 51, N 7—8. — P. 355—358.
9. Craig MV, Clare N., Skar JL T-cell lymphoma and virus-associated hemophagocytic syndrome / / Am. J. Clin. Pathol. - 1992. - V. 97. - P. 189-194.
10. Hjalgrim H., Askling J., Rostgaard K. et al. // New Engl. J. Med. — 2003. — V. 349, N 14. — P. 1324—1332.
11. Hjalgrim H., Askling J., Sorensen P. et al. // J. Natl. Cancer Inst. — 2000. — V. 92, N 18. — P. 1522—1528.
12. Haahr S., Plesner A. M., Vestergaard B.F. et al. // Acta Neurol. Scand. — 2004. — V. 109, N 4. — P. 270—275.
13. Hugo H., Linde A., Abom P. // Scand. J. Infect. Dis. — 1989. — V. 21. — P.103—105.
14. Jarrett R.F. // Leuk. Lymphoma. — 2003. — V. 44, Suppl. 3. – S. 27—32.
15. Jovanovic J., Cvjetkovic D., Bric S. et al. // Med. Pregl. — 1995. — V. 48, N 11—12. — P. 391—393.
16. Lande M.B., Mowry J.A., Houghton D.C. et al. // Pediatr. Nephrol. — 1998. — V. 12, N 8. — P. 651—653.
17. Okano M. // Baillieres Best Pract. Res. Clin. Haematol. — 2000. — V. 13, N 2. — P. 199—214.
18. Pagano J.S. // New Engl. J. Med. – 2002. – V. 347, N 2. – P. 78—79.
19. Panagopoulos D., Victoratos P., Alexiou M. et al. // J. Virol. — 2004. — V. 78, N 23. — P. 13253—13261.
20. Purtilo D.T. // AIDS Res. — 1986. — V. 2, Suppl. 1. — S. 1—6.
21. Rowe M., Rickinson A.B. // Encyclopedia of life sciences / © 2001 Nature Publishing Group / www.els.net.
22. Schooley R.T., Densen P., Harmon D. // Amer. J. Med. — 1984. — V. 76, N 1. — P. 85—90.
23. Sugiura M. // Nippon Rinsho. — 1997. — V. 55, N 2. — P. 409—415.
24. Sumimoto S., Kasajima Y., Hamamoto T. et al. // Eur. J. Pediatr. — 1990. — N 149. — P. 691—694.
25. Sung N.S., Pagano J.S. // Encyclopedia of life sciences / © 2001 Nature Publishing Group / www.els.net.
26. Vento S., Guella L., Mirandola F. et al. // Lancet. — 1995. — V. 346, N 8975. — P. 608—609.
27. Verma N., Arunabh S., Brady T.M. et al. // Clin. Nephrol. — 2002. — V. 58, N 2. — P.151—154.
28. White P.D., Thomas J.M., Sullivan P.F. // Psychol. Med. — 2004. — V. 34, N 3. — P. 499—507.
29. Yachie A., Kanegane H., Kasahara Y. // Semin. Hematol. — 2003.1. — V. 40, N 2. — P. 124—132.

Вопросы, ответы, комментарии