Пренатальный стресс - как фактор морфо-функциональных нарушений цнс в пре- и постнатальном онтогенезе

В результате интенсивных многосторонних исследований накоплены обширные экспериментальные данные на животных и людях, связанные с унаследованными от матери влияниями в результате пренатального стресса (ПНС). Они относятся к ней-роразвитию, поведению, когнитивным нарушениям, дефициту памяти, эндокринным сдвигам, иммуногенетическим отклонениям, изменению гипоталамо- гипофизарно-адреналовой (ГГА) функции, метаболическим сдвигам, гендерным различиям, репродуктивной сфере, психопатологическим заболеваниям, психосоциальным отклонениям, пренатальному воздействию различных вредностей (в том числе курения, алкоголя, интоксикации, потрясений и пр.), биохимической обработке, среде, постнатальному уходу и лечению. Однако центральное положение занимают нервные морфофункциональные расстройства, фактически отражающие все перечисленные отклонения, лежащие в их основе и, в свою очередь, содействующие им.

Структурные сдвиги в ЦНС под воздействием пренатального стресса

Иммобилизационный ПНС (2 часа ежедневно с 11 дня до родов) изменяет плотность шипиков и длину базальных дендритов пирамидных нейронов гиппокампа, а также дендритную морфологию «прилегающего» ядра - n.accumbens (по Golgi-Cox). Препу- бертальные самцы, доживающие до 35 постнатального дня показали повышенную плотность шипиков в СА1 гиппокампа и пониженную - в СА3, в то время как взрослая группа (до 65 дней жизни) - снижение шипиковой плотности в обеих областях [1]. Ранним признаком ПНС является влияние на структурную пластичность гиппокампальной формации. Самцы - потомки, от подросткового возраста до старения, характеризовались понижением гиппокампальной кле-точной пролиферации и нейрогенеза, самки - от отсутствия до снижения клеточной пролиферации, значительно занижаемой в старости или замаскированной протекторными факторами в период половозрелости [2]. ПНС вырабатывает продолжительные гип-покампальные изменения у взрослых потомков крыс. ПНС между 5 и 20 днями беременности дифферен-циально увеличивает или снижает нейрогенез. Вы-живание вновь сформированных клеток у самцов значительно понижено в 43-дневном возрасте, по сравнению с таковыми нестрессированными [3]. В условиях иммобилизационного ПНС у крыс (3 раза в день по 45мин) в последней нед. беременности, а в половине случаев, с 90 постнатального дня 10 последовательных дней, выявили нарушение биологических ответов у зрелого отпрыска и некоторые из них ассоциировались с структурными изменениями в специфических областях мозга. Гиппокамп при этом демонстрирует выдающуюся структурную пластич-ность, а у самок, как после хронического, так и зрелого ПНС, имело место гипоталамическое структурное реустройство с выживанием всех клеток, что лежит в основе гендерных различий в длительных последствиях хронического стресса на гипоталамиче- скую структуру [4]. Исследование эффектов ПНС на дендритное поле гиппокампальных пирамидных нейронов в СА3 ювенильных самок - потомков крыс (30-дневного возраста) выявило значительное укорочение тотальной длины и уменьшение пунктов ответвлений апикальных дендритов пирамидных нейронов, по сравнению с контрольными, что свидетельствует об атрофии апикального дендрита [5]. Ежедневный иммобилизационный ПНС в поздней беременности показал нарушение морфофункционального созревания гиппокампальных гранулярных клеток у зрелого потомка. ПНС редуцировал степень дендритной интеграции и плотность шипиков неонатально-генерированных гранулярных клеток (триггирующих депрессивные синаптические ответы на стимуляцию медиального перфорантного пути), что продолжалось и в период полового созревания [6]. Несмотря на обширную литературу по анатомическим изменениям в созревшем мозге после ПНС у крыс, очень мало исследований на юных потомках. Анализировали в постнатальные 21 дни: дендритную архитектонику (длина, распределение коллатералей и плотность шипиков) вместе с клеточной квантификацией (нейронов и глии) слоя 3 клеток медиальной префронтальной коры, орбитальной фронтальной коры и СА1 гиппокампа. Обнаружили значительное нарушение степени интеграции и длины дендритов, плотности возбуждающих шипиков, фактического нейронального объема и числа глиальных [7]. Для лучшего понимания нейрональных сдвигов от ПНС, анализировали дендритное и синаптическое развитие в трехмерно-реконструированных Гольджи-импрегнированных нейронах гиппокампа неполовозрелого потомка от ПНС матки (15-20 дней), с учетом стресс уязвимости обоих полов. В СА1 обнаружили повышение шипиковой плотности лишь у самцов, достигающей таковой у контрольных самок. В гранулярных нейронах дентатной извилины наблюдали гендерные сдвиги в обратном направлении. В поле СА3, ПНС способствовал формированию укороченных и менее сложных дендритов у обоих полов, по сравнению с контролем. Показано также,что уход в первые 10 постнатальных дней предотвращает ПНС-вызванные изменения в плотности шипиков, дендритной длине и пол-специфических измене-ниях нейрональных и синаптических признаков в гиппокампе [8]. Показано что ПНС у людей причиняет зависимые от пола проблемы у потомков, если встречается в течение 12-20 нед. беременности. Недавно обнаружили половые различия в корковой и гиппокампальной морфологии у крыс при ПНС в течение эквивалентного периода развития у людей [9]. ПНС разрушает половую дифференциацию с изме-нениями в мозговом развитии; однако неизвестны его эффекты на нейроны в «полово диморфном медиальном преоптическом поле» гипоталамуса у зрелых крыс. Морфометрический анализ у контрольных самок, по сравнению с самцами, показал значительно большое протяжение и число базальных дендритных ответвлений. ПНС значительно изменял половой диморфизм: самцы обладали повышенными размерами клеточного тела, длины базального дендрита, числа пунктов ответвлений, а самки имели большое число первичных дендритных ответвлений [10]. Исследовали эффект ПНС на толщину и нейрональную морфологию в кортико-лимбических областях у крыс. ПНС повышал плотность шипиков в «прилегающем» ядре и понижал - в медиальной префронтальной коре, без изменений в орбитальной фронтальной коре, что свидетельствует о существенной модуляции ювенильной морфологии [11]. Изучение натуральных или антропогенных эффектов ПНС и оценка его действия на развитие мозга, привело к заключению, что ПНС как у животных, так и у людей сцеплен с ненормальными исходами в специфических мозговых областях (гиппокампе, амигдале, мозолистом теле, передней комиссуре, коре мозга, мозжечке и гипоталамусе) [12]. Наряду с множеством изучений на родентах, относительно немного таковых у приматов. ПНС осуществляет кратковременные и длительные эффекты на мозг макак резусов и обыкновенных мартышек. Представлены эффекты ПНС: (1) на анатомию гиппокампа у ювенильных и ювенильно-пубертатных макак резусов; (2) нейроанатомию префронтальной коры у инфантов обыкновенных мартышек; (3) нейроанатомию гиппокампа и префронтальной коры у обыкновенных инфантов [13]. Алкоголь и стресс тормозят гиппокампальный нейрогенез у подростков самцов крыс, редуцируют клеточную пролиферацию и/или клеточное выживание в гиппокампе взрослых самцов. Однако, нет изучений по модуляции взрослого гиппокампального нейрогенеза. Взрослых самцов потомков от маток, подверженных алкоголизациии и контрольных, подвергали иммобилизационному ПНС (9 дней, 1 час/ день), затем проводили ВМИ (маркера нейрогенеза) иммуногистохимию. Обнаружили: (1) у подверженных алкоголизации без стресса мало изменялся уровень гиппокампального нейрогенеза, (2) повторный иммобилизационный ПНС, без алкоголизации, зна-чительно редуцировал нейрогенез в обеих группах.

Предположено, что у подверженных алкоголизации самцов падение ответа на стрессоры, полагает редуцированную пластичность, негативную для гиппо-кампальной структуры и функции [14]. Цереброва-скулярная система также подвержена стрессорам. Хронический стресс у половозрелых снижал васку-лярное поле гиппокампа и повышал таковое амигдалы. ПН воздействие синтетических глюкокортики- дов модулировало указанные эффекты [15]. Исследовали гиппокампальную цитоархитектонику у ПНС мышей. Самка потомок показала редукцию гиппокампальной глии в пирамидном слое, что полагается в качестве последствия ПНС в виде специфичного глиального дефицита в гиппокампе [16]. Стресс нарушает микроглиальную функцию в течение полового созревания и ранней постнатальной жизни, однако оставалось неизвестным нарушение микроглии у ПНС-ого потомка. Использовали 20мин принудительное купание на эмбриональные 10-20 дни. В постнатальные 1 и 10 дни потомки забивались. Дополнительно измеряли плазменный кортикостерон у самок в эмбриональный 20 день и у потомков - на постнатальные 1 и 10 дни. В 1 день имелось повышение числа ветвистой микроглии в париетальной эн- торинальной и фронтальной коре, септуме, базальном ганглии, таламусе, продолговатом мозге и внутренней капсуле. На постнатальный 10 день не было различий в морфологическом типе и распределении микроглии в сравнении с контролем, за исключением мозолистого тела и снижения числа ветвистой микроглии. ПНС завышал уровни кортикостерона в плазме беременных крыс в эмбриональный 20 день. В заключение, ПНС редуцировал число незрелой микроглии и ускорял микроглиальную дифференциацию в ветвистую форму [17]. Наконец, различные пертурбации среды в течение беременности влияют на рост и развитие. Применением 2Б координат латеральных радиографий, полученных каждые 4 дня, от рождения до 21 дневного возраста, показали, что паттерн ковариантности во времени динамичен от рождения до 21 дней. Показано нарушение роста черепа. В период лактации матки средовые пертурбации в раннем онтогенезе, изменяют фундаментальные процессы развития и являются важным фактором в формировании сопряженно-изменчивой структуры сложных фенотипических характерных особенностей [18].

Изучения функциональных сдвигов в ЦНС под воздействием пренатального стресса, сопровождаемых исследованием структурных нарушений.

В условиях ПНС вышеотмеченные структурные нарушения сопровождались функциональными. ПНС вырабатывает стойкое к беспокойству- относимое поведение, психопатологию и гиппокампальные изменения у взрослых потомков. Гиппокамп, особенно в ответ на глюкокортикоиды, показывает значительную структурную пластичность. Представлена гипотеза об избирательном порождении ПНС генетических различий в поведении, относимом к беспокойству. Самок с высокой и низкой степенью проявления подобного поведения подвергали ПНС между 5 и 20 днями. В 43-дневном возрасте у их потомков - самцов выживание вновь генерированных гиппокампальных клеток было значительно пониженным. ПНС в дальнейшем редуцировал множество таких клеток лишь у крыс с высоким уровнем беспокойного поведения. У ПНС матки для определения уровня кортикостерона в плазме при обоих типах поведения, исследовали плацентарную 11beta-HSD2 (11бета-гидроксистероид дегидрогеназу типа 2), которая быстро инактивировала материнский кортикостерон, выступая в качестве физиологического «барьера» глюкокортикоидам. Однако, ПНС значительно повышал 11Ье1а-Ы8Б2 активность при низком уровне беспокойного поведения. Заключено, что ПНС дифференциально аффектирует нейрогенез у крыс в обеих группах. Высокая чувствительность гиппокампального нейрогенеза к ПНС у крыс с высоким уровнем беспокойного поведения сопровождалась упадком плацентарной 11beta-HSD2 активности, т.е. стрессом-вызванная ее экспрессия критическая в протекции мозга эмбриона [3]. Дополнительно к последствиям избытка глюкокортикоидов цереброваскулярная система также сильно подвержена стрессорам [15]. Стресс в течение критических периодов созревания организма сопровождался стойкими поведенческими изменениями и гиперответоспособностью к отрицательным раздражителям у зрелых. Гиппокамп уязвим к повреждению в течение старения и повторного стресса. Обнаружено, что иммобилизационный ПНС ап-регулирует уровни GАР-43 и рGАР-43 в гиппокампе потомка лишь в постнатальные 7 и 14 дни, что нарушает аксонный рост и формирование синапсов в мозге с первых 2-х постнатальных нед.- пиковым периодом синаптоге- неза. Исследование уровня синаптофизина, протеина мембраны везикула, в мозге потомка, выявило, что ПНС значительно снижает синаптофизин в гиппокампе, в сравнении с контролем, что обязано эффектам материнского стресс гормона, поскольку повторная инъекция кортикостерона в гестадионные 14-21 дни дает те же результаты. Ненормальный аксонный спраут и реорганизация с изменениями в синаптофизине, в течение критического периода синаптогенеза, ведет к дефекту в формировании синапса и аксонному дефициту в гиппокампе, что ассоциируется с на-рушением гиппокампальной функции в более поздней жизни потомка [19]. Повышение в плазме кортикостерона у ПНС беременных может альтерировать также микроглию потомка [17]. ПНС повышает риск депрессивного заболевания у зрелого потомка, что стыкуется с гиппокампальной дисфункцией. При этом выявлена значительная даун-регуляция минера- локортикоидных рецепторов в гранулярных клетках гиппокампа, необходимая для дендритного созревания, что сопровождается дисфункцией нейрональной сети у половозрелых [6]. Модель иммобилизаци- онного ПНС дублирует факторы, вовлекаемые в этиологию беспокойно-депрессивных болезней. Ее при-менение для испытания агометалина, нового антиде-прессанта, показало его сходство с серотониновым рецепторным антагонистом - смешанным MT1/MT2 мелатонин рецепторным/5-НТ(2с). Взрослые крысы, подверженные иммобилизационному ПНС, показали поведенческие, клеточные и биохимические ненор-мальности, совместимые с беспокойно/депрессивным фенотипом, включающим повышенную иммобильность в принудительном плавательном испытании, поведении в тесте «elevated plus-maze», редуцированные гиппокампальные уровни фосфорилированного cAMP-элемента связывающего протеина (p- CREB), редуцированные гиппокампальные уровни mGlu2/3 и mGlu5 метаботропных глутаматных рецепторов, и редуцированный нейрогенез в вентральном гиппокампе, специфической порции гиппокампа, которая кодирует память, относимую к стрессу и эмоциям. Все эти изменения реверсировали при 3- или 6-нед. обработке агометалином, но не у взрослых контрольных крыс, исправляя аспекты патологического эпигенетического программирования, триг- гируемого ПНС [20]. В качестве большого этиологического фактора в психических заболеваниях выступает представление незрелого мозга пренатально или постнатально к стрессу, включающему уровни глюкокортикоидов. ПНС повышал уровни базального кортизола и редуцировал нейрогенез у макак. ПН дексаметазон не влиял на активность ГГА оси, редуцировал социальную игру и квалифицированное моторное поведение у мартышек. Социальный ПНС повышал уровни базального кортизола, повышал и редуцировал экспрессию гиппокампального глюкокор- тикоида и минералокортикоидного рецептора. Социальный постнатальный стресс также повышал базальные уровни кортизола, но редуцировал социальную игру, повышал пробуждение, а также редуцировал экспрессию гиппокампального глюкокортикоида и минералокортикоидного рецептора у мартышек. Признаки среды, связанные с ПНС, осуществляли кратковременные и длительные эффекты на функцию ГГА оси и поведение у макак резусов и обыкновенных мартышек [13]. ПНС ассоциирован с повышенной сферой действия многочисленных психических болезней, включающих депрессию, беспокойство, шизофрению и аутизм. Для определения эффектов ПНС на поведение, зависимое от гиппокампа, исследовали поведенческие ответы материнского иммобилизационного ПНС у мышей. Лишь ПНС самок потомков показал повышенное депрессивноподобное поведение с преимущественно когнитивными дефицитами, что предусматривает функциональное доказательство последствий ПНС для самок [16]. Для исследования воздействия психологического и физиологического ПНС на поведение и нейрогенез потомка Sprague-Dawley крыс к 1 мес., самок в последние 3 мес. психологически стрессировали размещением в социальном коммуникационном боксе, а шокированных крыс - с другой стороны прозрачной стены. Выявили меньшее воздействие физиологиче-ского стресса. Потомки обоего пола не показали вы-раженных изменений в открытом полевом тесте в постнатальный 30 день. Иммуногистохимические исследования в дорзальном гиппокампе с в/б введением BrdU (на 35 постнатальный день) в постнаталь- ные 42 и 112 дни выявили у потомка (не испытанного в открытом поле) значительно меньшее число BrdU иммунопозитивных клеток лишь у ПНС потомка. Это, вместе с изменением специфического поведения при психологическом ПНС, показало что физиологический ПНС может подавить нейрогенез в дорзальном гиппокампе крыс у обоих полов в пост- натальный 35 день, даже без ухудшения в поведенческой задаче. Иными словами, уменьшалось число иммунопозитивных клеток в дорзальном гиппокампе без аффектирования поведения в открытом поле самцов и самок крыс в возрасте одного мес [21]. Оценивали ассоциацию между психосоциальным ПНС и последующей работой исполнения памяти (Working memory performance - WMP) у взрослого человека применением «item-recognition» в условиях введения гидрокортизона (кортизола) и плацебо на примере здоровых молодых женщин, чьи матери пережили большое негативное жизненное событие в течение беременности, в сравнении с группой здоровых мо-лодых женщин. Субъекты в группе ПНС показали более длинные времена реакции после введения ги-дрокортизона по сравнению с субъектами в сравни-ваемой группе, что предусматривает подкрепление ассоциации между подвергнутыми ПНС и модулиру-ющим эффектом кортизола на WMP у молодых взрос-лых, которое может отразить компромиссное развитие префронтальной коры в ПН жизни [22]. Недавними изучениями показано что ПНС у людей причиняет когнитивные и эмоциональные проблемы у потомков, если встречается в течение 12-20 нед. Обнаружили половые различия в поведении у ПНС крыс в течение эквивалентного периода нейронального развития у людей с превалированием когнитивных дефицитов у самцов, а озабоченного поведения у самок, в зависимости также от времени, интенсивности стресса и возраста потомков. Указанное поведение стыковалось с пол-зависимой редукцией в нейрогенезе, в дендритной морфологии в префронталь- ной коре и гиппокампальной формации. Адреналэк- томия матери перед стрессом предотвращала озабоченность у самок и самцов, а дефициты обучения - у самцов. Введение кортикостерона в матку вызывало восстановление лишь озабоченности, от усвоения плодом материнского кортикостерона. Обучающие дефициты у самцов возникали от комбинации редукции в тестостероне с действием других адреналовых гормонов [9]. Ранее, тем же автором было показано, что материнский дистресс (полное истощение от сильного физического напряжения) в течение беременности повышает уровни плазменного кортизола и кортикотрофин рилизинг гормона у матери и плода. Они могут иметь вклад в инсулиновую резистентность и поведенческие болезни у их потомков, что включает внимание и поведенческие дефициты, ге-нерализованный страх и депрессию. Изменения в по-ведении, с/или независимо от изменений в функции ГГА оси, может быть вызвано ПНС у лабораторных родентов и нечеловекообразных приматов. Возник-новение таких изменений зависит от тайминга мате-ринского стресса, его интенсивности и продолжи-тельности, пола потомка и ассоциируются с струк-турными изменениями в гиппокампе, фронтальной коре, амигдале и прилегающем ядре. Дисрегуляция ГГА оси и поведенческие изменения могут предотвращаться материнской адреналэктомией. Однако, лишь повышенный страх и нарушения ГГА оси вос-станавливались инъекцией кортикостерона матери. В заключение, избыток циркулирующих материнских стрессовых гормонов изменяют программирование нейронов плода, и вместе с генетическими факторами, постнатальной средой и качеством материнского внимания, определяет поведение потомка [23]. Помимо того, ПН применение алкоголя содействует выраженным эффектам на поведение и отве- тоспособность HPA к стрессорам, с сильным воздей-ствием на взрослый гиппокампальный нейрогенез

[14]. Как правило, ПНС вовлекает потомка в ненор-мальное поведение, ментальную и когнитивную бо-лезнь. При этом, сравнительно с контролем, он обна-руживает высочайшую концентрацию гиппокам-пального глутамата, демонстрирует повышенную экспрессию синаптотагмина-1 (synaptotagmin-1, Syt- 1) и пониженную NMDA (N-methyl-D-aspartate) рецептора 1 (NR1) в гиппокампе. Последнее может быть адаптивным ответом на повышенный глутамат. Показано далее у потомка крыс, что ПНС повышает его в гиппокампе и причиняет атрофию апикального дендрита пирамидных нейронов CA3 [5]. ПНС нарушает биологические и поведенческие ответы у зрелого потомка и может вызвать длительные эффекты полового диморфизма на эндокринные оси. Однако неизвестно, ассоциируются ли эти эндокринные нарушения с гипоталамическими структурными модификациями? На 180 постнатальный день, уровни сывороточного кортикостерона были значительно высокими у самок, длительно подверженных как пре-, так и постнатально иммобилизации у зрелых, но без изменений - у самцов. ПНС повышал гипофизарный эффект у самцов, с отсутствием эффекта у самок. При этом гипоталамические уровни mRNA значительно завышались у самок, но снижались у самцов. К тому же, у самок все гипоталамические клетки выживали; однако, при обоих стрессах понижались уровни клеточного ядерного антигена (PCNA). Во всех группах BrdU иммунореактивность локализовалась в GFAP (glial fibrillary acidic protein) позитивных клетках. Помимо того, у самцов астроцитный маркер S100P повышался с ПНС и понижался с зрелым стрессом. Уровни синапсина-1 повышались зрелым стрессом у самок и ПНС-ом у самцов, в то время как, при обоих стрессах PSD95 уровни повышались у самок и понижались у самцов. В заключение, возникает гипоталамическое структурное реустройство, во-влекаемое в длительные эндокринные исходы, на-блюдаемые после хронического ПН и зрелого стрессов [4]. Определяли гендерные различия в экспрессии гиппокампальных генов у зрелых крыс в соответствии с разницей в их поведении при аффектировании ПНС-ом (один раз в день на 14-20 дни). Зрелая самка потомок контрольных крыс показала значительно менее анксиогенное поведение в тесте «ele- vated plus-maze» и наилучшую дискриминацию между новым и привычным объектом теста рекогносцировки. ПНС заметно ослаблял гендерные различия в поведении. Препараты гиппокампальных экстрактов от однопометного потомка обнаруживали значительную экспрессию генов у обоих полов в контроле, снижаемую ПНС-ом до 11%. По сравнению с контролем процессы митохондриальной активности и катионного транспорта даун-регулировали, но у самок, больше чем у самцов, имелась огромная экспрессия генов, вовлекаемых в трафик везикул, регуляцию си-наптической пластичности и нейрогенез, что ком-пенсировалось высочайшей экспрессией других компонентов везикулярного трафика, микротубулой- основанным процессом и развитием нейрита. ПНС снижался экспрессией 19 Rab протеинов у самок и 5 Rab у самцов, но у самок встречалось лишь компен-саторное повышение их протеинов и эффекторов. Стресс снижал экспрессию синаптических протеинов, синаптофизина и синаптоподина у ПНС самцов и самок и повышал таковые PSD-95 и NR1 субъединицы NMDA глутаматного рецептора лишь у самок. Изучение обеспечило объективное обозрение ключевых генов и протеинов, которые действуют как гендер-зависимые молекулярные сенсоры. Разрушение их экспрессии стрессом в ранней жизни может объяснить нарушения в поведении. Таким образом, ПНС уменьшал гендерные различия в поведении и в экспрессии гиппокампальных генов у людей и экспериментальных животных, что результировалось в эмоциональную и когнитивную дисфункцию у потомка. Показано, что пол-специфические изменения нейрональных и синаптических признаков в гиппокампальной формации могут представлять нейрональный субстрат ПНС-вызванных поведенческих изменений, частично «нормализуемых» неонатальными интервенциями [8]. ПНС разрушает нормальную половую дифференциацию и поведение с сопутствующими изменениями в мозговом развитии, нейрональной архитектонике в медиальном преопти- ческлм поле, что объясняет изменения в репродуктивных поведениях [10]. ПНС может привести к когнитивным дефицитам и гиперактивности rrA оси, с ранним признаком в отношении структурной пластичности гиппокампа, поддерживающего когнитивные функции. В качестве подтверждения у самок крыс обнаружили в старости повышение веса адреналовой железы [2]. Изучали эффект иммобилизаци- онного ПНС крысы (ежедневно 1 час от 15-и до 18-и дней) на секрецию полового стероида, подверженного активности оси rrA, механизмом негативной обратной связи у самки потомка в динамике онтогенеза.Показано, что ПНС причиняет значительные на-рушения репродуктивной системы, ведущие к значи-тельному снижению чувствительности оси rrA к сигналу обратной связи у взрослых самок, что указывает на модифицируюшее влияние материнского стресса на репродуктивные функции крысы самки в течение старения [24]. ПНС сцеплен с ненормальными когнитивными, поведенческими и психосоциальными исходами как у животных, так и у людей. В частности, показано, что материнская и фетальная rrA оси и плацента являются наиболее вероятными кандидатами этих механизмов [12]. ПНС повышает риск развития нейроповеденческих нарушений в поздней жизни. Было показано, что тренировка может осуществить бенефисные эффекты на повреждение мозга, но осталось неизвестным может ли произвольная пробежка в колесе (voluntary wheel running - VWR) улучшить поведенческие нарушения у подростка потомка. Вызывали иммобилизационный ПНС у мышей между 14 и 21 днями. На постнатальный 21 день потомки самцы подразделялись на контрольные, стрессированные и стрессированные + ежедневно представленные к VWR На постнаталь- ный 52 день все группы оценивали в водном лабиринте Морриса, затем забивались и морфометрически Гольджи-импрегнацией анализировали гранулярные клетки. Выявили, что ПНС вырабатывал значительные поведенческие и нейрональные нарушения у подростков потомков и что VWR значительно компенсировал эти враждебные эффекты [25]. Ювенильные и взрослые самцы и самки ПНС крыс испытывались на локомоцию в открытом поле, включая лабиринт, рекогносцировку нового объекта, игру в сражение, в условиях сенситизации амфетамином (AMPH), а также по их взаимодействию с вызовом на поединок. Исследовали также структурную пластичность по плотности шипиков в кортиколимбических областях. ПНС вырабатывал страхо-подобное поведение у самцов, а также самка-подобную игру и усиливал частично вращательную оборону, в то время как у самок ПНС повышал вероятность уклонения в ответ на атаку. Введение AMPH результировалось в градуальное повышение поведенческой сенситиза- ции в течение 2 нед., без воздействия при этом ПНС. Сходным образом, введение AMPH повышало плотность шипиков в «прилегающем» ядре и медиальной префронтальной коре и понижение - в орбитальной фронтальной коре. Однако, ПНС предотвращал препаратом-вызванные альтерации в плотности ши- пиков, наблюдаемые в контроле. В заключение, ПНС существенно модулировал ювенильное поведение без воздействия AMPH-вызванной поведенческой сенситизации [11]. Перипубертатные и взрослые самцы - потомки, подверженные ПНС в середине беременности, демонстрировали спонтанную локомоцию, способствуя изменениям в мезокортиколимбической допаминергической передаче (фронтальная кора, гиппокамп и «прилегающее» ядро) и поведении, ассоциируемом с развитием таких психических болезней как шизофрения [1].

Функциональные сдвиги в ЦНС и болезни (в том числе психические) под воздействием пренатального стресса, не предваряемые изучением структурных нарушений.

Дети с FASD (fetal alcohol spectrum disorder) испытывают когнитивные, нейропсихологические, по-веденческие проблемы и многочисленные вторичные неспособности, включающие депрессию и болезни беспокойства. Дисрегуляция оси ГГА является общей в депрессии/беспокойстве, отраженной первично в повышенном тонусе или активности оси. ПН потребление алкоголя повышает тонус ГГА и сопро-вождается ее дисрегуляцией на всем протяжении жизни, параллельно большинству изменений в де-прессии/беспокойстве. Широко обозреваются данные, демонстрирующие нарушенную функцию ГГА и повышенную депрессию/беспокойство при FASD. В контексте стресс/диатез модели, обсуждается гипотеза, что эмбриональное программирование оси ГГА ПН подвержено алкогольному изменению нейроадаптивных механизмов, которые опосредуют стресс ответ, сенситизируя организм к стрессорам, встречающимися позднее в жизни, и частично - повышенную уязвимость к болезням депрессии/беспо-койства. Представляются доказательства пол- специфических изменений как в гормональной, так и поведенческой ответоспособности, для депрессивного- и беспокойство-подобного поведения у потомков. В целом, стресс/диатез модель предусматривает мощное средство объяснения механизмов, лежащих в основе повышенной уязвимости к ментальным болезням среди индивидуумов с FASD и развития соответствующих лечений [26]. ПНС чреват поздним неблагоприятным здоровьем и улаживанием последствий в аспекте развития потомка и психопатологии, что обусловлено возникновением средой опосредуемых программирующих эффектов на плод. Был применен ПН cross-fostering’ (обучающий) прием для высвобождения от влияний, унаследованных от матери и среды, в условиях отношения матери к ребенку как результату «in vitro fertilization» (оплодотворения). При наличии звена между ПНС и постнатальными факторами среды у потомка наблюдались ассоциации в неродственных или родственных мать- ребенок парах, с оценкой веса потомка при рождении и срока беременности, а также ментального заболевания. Ассоциация, между ПНС и беспокойством потомка в родственных и неродственных группах, возникала скорее из-за текущего материнского беспо- койства/депрессиии, чем ПНС. Наоборот, при наличии звена между ПНС и дефицитом гиперактивности внимания к потомку, заболевание относилось лишь к унаследованным факторам. Результаты полагают, что ассоциации между ПНС и исходами потомка могли возникнуть в дополнение к каузальным ПН рисковым эффектам, от унаследованных факторов и пост- натальных факторов среды [27]. Стресс является рисковым фактором для развития «аффективных» заболеваний, включающих депрессию, пост- травматическое стрессовое заболевание и другие бо-лезни беспокойства. Однако, не все индивидуумы, испытавшие хронический или травматический острый стресс, развивали такие болезни. Другие факторы также могли передавать уязвимость стрессу. Беременных Sprague-Dawley крыс иммобилизировали до 1 часа в день в последней нед. беременности и изучали зрелых самцов потомков, в сравнении с контрольными. Крыс, впервые испытывали на шок- пробу оборонительного закапывающего поведения, затем половину каждой группы подвергали комбинированной, хронической плюс острой длительной стресс (CAPS) обработке, хроническому перемежающемуся холодовому стрессу (4^oC, 6 час/день, 14 дней), сопровождаемому на 15-ый день одиночной сессией последовательных острых стрессоров (поражение в общении, иммобилизация, холодное купание). Далее, различные группы испытывали в открытом поле, социальном взаимодействии, или команде, вызывающей страх. Затем через 5 дней крысы забивались для измерения тирозин гидроксилазы (ТН) и экспрессии глюкокортикоидного рецептора (GR) в специфических мозговых областях, и плазменного адренокортикотропного гормона (ACTH) и кортико- стерона. ПНС повышал базальный кортикостерон, снижал уровни GR протеина в гиппокампе и пре- фронтальной коре и снижал экспрессию TH mRNA в норадренергических нейронах дорзального моста. Крысы, подверженные ПНС плюс CAPS, показали ослабленное угасание сигналом-обусловленного страха. Результаты убеждают, что ПНС вызывает уязвимость к последующему зрелому стрессу, в виде усиленного страхо-подобного поведения, дисрегуля- ции активности мозговой норадренергической и ГГА оси. В заключение, ПНС вызывает длительную уяз-вимость к стрессу, дискредитацию системы стресс ответа в мозге и снижение угасания страха после зре-лого стресса [28]. Большинство беременных женщин подвержены риску выявления некоторых эмоцио-нальных ненормальностей, обусловленных драматическим изменением гормональных систем и, в частности, приостановкой положительной терапии медикаментами, из-за беспокойства (волнения) неблагоприятным их воздействием на эмбрион. Наращивание тела - признак, внушающий уязвимость к нейропсихиатрическим болезням, включающим депрессию и беспокойство, хотя неизвестны вовлекаемые механизмы. Для выяснения влияния ПНС на эмоциональное развитие, исследовали поведенческие ответы у потомков к слабому- или сильному иммобилизационному ПНС. Принято считать, что центральные серотониновые (5-hydroxytryptamine; 5-HT) нейроны играют критическую роль в эмоциональном поведении. Потомок, представленный к сильному стрессу, демонстрировал беспокойство-подобное поведение в «elevated plus-maze» тесте. Иммуногистохимически при этом выявили повышение экспрессии 5-HT- положительных клеток в заднем ядре шва у мышей, также драматически завышены трипотофан- гидроксилаза-подобные иммунореактивности. Нао-борот, эти ненормальности не наблюдались у отпры-сков, экспозированных слабому иммобилизационно- му ПНС. Иными словами, ПНС вызывает тревого-подобное поведение вместе с разрушением цен-тральных серотониновых нейронов у мыши [29]. По-стулировано, что гиперактивная гликоген синтаз киназа-3 (GSK-3) является важным фактором в патогенезе депрессии и что она имеет вклад в механизм ан- тидепрессивного действия. Исследовали эффект ПНС (животная модель депрессии) и длительной обработки антидепрессантами на концентрацию GSK- 3beta и его главной регулирующей протеин киназы B (PKB, Akt). Определяли в гиппокампе и фронтальной коре у крыс концентрацию GSK-3beta, его инак- тивной формы (phospho-Ser9-GSK-3beta), и количество активного (phospho-Akt) и тотального Akt. Было также определено время иммобилизации в тесте принудительного купания (Porsolt test). Обнаружили, что ПНС содействует высокому уровню неподвижности в Porsolt test, а хроническая обработка имипрамином, флюоксетином, миртазапином и тианептином норма-лизовала это состояние. Согласно Western blot анализу, у ПНС крыс GSK-3beta уровни значительно повы-шались в фронтальной коре, но не в гиппокампе. Концентрация его инактивной формы (phospho-Ser9- GSK-3beta) снижалась лишь в коре. Не было обнару-жено изменений в количестве активного (phospho- Akt) и тотального Akt в обеих изученных мозговых струтурах. Хроническая обработка антидепрессантами уменьшала стрессом-выработанные альтерации в GSK-3beta и phospho-GSK-3beta лишь фронтальной коры. Уровни Akt и phospho-Akt во всех экспериментальных группах сохранялись неизменными. Так как животная модель депрессии связывается с гиперактивностью ГГА оси, результаты внушают, что GSK- 3beta является важной внутриклеточной мишенью для, не поддающегося адаптации, действия глюкокортикоида на нейроны фронтальной коры и антиде- прессантных эффектов. Причем, влияние стресса и антидепрессанта на SK-3beta не возникает при столкновении с киназной активностью Akt [30]. Озон (О3) широко распространен в среде с высокими уровнями воздушного загрязнения. Однако, очень мало изучений посвящено эффектам О3 на ПН развитие. Длительные ПН эффекты О3 у крыс оценивали на взрослом ядре солитарного тракта (NTS), регулирующего респираторный контроль, посредством Fos протеин иммуномаркирования (Fos-IR), а вовлече-ние катехоламинергического нейрона - маркированием тирозин гидроксилазой (TH). У взрослого потомка после иммобилизационного стресса (1 час+двух час. восстановление) иммуномаркирование наблюдали конфокальным микроскопом. ПН О3 повышал базовый TH уровень в клетке. Наоборот, число Fos-IR cells, Fos-IR/TH-IR комаркированных клеток и пропорция TH вдвойне-маркированных Fos оставались неизменными. После стресса, TH уровень, число таких клеток и процент комаркированных Fos-IR/ TH-IR нейронов, против TH-IR клеток, повышались в контрольной группе. У ПН-О3 крыс иммоблизаци- онный стресс исключал эти повышения и редуцировал TH уровень, указывая на то, что ПН О3 приводил к убытку у взрослого реактивности NTS к стрессу. Предполагается разрушение нейрональной пластичности для новой сложной задачи и можно заключить, что озон исключает стресс активацию Fos и тирозин гидроксилазы в NTS у зрелого [31]. ПНС нарушает мозговое развитие, с повышением восприимчивости к последующим когнитивным или нейропсихиатри- ческим болезням. Обнаружили, что ПНС изменял от ветоспособность глутаматергичекой системы, сопро-вождающую сложную задачу у половозрелых. В то время как у контрольных животных острый плавательный стресс усиливал фосфориляционные уровни NMDA рецепторных субъединиц NR-1(Ser896) и NR-2B(Ser1303), а также фосфориляционные уровни альфа кальций/кальмодулин-зависимой протеин киназы II (Thr286), ключевого сенсора кальциевых флуктуаций, ПНС предотвращал или ослаблял такую активацию. Эта динамическая модуляция ограничивалась префронтальной корой, без изменений в гиппокампе. Изменения также наблюдались в фосфори- ляции альфа-амитно-3-гидрокси-5-метилисоксазол- 4-пропионат субъединице GluR-1(Ser831), которая однако, полагалась на острое стресс воздействие, не-зависимо от ПНС. Эти эффекты указывают на уни-кальную интерференцию хронического ПНС с отве- тоспособностью специфических детерминант глута- матергического синапса половоззрелых в специфическом образе действия. Неспособность установить гомеостатический глутаматергический ответ на по-следовательный стресс у половозрелого может ослабить нормальные ответы клетки в ситуациях требующих напряжения сил [32]. Процесс свободно радикальной оксидации протеинов и липидов и супероксид дисмутазной активности изучали в нейронах и нейроглии мозговой коры у крыс в течение онтогенеза и после ПНС. Независимо от возраста нормальные животные обнаружили высочайшие уровни свободно-радикального липида и протеиновую оксидацию в нейронах, но не в глии. Такой же паттерн был также обнаружен в отношении супероксид дисмутазы. После ПНС уровень свободно-радикальной липидной оксидации понижался у крысы 20-дневного возраста как в нейронах, так и нейроглии. Наоборот, уровень свободно-радикальной протеиновой оксидации повышался лишь в нейронах. Супероксид дисмутазная активность у животных, подверженных ПНС, значительно снижалась в нейронах, но не изменялась в нейроглии [33]. ПН морфинная обработка и эмоциональный стресс показаны в качестве повы-шающих сенситивность к вознаграждению- относимым поведениям. Постулировано, что эта повышенная сенситивность к вознаграждающим стимулам может быть результатом усиленного высвобождения эндогенных опиоидов в специфических мозговых областях у крыс. Беременные животные приобщались к морфину или физ. раствору от 8 дня беременности до родов. Производился мониторинг развития потомков и игрового поведения на постна- тальный 21 день. Взрослые крысы подвергались повторному эмоциональному стрессу пять последовательных дней и испытывались в малом открытом поле 5 дней спустя. Затем инъицировали [(3)Н]- Дифенорфин для исследования эндогенного опиоидного высвобождения. Позднее в жизни ПН обработка морфином повышала игровое поведение и эндогенное высвобождение опиоида во многих корковых и подкорковых мозговых полях при открытом полевом испытании. Подвергание эмоциональному стрессу повышало локомоторную активность в открытом поле, независимо от типа ПН обработки и повышенного эндогенного опиоидного высвобождения в некоторых специфических мозговых полях. Предположено повышенное высвобождение эндогенных опио- идов в черной субстанции, пириформной коре и сеп- туме после обоих типов обработок, содействующих повышенной сенситивности к вознаграждению [34]. Доказано, что ПН воздействие враждебных условий среды может привести к психическим заболеваниям, которые могут встречаться у подростков или у половозрелых и может повыситься также уязвимость к пагубным привычкам и средствам. Принято, что альтерация трансмиссии катехоламинов в префронтальной коре играет важную роль в этиологии психических болезней. Измеряли базальную и стимулируемую экстраклеточную концентрацию допамина и норадреналина в медиальной префронтальной коре по-средством микродиализа у бодрствующих самцов половозрелых и юных взрослых отпрысков крыс, подверженных иммобилизационному ПНС в последней нед беременности. Катехоламиновая стимуляция была получена амфетамином или никотином. ПНС не изменял базовую продукцию допамина, но снижал - норадреналин как у подростков, так и взрослых. Пониженный амфетамин стимулировал продукцию допамина, а повышенный - продукцию норадре- налина. ПНС снижал никотином стимулируемый но- радреналин (но не допамин) лишь у взрослых. ПНС, таким образом, модифицирует трансмиссию катехоламина префронтальной коры сложным и от возраста зависимым манером. Результаты подкрепляют мнение, что ПНС может быть фактором, содействующим развитию психических болезней и усилить уязвимость к пагубной привычке к средствам [35]. Свинец и стресс встречаются как рисковые факторы и, в качестве роли биологических субстратов и выработки общих враждебных эффектов. Обнаружили, что иммобилизационный ПНС или стресс потомков (08) может усилить материнское свинцом-вызванное по-ведение, мозговой нейротрансмиттерный уровень и изменения ГГА оси. Самки представлялись к ПНС свинцом (в выпиваемой воде), начиная с 2 мес. до размножения, на 16-17 дни беременности, или в ком-бинации. Потомок также непрерывно представлялся к свинцу, как и матка, а также к 3 дополнительным OS.Вслед за сообщением кортико-стриатной медиа-ции, как временного интервала, анализ принципиального компонента, внушаемого медиацией через альтерацию норепинефрина фронтальной коры, редуцировал допаминергический контроль «прилегающего» ядра и усиливал стриатный моноаминный кон-троль [36]. Выяснили эффекты ПНС к свинцу на развитие пространственного обучения и памяти у крыс. Sprague-Dawley беременные крысы были подразделены произвольно на 4 группы: нематеринсий стресс, отсутствие воздействия свинца (NS/C), материнский стресс без воздействия свинца (S/C) и материнский стресс плюс воздействие свинца (S/L). Способность пространственного обучения и памяти, уровень сы-вороточного кортикостерона как пре-, так и пост- тестируемого 30-дневного возраста потомка, и кон-центрацию свинца в гиппокампе испытывали в водном лабиринте Морриса, радиоиммунохимическим анализом и Inductively Coupled Plasma Mass Spec-trometry (ICP-MS). ПН воздействие на стыке с иммобилизующим и свинцовым могли повысить одиночное воздействие на способность пространственного обучения и памяти и уровень сывороточного кортикостерона потомка, и стыковое влияние на уровень кортикостерона может быть одной из причин последующего нарушения обучения и памяти [37]. Гиппокамп, который имеет наивысшую плотность GC рецепторов в мозге вовлекается в регуляцию ГГА и по-веденческих ответов на стресс. Оверэкспозиция кор-тикостероидных гормонов является пагубной для интегральности гиппокампального нейрона. Исследовали у крыс эффекты ПНС на экспрессию p38 митоген-активированной протеин киназы (p38 MAPK) в гиппокампальных нейронах потомка применением Western blotting анализа и иммуногистохимии. Иммобилизационный ПНС вызывал значительное повышение p-p38 MAPK и тотального p38 MAPK в гиппокампе самок потомков. Уровень p-p38 MAPK при ПНС у самок потомков значительно повышался, в сравнении с таковым контрольных самок потомков. Иммуноблот анализ выявил значительные различия в уровне тотального p38 MAPK между самками контрольных и ПН иммобилизированных потомков крыс. Иммуноплотность p38 MAPK значительно повышалась у контрольных и ПНС самок потомков в гиппокампальных CA3 и CA4 полях. Данные внушают, что представление животных к периоду стрессовых событий в течение критической фазы могло фик-сировать длительные эффекты на клеточные сигналы гиппокампальных нейронов потомка [38]. Сонг и соавт. [39] показали, что митохондрион, первичный источник ROS (reactive oxygen species), является также мишенью ROS. 8-Гидрокси-2’-деоксигуанозин (8-OH-dG) - большой конечный продукт поврежденного ROS DNA. Ранее авторами было показано, что ПНС причиняет когнитивную дисфункцию и повышает Я08 в гиппокампе самки потомка крыс. Настоящее исследование намеревалось определить уровень 8-ОН^О митохондрия для объяснения механизма гиппокампального пирамидного нейронального повреждения и когнитивной дисфункции, вызванной ПНС. Беременные крысы были подразделены на кон-трольную и подверженную иммобилизационному ПНС (до 7 дней в последней стадии беременности) группы. Потомки крыс были подразделены на 4 группы: контрольные самки, самцы и стрессированные самки и самцы 30-дневного возраста. Состав 8-ОН- dG определяли жидкостной хроматографической- электрохимической детекцией. Обнаружили, что со-держание 8-0H-dG у самок и самцов ПНС потомков было значительно выше, чем у таковых контрольных. 8-0H-dG уровень был значительно выше у самок-стресс группы, чем у таковых самцов, в то время как не было каких-либо гендерных различий в контроле. Результаты полагают, что аккумуляция ок- сидативного митохондриального БКЛ или оксидативного повреждения митохондриального БКЛ в гиппокампе, может быть важной в когнитивной дисфункции у самок потомков [39]. Предложена комплексная гипотеза шизофрении для согласования находок от большинства различных дисциплин. Гипотеза предполагает, что шизофрения часто вовлекает пре- или перинатальное воздействие факторов, вырабатывающих латентную иммунную уязвимость. В период половой зрелости, с изменениями в иммунной функции и инволюцией тимуса, усиливается восприимчивость к инфекциям и иммунным дисфункциям, имеющих вклад в шизофрению. Гипотеза обеспечивает теоретический мостик между различными линиями доказательства шизофрении и предлагает объяснения для большинства сбивающих с толку находок относительно шизофрении. К примеру, гипотеза помогает объяснению тенденции шизофреников к повышенному воздействию инфекций и риску заболевания, провоцируемого пренатальными трудностями, но до половозрелости. Согласно гипотезе в основе содействующих шизофрении факторов также низший социоэкономический статус и слабый постнатальный уход. Гипотеза предсказывает, (1) ПН неприятность ослабляет пост-пубертатную иммунную компетентность, (2) подверженность пациентов повышенной морбитности от инфекций и аутоиммунных заболеваний, (3) повышенную уязви-мость от генетических и средовых факторов, (4) уменьшение иммунной функции с углублением ши-зофренических симптомов, (5) способность боль-шинства антипсихотических препаратов сражаться с инфекцией, (6) отсутствие эффектов ранних инфекций до полового созревания, когда они способны вы-работать нейрологические и психиатрические симптомы, и (7) возможность вклада в атаку психотических симптомов и прогрессивный убыток мозговой ткани таких иммунных дисфункций, как дисбалансы про- и антивоспалительных цитокинов. Могут быть частыми разрушительные эффекты ПН неблагопри-ятной обстановки на развитие иммунной системы. Таким образом фокусируется внимание на неблаго-приятных эффектах иммунной системы, связанных с ПНС, часто комбинируемых с враждебными эффектами на ПН развитие мозга, поскольку эффекты на мозг интенсивно обсуждаются в теориях нейроразвития шизофрении [40]. Развиты множество животных моделей для рекапитулированных фенотипов человеческого заболевания, шизофрении, стимули-рующих большинство когнитивных и сенсорных де-фицитов заболевания, с применением произвольного вариабильного ПНС у крысы. Эти дефициты полагают молекулярное происхождение в гиппокампе, области, играющей роль в регуляции стресса. Для изучения особенностей изменения гиппокампальной генной экспрессии у потомков ПНС самок и адресации генетической вариабильности, применили произвольную совокупность пренатальных стрессоров треволнений у крыс с несходными ответами на стресс: Fischer, Sprague-Dawley, и Lewis крыс. Отбирались кандидаты генов, вовлекаемых в стресс, шизофрению, когницию, нейротрофические эффекты и иммунность в покое и последующем коротком иммо- билизационном ПНС, который результировался в значительные различия в экспрессии генов у потомков, в зависимости от треволнений. Различия в экспрессии, выявленные у этих животных, могут быть важными элементами фенотипических различий, обязанных ПНС и генетическому фону [41]. В основе психихических расстройств и болезней беспокойства сильные компоненты нейроразвития. Экологические инсульты типа ПНС и генетические различия в стрессовых ответах могут нарушить развитие мозга. На крысиной модели ПНС изучали экспрессию гиппокампального BDNF у потомков самок. Как и в предыдущей работе, для объяснения неизвестных генетических влияний в исходе ПНС, эксперименты проводились на аналогичных крысах. Были обнаружены множественные несоразмерности в уровнях mRNA экспрессии BDNF, и расшифровки, относящиеся к их процессингу и сигналам. Из многочисленных вариантов склеек, расшифрованных от гена BDNF, транскрипт, содержащий BDNF экзон VI оказался наиболее аберрантным. Были нарушены также уровни протеина про-BDNF и зрелого BDNF, в качестве внутриклеточного сигнала фосфориляцией ней- ротрофического рецептора типа 2 (NTRK2, TrkB) тирозин киназы и митогеном-активированной протеин киназы (Erk 1/2). Изменения зависели не только от ПНС, но и от треволнения, демонстрируя важность генетического фона. BDNF сигнал обеспечивает как нейротрофическое подкрепление нейронов, так и апоптотические эффекты, которые могут иметь вклад в поведенческие или нейрохимические исходы ПНС. В целом, отличительные процессинги BDNF после ПНС у трех крысиных треволнений причастны к человеческим субъектам, где генетические различия могут протектировать или осложнить эффекты экологического стресса в течение развития плода [42]. Предварительно Маркхам и соавт. [43] было показано, что самцы крысы, экспозированные к ПНС, возбуждают фенотипы, которые напоминают таковые при шизофрении, включающие гиперчувствительность к амфетамину, грубый сенсорный воротный механизм, нарушенное социальное поведение, ухудшенную регуляцию стресс оси, и аберрантную пре- фронтальную экспрессию генов, вовлекаемых в синаптическую пластичность. Материнский психологический стресс в течение беременности ассоциирован с враждебным когнитивным исходом для детенышей, а также с повышенным риском развития шизофрении, характеризуемой значительными когнитивными дефицитами. Авторы попытались характеризовать длительный когнитивный исход ПНС, применением преклинического парадигма, поддаваемого развитию новых терапевтических стратегий. Крыс, представленных ПНС в течение третьей нед. беременности, оценивали применением набора ког-нитивных тестов, включающих узнавание нового объекта и страх обусловливания, водного бассейна Морриса, и интегративной версии парадигма, в котором оценивались работа и ссылка памяти для обоих объектов и пространственные локализации (the “Can Test”). ПНС самцы по сравнению с контрольными, отличались худшим исполнением, свидетельствующим о расширении влияния когнитивных последствий экспозиции ПНС за пределы гиппокампа. Интересно, что исполнение самок было менее аффектируемым ПНС, сравнительно с самцами, что можно объяснить меньшей уязвимостью женщин к шизофрении и заслуживает дальнейшего изучения [43]. Последствия ПНС для развития исследовали у 125 доношенных инфантов в 3, 6 и 12 мес. возрасте. Материнский кортизол и психологическое состояние оценивали 5 раз в течение беременности. Воздействие повышенных концентраций кортизола в раннем периоде беременности ассоциировали с замедленным ритмом развития свыше 1 года и пониженным ментальным развитием к 12 мес. Однако, повышенные уровни материнского кортизола позднее при беременности ассоциировали с ускоренным когнитивным развитием и более высокими уровнями к 12 мес. Повышенные уровни материнского беспокойства рано при беременности ассоциировали с нижайшим уровнем кортизола к 12 мес. Эти данные внушают, что материнский кортизол и при беременности- специфическое беспокойство имели программирующие влияния на развивающийся плод [44]. С целью исследования эффекта хронического материнского стресса на когнитивную функцию у потомка в молодом возрасте, беременных Wistar крыс подвергали иммобилизационному стрессу от эмбрионального 11 дня до родов. На постнатальные 30 и 31 дни рожденных самцов и самок потомков, подверженных пассивному тесту избегания, сравнивали с крысами того же возраста и пола, рожденных от контрольных не- стрессированных матерей. Результаты показали, что иммобилизационный ПНС нарушает сохранение па-мяти в течение молодого возраста у обоих полов. Указанный дефицит был очевиден в пониженной ла- тенции пассивного избегания проникновения крысой в темный отсек аппарата. Поведенческий дефицит может быть обязан атаке стресса на развивающийся гиппокамп, структуре мозга, обеспечивающей обучение и память. Иными словами, длительный ПНС приводит к длительному нарушению поведенческой функции в течение молодого возраста у молодых крыс, но с меньшим эффектом на самок, что может быть обязано эстрогенным эффектам. Данные утверждают в мнении, что ПНС аффектирует когнитивное развитие пол-специфическим манером [45]. Хотя вообщем полагалось, что хроническое потребление этанола нарушает поведение и память, экспериментальные результаты неоднозначны, поскольку этанол парадокасально может и улучшать когнитивные функции. Исследовали эффекты ПНС (3 дня 45мин. обездвиживание матери в течение 10 последних дней беременности) и хронического воздействия этанола в течение периода полового созревания на пространственную память у крыс. После 7 мес. воздействия этанола (10%, оральное поглощение), исполнения с памятью оценивали в тесте пространственной дискриминации в контроле и у ПНС потомков самцов. Затем определяли в их гиппокампе оксидатив- ные повреждения и экспрессию метаботропных глу- таматных (mGlu) рецепторов. Выявили редукцию исполнения задачи пространственного узнавания у контрольных животных. Неожиданно, одна и та же обработка ослабляла дефициты пространственной памяти у крыс, подверженных ПНС. К тому же, не определялись сигналы оксидативного повреждения в гиппокампе как у нестрессированных, так и ПНС крыс. Интересно, что поглощение этанола выдавало различную экспрессию mGlu рецепторных подтипов, вовлеченных в механизмы обучения и памяти. У контрольных крыс поглощение этанола редуцировало mGlu2/3 и mGlu5 рецепторные уровни в гиппокампе; у ПНС крыс, которые выдавали основную редукцию в уровнях этих mGlu рецепторных подтипов, этанол повышал экспрессию mGlu1a рецепторов, но не изменял экспрессию mGlu2/3 или mGlu5 рецепторов. В заключение подкреплена идея, что встречающиеся перед рождением признаки, относимые к стрессу, имеют длительные эффекты на мозговую функцию и поведение, и что сильное воздействие этанола на когницию является не только зависимым от дозы и продолжительности, но также критически подвержено влиянию событий в ранней жизни [46]. Красного цвета фрукты Lycium barbarum (Ртсйш Ьу- си, ШЫЛепу, или Gouqi, принадлежит к 8о^асеае) применялись длительное время в качестве китайской кухни и пивоварения, а также в традиционной китай-ской травяной медицине для улучшения здоровья. Однако их эффекты на когнитивную функцию не были хорошо изучены. ПНС причинял значительное снижение когнитивной функции в водном лабиринте.

Морриса у потомков самок крыс. Претритмент маток препаратом дерезы - заманихи (на молоке, wolfberry preparation - WP) значительно предотвращал ПНС- вызванную когнитивную дисфункцию. In vitro WP доз-зависимо удалял гидроксильные и супероксид- ные радикалы (электронный спиновый резонансный спектрометрический химический анализ), и тормозил FeCl(2)/аскорбиновой кислотой-вызванную дисфункцию в мозговой ткани и ткани митохондрий, включая повышение реактивных кислородных специй и липидную пероксидацию и понижение активностей комплекса I, комплекса II, и глутаматной цисте- иновой лигазы, т.е проявлял антиоксидантный эффект. Результаты полагают, что дополнение в диету WP может быть эффективной стратегией предотвращения мозгового оксидативного митохондриального повреждения когнитивной дисфункции, ассоцииро-ванной с ПНС [47]. У людей кортикостероиды часто вводили ПН для улучшения развития легкого у пре-ждевременно родившихся неонатов. Изучения у уяз-вимых детей, а также у таковых, матери которых под-вергались значительному ПНС указывают на пове-денческие проблемы и возможное повышение эпи-лептических спазмов. Исследовали возможность формирования ранней постнатальной восприимчи-вости к судорогам и поведению в результате ПН воз-действия кортикостероида. На 15 день беременности крысам инъицировали в/п гидрокортизон и бетаме- тазон. В постнатальный 15 день вызывались судороги флюротилом или каиновой кислотой. В тесте «el- evated plus maze» определялась горизонтальная планка закрепления до судорог и на постнатальный 17 день. Оценивали исполнение в постнатальные 20-22 дни. ПН воздействие бетаметазона (но не каиновой кислоты) снижало постнатальную подверженность клоническим судорогам, вызванных флюротилом. ПН гидрокортизон снижал тяжесть, но не подверженность судорогам. К тому же, гидрокортизон не нарушал исполнение в поведенческих тестах, за исключением улучшения горизонтальной планки закрепления на постнатальный 17 день. Комбинация ПН гидрокортизона и постнатальных судорог приводило к повышенному беспокойству. ПН воздействие ингибитора минералокортикоидного рецептора - кан- реноиковой кислоты усиливала эффекты гидрокортизона на вес тела и значительно ухудшала исполнение. Таким образом, представление к избытку кортикостероидов изменяет постнатальную подверженность судороге и поведениям [48]. Исследование эффектов ПНС у крыс от 13-20 дней беременности на анксиогенное поведение в тесте «elevated plus maze», вместе с изменениями в генной экспрессии рецепторов кортикотрофинрилизинг гормона, CRHR1 и CRHR2, а также CRH связывающего протеина (CRH- BP) в паравентрикулярном ядре (PVN) и амигдале отпрысков обоего пола, показало усиленное беспокойство в тесте «elevated plus maze». ПНС не изменял в PVN генную экспрессию CRH или их рецепторов у самцов, но повышал CRH-BP mRNA, усиливающего активность свободного CRH. В РVN ПНС самок выявлено повышение экспрессии CRH, сцепленной с понижением в CRHR2 и CRH-BP, что совместимо с более значительной активацией ГГА оси к стрессу у самок. Анксиогенное поведение ПНС крыс ассоциировалось с редукцией CRHR2 mRNA и CRH- BP mRNA в амигдале самцов и повышением CRHR2 mRNA у самок. Два часа спустя после стресса представление к тесту «elevated plus maze», в котором демонстрировалось усиленное беспокойство, приводило к повышению лишь CRH и CRHR1 сигналов амиг- далы самок, в то время как CRHR2 mRNA редуцировал у обоих полов. Итак, как ПНС, так и острый стресс у половозрелых крыс имеет зависимый от пола эффект на экспрессию CRH рецепторов и связывание протеина в PVN и амигдале [49]. ПНС может причинить длительные гиппокампальные альтерации в структуре и пластичности зрелых потомков. Обогащенная среда (EE) обладает эффектом избавления от различных нейрологических болезней. Беременные самки подвергались тревоге (пренатальный контроль, PC) или иммобилизационному стрессу 6 часов в день от 14 до 21 дней). Контрольных и ПНС потомков крыс выращивали в стандартной среде (SE) или EE на постнатальные 22-120 дни в 4-х группах (PC/SE PC/EE, PS/SE, и PS/EE). Все крысы испытывались в водном лабиринте Мориса и подвергались мозговому MRI исследованию. Затем гиппокамп забирали для биохимического анализа, включающего Western blot для субъединиц NMDA рецептора (NR), синаптофизин, RT-PCR для Р1 интегрина и активатор тканевого-плазминогена (t-PA). MRI показал, что все крысы в PS/SE и PS/EE группах выявляли повышенные сигналы билатерально в гиппокампе и повышенное время T2 в группе PS/SE. Экспозиция к EE на постнатальные 22-120 дни противодействует дефициту в пространственной памяти и повышенной экспрессии NR1 протеина, но не изменяет ритм высоких сигналов и повышенное T2 время, пониженное NR2, экспрессию синаптофизина, Р1 интегрина и t-PA mRNA у ПНС зрелого потомка. Таким образом, у ПНС крыс возникают длительные дефициты пространственной памяти и большая патология гиппокампа. Постнатальная EE обработка имеет дифференциальный бенефис в показателях пространственного обучения, сигнальных молекулах и большой патологии гиппокампа [50]. Были исследованы последствия «tail-docking» - обработки хвоста (до 2-4 дней) и ПН социального стресса в течение 2/3 беременности на основе ноцицептивных порогов и ответов на острый воспалительный вызов у молодых свиней в двух изучениях. Ноцицептивные пороги оценивались на корне хвоста и на задней конечности, применением болевого механического и холодового раздражения перед и после острого воспалительного вызова внутрикожной инъекцией капсаицина (изуче-ние 1) или 3% каррагеенана (изучение 2) внутрь корня хвоста. Были представлены к ПНС и обработке хвоста четыре группы из 8 (изучение 1) или 5 (изучение 2) нед. возраста свиней. В изучении 1, tail-docking незначительно альтерировал пороги болевой ме-ханической стимуляции, на то время когда ПНС свиньи имели значительно высокие базовые пороги на болевую механическую стимуляцию корня хвоста и задней конечности, чем нестрессированные, любые из подверженных обработке хвоста или интактные. Инъекция капсаицина вызывала локализованную ме-ханическую аллодинию вокруг корня хвоста во всех обработанных группах, но не имела эффекта на болевые плантарные механические ответы; однако ПНС потомки возбуждали значительно ослабленные пороги ответов на капсаицин, сравнительно с контролем. В изучении 2 tail docking не альтерировал пороги на механическую или болевую холодовую стимуляцию. Базовая продолжительность ответа на болевую холо- довую стимуляцию корня хвоста была значительно короче у обоих полов ПНС свиней, в то время как лишь самцы проявляли значительно высокие базовые пороги на механическую стимуляцию, чем контрольные. Инъекция каррагеенана в корень хвоста вызывала локализованную механическую и холодо- вую аллодинию (allodynia) во всех обработанных группах, эффекты которых были ослаблены у ПНС свиней. В целом, находки указывают на то, что ПНС может вызвать длительные альтерации в ноцицеп- тивных ответах, проявляющихся в качестве редуцированной чувствительности на болевую механическую и холодовую стимуляцию и вызывать воспалительную аллодинию. Неонатальный tail-docking не приводил к длительным альтерациям в ноцицепции у свиней [51]. Представляет интерес характеристика вызванных иммобилизационным ПНС экспрессий фосфорилированной Ca(2+)/кальмодулин-зависимой протеин киназы II (p-CaMK-II), тотального CaMK-II, и L-типа Ca(2+) канала гиппокампа у потомков. Бе-ременные крысы были подразделены на контрольную и ПНС группы. В группе ПНС крысы иммоби-лизировались на 14-20 дни беременности три раза ежедневно 45 мин. Western blot анализом было полу-чено значительное повышение экспрессии p-CaMK-II,тотального CaMK-II, и L-Ca(2+) канала в гиппокампе зрелых потомков. Иммуногистохимически выявили, что ПНС повышал экспрессию CaMK-II и L-Ca(2+) канала в гиппокампе крысиного потомка. Данные полагают, что ПНС может иметь длительные нейрональные эффекты в гиппокампальной структуре, вовлекаемые в механизмы обратной связи ГГА оси [52]. В течение 3 мес. бомбежки Белграда в 1999 г., популяция беременных женщин, в качестве особенно уязвимой группы, подвергалась высокой степени стресса. Это первое исследование эффектов ПНС на главные акушерские характеристики новорожденных. Было обнаружено, что подверженные стрессу матери давали начало рождению инфантам с статистически значительно низким весом при рождении. Не были обнаружены ни повышенная частота преждевременных родов, ни большие сложности беременности и родов. Тем не менее, возможные последствия заниженного веса на психосоциальное и соматическое функционирование может быть установленным через известное время жизни [53]. Наконец, задались целью определения гендерных различий в экспресии гиппокампальных генов у зрелых крыс в ассоциации с несходством в их поведении и их изменений ПНС-ом. Беременные Wistar крысы подвергались стрессам на 14-20 дни беременности. Зрелые потомки контрольных самок, по сравнению с самцами, показали значительно менее анксиогенное поведение в тесте «elevated plus maze» и наилучшую дискриминацию между новым и знакомым объектами. Эти гендерные различия в поведении значительно ослаблялись ПНС-ом. Применение технологии «Affymetrix DNA chip» на гиппокампальных экстрактах, полученных от однопометных потомков, обнаружило 1.680 генов дифференциально экспрессированных у контрольных самцов и самок. ПНС снижал гендерные различия в экспрессии генов до 11% (191 генов). У обоих полов процессы подобные переводной машине, митохондриальная активность и катионный транспорт даун-регулировали по сравнению с контролем, но у самок имелось наибольшее подавление генов, вовлеченных в везикулярный траффик (поток), регуляцию синаптической пластичности и нейрогенез. Это компенсировалось высочайшей экспрессией других компонентов везикулярного траффика, нейритного развития и микротрубочковых процессов. ПНС снижал экспрессию 19 Rab протеинов у самцов и лишь у самок встречалось их компенсаторное повышение. Представление к стрессу снижало экспрессию синаптических протеинов, синаптофизи- на и синаптоподина у ПНС самцов и самок и лишь у самок повышало таковые PSD-95 и NR1 субединиц NMDA. Изучение предусматривает объективное обозрение ключевых генов и протеинов, действующих в качестве гендер-зависимых молекулярных сенсоров. Альтерации в поведении можно объяснить разрывом их экспрессии неблагоприятным ранним стрессом [54].

Список литературы

1. Martinez-Tellez R.I., Hernandez-Torres E., Gamboa C., Flores G. Synapse 2009. V.63, 9, P.794-804.
2. Koehl M., Lemaire V., Le Moal M., Abrous D.N. Eur. J. Neurosci. 2009. V29, 3, P.635-640.
3. Lucassen P.J., Bosch O.J. et al. Eur. J. Neurosci. 2009. V.29, 1, P.97-103.
4. Garcia-Caceres C., Lagunas N. et al. Psychoneuroendocrinology 2010. V.35, 10, P. 1525-1535.
5. Jia N., Yang K., Sun Q. et al. Dev. Neurobiol. 2010. V.70,2,P. 114-125.
6. Tamura M., Sajo M., Kakita A., Matsuki N., Koyama R. J. Neurosci. 2011. V.31, 2, P.11505-11514.
7. Mychasiuk R., Gibb R., Kolb B. Brain Res. 2011. V.1412, P.55-62.
8. Bock J., Murmu M.S., Biala Y, Weinstock M., Braun K. Neuroscience. 2011. V.193, P.34-43.
9. Weinstock M. 2011. V. 53, suppl. 4, P. 4-8.
10. Gerecke K.M., Kishore R. et al. Dev Psychobiol. 2012. V.54, 1, P.16-27.
11. Muhammad A., Kolb B. Dev. Neurosci. 2011 May 12 (in press).
12. Charil A., Laplante D.P., Vaillancourt C., King S. Brain Res. Rev. 2010a. V65, 1, P.56-79.
13. Pryce C.R., Aubert Y. et al. Psychopharmacology (Berl). 2011. V.214, 1, P. 33-53.
14. Charil A.H., Barker J.M. et al. Stress. 2010b. V.13, 4, P.301-313.
15. Neigh G.N., Owens M.J. et al. J. Cereb. Blood. Flow Metab. 2010. V30, 6, P.1100-1104.
16. Behan A.T., van den Hove D.L. et al. Eur Neuropsychopharmacol. 2011. V21, 1, P.71-79.
17. Gomez-Gonzalez B., Escobar A. Acta Neuropathol. 2010. V.119, 3, P.303-315.
18. Gonzalez P.N., Hallgrimsson B., Oyhenart E.E. J. Anat. 2011. V.218, 2, P.243-257.
19. Afadlal S., Polaboon N. et al. Neurosci. Lett. 2010. V470,1,P.24-27.
20. Morley-Fletcher S., Mairesse J. et al. Psychopharmacology (Berl). 2011. V.217, 3, P.301-313.
21. Odagiri K., Abe H. et al. Neurosci. Lett. 2008. V.446, 1, P.25-29.
22. Entringer S., Buss. et al. Behav. Neurosci. 2009. V.123, 4, P.886-893.
23. Weinstock M. Neurosci. Biobehav. Rev. 2008. V.32, 6, P.1073-1086.
24. Shamolina T.S., Pivina S.G., Ordian N.E. Ross. Fiziol. Zh. Im. I.M. Sechenova. 2009. V.95, 9, P. 984.
25. Bustamante C., Bilbao P. et al. Int. J. Dev. Neurosci. 2010. V.28, 7, P.605-609.
26. Hellemans KG, Sliwowska JH, Verma P, Weinberg J. Neurosci. Biobehav. Rev. 2010. V34, 6, P. 791.
27. Rice F., Harold G.T. et al. Psychol. Med. 2010. V40, 2, P.335-345.
28. Green M.K., Rani C.S. et al. Neuroscience. 2011. V192, P.438-451.
29. Miyagawa K., Tsuji M., Fujimori K., Saito Y., Takeda H. Neurosci. Res. 2011. V.70, 1, P111-117.
30. Szymanska M., Suska A. et al. Pharmacol. Rep. 2009. V.61, 4, P.612-620.
31. Boussouar A., Araneda S. et al. Neurosci. Lett. 2009. V.452, 1, P.75-78.
32. Fumagalli F., Pasini M. et al. J. Neurochem. 2009. V109,6,P. 1733-1744.
33. Flerov MA, Gerasimova IA. et al. Neurosci. Behav. Physiol. 2009. V.39, 4, P.371-375.
34. Buisman-Pijlman F.T., Gerrits M.A., Van Ree J.M. Neuroscience. 2009. V.159, 1, P.405-413.
35. Carboni E., Barros VG. et al. Neuroscience. 2010. V168,1,P. 156-166.
36. Rossi-George A., Virgolini M.B. et al. Neurotoxicology. 2011. V.32, 1, P.83-99.
37. Li Z.Y, Yan C.H. et al. Zhonghua Yu Fang Yi Xue Za Zhi.2008.V.42, 10, P.717-721.
38. Cai Q., Huang S., Zhu Z. et al. Int. J. Dev. Neurosci. 2008. V26, 6, P.535-540.
39. Song L., Zheng J. et al. Neurochem. Res. 2009. V.34, 4, P.739-745.
40. Kinney D.K., Hintz K. et al. Med. Hypotheses. 2010. V74, 3, P.555-563.
41. Neeley E.W., Berger R., Koenig J.I, Leonard S. Physiol. Behav. 2011a. V104, 2, P.334-339.
42. Neeley E.W., Berger R., Koenig J.I., Leonard S. Neuroscience 2011b. V.187, P.24-35.
43. Markham J.A., Taylor A.R. et al. Front. Behav. Neurosci. 2010. V.25, 4, P.173.
44. Davis E.P., Sandman C.A. Child Dev. 2010. V.81, 1, P. 131-148.
45. Cherian S.B., Bairy K.L., Rao M.S. Indian J. Exp. Biol. 2009. V.47, 11, P.893-899.
46. Van Waes V., Enache M. et al. Alcohol. Clin. Exp. Res.2009.V.33, 8, P.1346-1354.
47. Feng Z., Jia H. et al. Neurochem. Res. 2010. V.35, 5, P.702-711.
48. Velisek L. Epilepsy Res. 2011. V.95, 1-2, P.9-19.
49. Zohar I., Weinstock M. J. Neuroendocrinol. 2011. V.23,4,P.320-328.
50. Lui C.C., Wang J.Y. et al. Neurochem. Int. 2011. V.58, 3, P.434-441.
51. Gibson I.F., Rutherford K.M. et al. Physiol. Behav. 2011. V104, 5, P.728-737.
52. Cai Q, Zhang B. et al. Acta Biochim. Biophys. Sin (Shanghai). 2011. V.43, 8, P.601-606.
53. Maric N.P., Dunjic B. et al. Arch. Womens Ment. Health2010.V.13, 1, P.83-89.
54. Biala Y.N., Bogoch Y. et al. Hippocampus 2011. V.21, 10, P. 1114-1125.

Вопросы, ответы, комментарии