PNAS: загрязнение воздуха способствует развитию болезни Альцгеймера

Загрязнение воздуха ежегодно становится причиной почти 7 миллионов преждевременных смертей, и его последствия выходят далеко за рамки легких. Вдыхание дыма от лесных пожаров или городского смога, связанного с автомобилями, не только увеличивает риск астмы и болезней сердца, но и может способствовать таким разнообразным заболеваниям мозга, как болезнь Альцгеймера и аутизм.

PNAS: загрязнение воздуха способствует развитию болезни АльцгеймераУченые из Scripps Research обнаружили, как химическое изменение в мозге, которое может быть вызвано воспалением и старением, а также токсинами, содержащимися в загрязненном воздухе, пестицидах, дыме лесных пожаров и обработанном мясе, нарушает нормальную функцию клеток мозга. Известное как S-нитрозилирование, это химическое изменение не позволяет клеткам мозга создавать новые связи и в конечном итоге приводит к клеточной смерти, обнаружила команда.

Исследование, опубликованное в Proceedings of the National Academy of Sciences, показало, что блокирование S-нитрозилирования в ключевом белке мозга частично устраняет признаки потери памяти в моделях болезни Альцгеймера у мышей и в нервных клетках, полученных из стволовых клеток человека.

«Мы раскрыли молекулярные подробности того, как загрязняющие вещества могут способствовать потере памяти и нейродегенеративным заболеваниям. Это может в конечном итоге привести к появлению новых препаратов, которые блокируют эти эффекты для лучшего лечения болезни Альцгеймера», - сказал соавтор исследования Стюарт Липтон.

Более двух десятилетий назад Липтон впервые открыл S-нитрозилирование, химический процесс, при котором молекула, связанная с оксидом азота (NO), связывается с атомами серы (S) в белках (производя «SNO»), изменяя их функцию и образуя то, что Липтон назвал «SNO-STORM» в мозге. NO естественным образом содержится в организме и вырабатывается в ответ на электрическую стимуляцию или воспаление, но он также образуется в избытке в ответ на мелкие частицы и нитратные соединения (обозначаемые как PM2.5/NOx), присутствующие или вызванные изменением климата и загрязнением воздуха, связанным с автомобилями, дымом от лесных пожаров, пестицидами и обработанным мясом. Исследовательская группа Липтона и коллеги ранее продемонстрировали, что аномальные реакции S-нитрозилирования способствуют некоторым формам рака, аутизма, болезни Альцгеймера, болезни Паркинсона и другим состояниям.

В новом исследовании группа Липтона изучала влияние S-нитрозилирования на белок CRTC1, который помогает регулировать гены, имеющие решающее значение для формирования и поддержания связей между клетками мозга, что является важным процессом для обучения и долговременной памяти.

Используя культивированные клетки мозга мышей и людей, исследователи сначала подтвердили, что избыток NO приводит к S-нитрозилированию CRTC1. Затем они обнаружили, что эта химическая модификация препятствует связыванию CRTC1 с другим критическим регуляторным белком мозга, CREB. В результате другие гены, необходимые для формирования связей между нейронами, не стимулировались.

«Этот путь влияет на вашу память и напрямую связан с болезнью Альцгеймера у человека», — говорит Липтон.

Действительно, группа наблюдала высокие уровни S-нитрозилированного CRTC1 на ранней стадии заболевания у мышей с моделью болезни Альцгеймера и в человеческих нейронах, полученных из стволовых клеток пациентов с болезнью Альцгеймера, что еще раз подтверждает идею о том, что химические изменения играют ключевую роль в развитии симптомов заболевания.

Затем исследовательская группа генетически спроектировала версию CRTC1, которая больше не могла подвергаться S-нитрозилированию, поскольку в белке теперь отсутствовала серосодержащая аминокислота (называемая цистеином), необходимая для химической реакции. В чашке Петри введение этой модифицированной версии CRTC1 в нервные клетки человека, полученные из стволовых клеток пациента с болезнью Альцгеймера, предотвратило появление признаков заболевания, включая увядание связей нервных клеток и снижение выживаемости нервных клеток. В моделях мышей с болезнью Альцгеймера реконструированный CRTC1 восстановил активацию генов, необходимых для формирования памяти и синаптической пластичности — способности мозга укреплять связи между нейронами.

«Мы смогли почти полностью спасти молекулярные пути, участвующие в создании новых воспоминаний», — говорит Липтон. «Это говорит о том, что это поддающаяся лечению мишень, которая может иметь реальное значение в лечении болезни Альцгеймера и, возможно, других неврологических заболеваний».

Учитывая, что токсины окружающей среды, включая автомобильное загрязнение и дым от лесных пожаров, могут приводить к повышению уровня NO в мозге, новое исследование подтверждает гипотезу о том, что эти токсины могут ускорять старение мозга и болезнь Альцгеймера посредством S-нитрозилирования. Предотвращение S-нитрозилирования CRTC1 может быть жизнеспособным путем к замедлению или предотвращению этого типа повреждения мозга, связанного с болезнью Альцгеймера, говорит Липтон.

Результаты также могут помочь объяснить, почему риск болезни Альцгеймера увеличивается с возрастом, добавляет он. Даже без воздействия токсинов окружающей среды старение приводит к усилению воспаления и повышению уровня NO, в то время как антиоксидантная защита организма ослабевает, делая белки более восприимчивыми к вредным реакциям S-нитрозилирования.

«Мы узнаем, что S-нитрозилирование влияет на многочисленные белки по всему организму, но устранение хотя бы некоторых из этих изменений, например, изменений в CRTC1, может оказать существенное влияние на функцию памяти», — объясняет Липтон.

Его исследовательская группа сейчас работает над созданием препаратов, способных избирательно блокировать определенные реакции S-нитрозилирования, в том числе те, которые влияют на CRTC1.

Вопросы, ответы, комментарии