Ученые обнаружили намеки на потенциальную новую причину рака желудка

Впервые ученые систематически проанализировали соматические мутации в слизистой оболочке желудка, чтобы выявить мутационные процессы, некоторые из которых могут привести к раку. Команда также обнаружила намеки на потенциальную новую причину рака желудка, которая требует дальнейшего изучения.

Ученые обнаружили намеки на потенциальную новую причину рака желудкаИсследователи из Института Уэллкома Сэнгера, Института Брода Массачусетского технологического института и Гарварда, Университета Гонконга и их коллеги секвенировали полные геномы образцов нормальной слизистой оболочки желудка у людей с раком желудка и без него.

Команда обнаружила, что, несмотря на регулярное воздействие кислого содержимого желудка, слизистая оболочка желудка защищена от любых токсических эффектов. Они обнаружили, что клетки с «драйверными» мутациями в генах рака занимают почти 10 процентов слизистой оболочки желудка к 60 годам. Плюс необычное открытие, что у некоторых людей, но не у всех, были мутации, приводящие к появлению трех копий определенных хромосом, что намекает на воздействие неизвестного мутагена.

Результаты, опубликованные в Nature, дополняют карту мутаций в нормальной ткани желудочно-кишечного тракта. Эта работа позволяет исследователям изучать фундаментальные мутационные процессы и сравнивать скорости мутаций по всему телу, а также глубже понимать самые ранние стадии развития рака.

Рак желудка, также известный как рак желудка, является пятым по распространенности видом рака в мире: в 2022 году было зарегистрировано около миллиона новых случаев заболевания.

Факторы, повышающие риск развития рака желудка, включают избыточный вес, курение и инфицирование бактерией Helicobacter pylori, которая может вызывать воспаление и язву желудка. Инфекция H. pylori вызывает около 40 процентов случаев рака желудка в Великобритании.

Содержимое желудка кислое, так как оно действует как резервуар на первом этапе обработки пищи для пищеварения. Слой клеток, выстилающий желудок – желудочный эпителий – образует желудочные железы, или ямки, и они содержат клетки, которые могут вызывать рак желудка.

Клетки нашего тела приобретают генетические изменения, известные как соматические мутации, на протяжении всей нашей жизни. Благодаря новым технологиям секвенирования ДНК исследователи теперь могут анализировать эти мутации в нормальных тканях и отслеживать их с течением времени, предоставляя информацию о старении и самых ранних стадиях развития рака.

В новом исследовании ученые Института Сенгера и их коллеги приступили к изучению соматических мутаций в эпителии желудка, чтобы изучить переход между нормальными возрастными мутациями и теми, которые впоследствии приводят к формированию рака желудка.

Группа исследователей секвенировала полные геномы 238 образцов нормальной, нераковой ткани желез желудка из желудков 30 человек из Гонконга, США и Великобритании, из которых 18 имели рак желудка, а 12 — нет. 4 С помощью лазерной микродиссекции они использовали лазер для точного препарирования отдельных клеток или желез из образцов слизистой оболочки желудка для секвенирования генома.

Исследователи обнаружили, что, несмотря на регулярное воздействие кислого содержимого желудка, мутации в нормальных желудочных железах генерировались с той же скоростью, что и в большинстве клеток организма. Это говорит о том, что клетки желудочного эпителия защищены от любых токсических эффектов кислого содержимого желудка.

Однако у людей с раком желудка некоторые железы из нормальной, нераковой слизистой оболочки желудка показали изменения под микроскопом, которые напоминали ранние стадии перехода в рак. Эти нормальные железы имели повышенное количество мутаций, что могло способствовать началу рака желудка. В раковой ткани количество мутаций было намного выше, что показывает, что рак желудка значительно ускоряет мутации на поздних стадиях своего развития.

Необычным открытием стало то, что некоторые клетки слизистой оболочки желудка несли три копии определенных хромосом – хромосом 13, 18 и 20 – известных как трисомия. Это не было обнаружено в других тканях в предыдущих исследованиях, что предполагает, что это уникально для желудка. Трисомии были обнаружены несколько раз у некоторых людей, но не присутствовали у других. Это означает, что эти люди могли подвергнуться воздействию неизвестного внешнего мутагена.

Команда также обнаружила, что «драйверные» мутации 5 в генах рака, многие из которых, как известно, мутируют при раке желудка, занимают почти 10 процентов слизистой оболочки желудка к 60 годам. Эта доля увеличивается, когда пациенты испытывают тяжелое хроническое воспаление, известный фактор риска рака желудка. Таким образом, это ставит вопрос для дальнейшего исследования механизма, посредством которого хроническое воспаление увеличивает риск рака желудка.

«Изучая соматические мутации в нормальных тканях, которые мы приобретаем в течение жизни, мы можем исследовать самые ранние стадии развития рака. Мы обнаружили, что, несмотря на постоянное воздействие кислого содержимого желудка, слизистая оболочка желудка защищена. Однако у пациентов с раком желудка мы видим большее количество мутаций в нормальных клетках, что напоминает самые ранние стадии рака желудка. Это исследование дополняет карту мутаций желудочно-кишечного тракта, включая пищевод, желудок, тонкую кишку и толстую кишку, чтобы сравнивать частоту мутаций и мутационные процессы по всему организму», - объясняет соавтор исследования Тим Куренс.

«Мы обнаружили необычное явление, когда у некоторых людей было три копии определенных хромосом — известное как трисомия — тогда как у других их не было. Мы не видели этого ни в одной другой ткани, и это намекает на неизвестный внешний мутаген, воздействию которого могли подвергнуться только некоторые из этих людей», - добавил соавтор исследования профессор Сют Йи Леунг из Университета Гонконга.

«Десять лет назад мы очень мало знали о фундаментальных процессах мутаций, которые происходят в наших телах. Теперь, с помощью передовых технологий секвенирования генома, мы можем исследовать соматические мутации во всех типах клеток, в различных нормальных тканях. Это позволяет нам оглянуться на эволюцию наших клеток на протяжении всей жизни, чтобы понять ключевые мутационные процессы, которые могут привести к раку. В Sanger Institute мы лидируем в исследовании причин и последствий соматических мутаций и изучаем возможность того, что соматические мутации могут также способствовать развитию заболеваний, отличных от рака», - резюмировал соавтор исследования профессор сэр Майк Стрэттон.

Вопросы, ответы, комментарии