Наш опыт стимуляции овуляции при женском бесплодии на фоне гиперпролактинемии

Введение

Бесплодие остается и на сегодняшний день важной как медицинской, так и социальной проблемой, так как неспособность иметь детей существенно влияет на психологическую и социальную адаптацию человека в обществе и снижает качество жизни. По данным литературы [1, 2,7], частота бесплодия колеблется в пределах 10-20%, причем в 50% случаев имеет место женское бесплодие, в 40% случаев - мужское бесплодие, в 10% случаев встречаются смешанные формы. Данные ВОЗ свидетельствуют о том, что в специализированных клиниках развитых стран в 22% случаев бесплодие бывает «мужским», в 32% - «женским», в 21% случаев бесплодие обусловлено одновременно мужским и женским факторами, а в 14% - бесплодие идиопатическое, т.е.причины не установлены [2,3]. Эндокринное бесплодие - это бесплодие, обусловленное нарушениями процесса ову-ляции, неспособностью яйцеклетки к оплодотворению или проблемами с имплантацией эмбриона в результате гормональной дисфункции. По данным Боярского К.Ю. [1] в структуре бесплодного брака эндокринное женское бесплодие занимает второе место и составляет около 30-40%, характеризуется по- лиморфностью клинических и лабораторных проявлений. При эндокринном бесплодии происходит нарушение гормональных механизмов, регулирующих менструальный цикл. Оно может иметь различные формы, однако существует один признак, объединяющий все формы эндокринного бесплодия - отсутствие овуляции (ановуляция) или ее нерегулярность. По данным различных авторов [4,6,8], ановуляция может быть обусловлена целым рядом эндокринных заболеваний, связанных с патологическими изменениями на уровне головного мозга, надпочечников, щитовидной железы и эндокринными расстройствами органов репродуктивной системы. Гиперпро- лактинемия занимает ведущее место в структуре эндокринного бесплодия у женщин, составляя 40% [5].

Цель исследования

Целью данной работы явилось изучение эффек-тивности различных методов стимуляции овуляции при женском бесплодии на фоне гиперпролактинемии.

Материал и методы исследования

За период с апреля 2005г. по апрель 2010г. на базе Центра планирования семьи и сексуального здоровья были обследованы 76 супружеских пар. Обследование проведено соответственно алгоритму, рекомендованному ВОЗ. Отбор пациенток с эндокринным бесплодием был произведен после исключения анатомических изменений органов малого таза при помощи гистеросальпингографии и эндоскопического обследования (лапаро- и гистероскопии) и исключения шеечного фактора, посредством пробы на биологическую совместимость спермы и шеечно-влагалищного секрета. Мужской фактор бесплодия нами был исключен по данным клинического и лабораторного обследования (спермограмма, МАР- тест). Эндокринное бесплодие может быть обусловлено нарушением функции яичников по типу неполноценности лютеиновой фазы (НЛФ) или ановуляции. НЛФ наиболее часто диагностируется при регулярном ритме менструаций и олигоменорее, в то время как ановуляция характерна для дисфункциональных маточных кровотечений, олигоменореи и аменореи (за исключенинием маточной формы). Диагноз ановуляции нами был поставлен на основании данных тестов функциональной диагностики: монофаз- ная базальная температура, цервикальное число менее 10 баллов, содержание прогестрона в плазме крови менее 15 пмоль/л, отсутствие секреторной трансформации эндометрия. Однако клиническую форму ановуляции возможно выделить только на основании данных гормонального обследования. Наиболее важным в этом отношении, по нашим данным, является определение уровня пролактина (ПРЛ), что позволяет выделить две большие группы больных - с гиперпролактинемией и нормопролактинемией.

При выявлении результатов, указывающих на повышение концентрации ПРЛ более 20мМе/л, гор-мональный анализ нами был назначен повторно: при аменорее - не ранее чем через 2 недели, а у пациенток с сохранным ритмом менструаций и олигоменореей - на 5-7-й день следующего менструального цикла. Повторное выявление повышенного уровня ПРЛ служило основанием для постановки диагноза гиперпролактинемии. Принимая во внимание, что у части пациенток с бесплодием хроническая анову- ляция при гиперпролактинемии сочетается с гипоти-реозом, также определяли уровни ТТГ, Т3, Т4 в плазме крови. У пациенток с повышенным уровнем ПРЛ в плазме крови и нормальной функцией щитовидной железы дальнейшее обследование включало в себя краниограмму, исследование глазного дна и полей зрения на белую и цветную метки, а также консультацию нейрохирурга. Фармакологические про-бы с тиреолиберином и компьютерная томография /КТ/ проводились с целью дифференциальной диагностики между функциональной и органической ги- перпролактинемиями. В связи с тем, что компьютерная или магнито-резонансная томографии являются в большинстве случаев малодоступными и дорогостоящими методами исследования, мы проводили их по показаниям, при подозрении на микропролакти- ному гипофиза.

Результаты и их обсуждение

В структуре всех гиперпролактиновых состояний частота органической гиперпролактинемии составила около 19% (микро- и макропролактиномы гипофиза). Функциональная гиперпролактинемия имела место у 81% больных. Клиническими проявлениями органической гиперпролактинемии являлись: нарушение менструального цикла по типу аменореи (75%), галакторея (83%) и хроническая анову- ляция на фоне гипоэстрогении (92%). При функциональной гиперпролактинемии преобладали пациентки с олигоменореей (58%) и регулярным ритмом менструаций (42%).

В клинической практике в настоящее время признаются три пути лечения пациенток с органической гиперпролактинемией: хирургический- с интракраниальным или транссфеноидальным доступом к гипофизу, лучевая терапия и консервативные методы с применением дофамин (ДА)- и серотонинэргических препаратов. Нами был применен препарат с дофаминергическим действием - бромокриптин (парлодел). При выборе режима приема бромо- криптина мы учитывали генез гиперпролактинемии (функциональная или органическая), а при органической гиперпролактинемии - вид патологии (микро- или макропролактинома гипофиза). Как показал анализ данных КТ головного мозга, бромокриптин не только стимулировал рецепторы ДА и снижал уровень ПРЛ, но и влиял на опухолевые клетки гипофиза. Сроки нормализации уровня ПРЛ (от 3 месяцев до года), частота восстановления овуляции (58-80%) и наступления беременности (63-72%) также зависели от вида гиперпролактинемии. Если овуляция самостоятельно не происходила, применялись препараты для ее стимуляции. Кломифен цитрат (клостилбегит, кломид, перготайм, серофен) - аналог хлортианизена, антиэстроген, но не обладает эстрогенным действием на органы-мишени (матка, влагалище и молочные железы). С увеличением дозы увеличивается эффективность препарата, однако наряду с этим возрастает количество таких осложнений, как гиперстимуляция яичников и появление в них лютеиновых кист. Дозу препарата подбирали каждой больной и в каждом цикле лечения индивидуально. Лечение начинали с 5-го дня менструального цикла или менструальноподобной реакции после применения гормонов (прогестероновая или циклическая гормональные пробы).

В первом цикле лечения кломифен назначался по 50мг в сутки per os после еды в одно и то же время в течение 5 дней. В течение цикла лечения больная находилась под наблюдением врача для определения цервикального числа и УЗИ- мониторинга фолликулогенеза, контроля овуляции и состояния эндометрия с целью оценки эффективности стимулирующего действия кломифена. Мониторинг продолжался также во 2-й фазе менструального цикла (7-9-й день подъема базальной температуры). При этом обращали внимание на размеры яичников с целью выявления их возможного увеличения и появления лю- теиновых кист.

Во втором цикле лечения выбор дозы препарата определялся степенью стимуляции функции яичников в предыдущем. Так, если доза 50мг была достаточной для стимуляции функции яичников в первом цикле и вызывала овуляцию, но беременность не наступала, лечение продолжали в той же дозе. Если в первом цикле лечения овуляцию вызвать не удавалось, то во втором цикле доза кломифена была увеличена до 100мг в день с той же длительностью приема препарата (5 дней) с 5-го дня цикла. При отсутствии эффекта во втором цикле лечения дозу пре-парата увеличивали в последующие циклы терапии до 150мг в сутки, но не более. Тщательно подобранная доза кломифена обычно позволяла провести лечение без каких-либо осложнений и побочных реакций.

При неэффективности кломифена у 10 больных была проведена стимуляция овуляции гонадотропинами, в частности, пергоналом или хумегоном. Дозы гонадотропинов подбирались индивидуально и ва- рировали как для разных пациенток, так и для одной и той же пациентки на разных стадиях лечения. Для оценки эффективности проводились ультразвуковое сканирование и определение уровня Е2 в плазме крови.

Лечение гонадотропинами начинали со 2-го дня менструальноподобной реакции, вызванной гестагенами, в суточной дозе 1-2 ампулы препарата. Предварительно, до начала лечения на 2-й день цикла проводили УЗИ, которое позволяло исключить ретен- ционные кистозные образования в яичниках и оценить состояние эндометрия. Инъекции продолжались до увеличения уровня Е2 в плазме крови до 1000пкмоль/л, ультразвуковой визуализации фолликулов диаметром около 20мм, толщины эндометрия 10мм, а также показателей цервикального числа более 10 баллов. Созревание фолликулов обычно длилось 10-12 дней. Курс лечения завершали введением овуляторной дозы ЧХГ - хорионического гонадотропина 5000-10000МЕ при достижении доминантным фолликулом диаметра не менее 18мм и толщины эндометрия 8-10мм. В дальнейшем назначали 3 поддерживающие дозы ЧХГ: 1000-1500МЕ внутримышечно с интервалом в 3-4 дня до предполагаемого срока менструации. В качестве поддерживающей терапии на фоне ЧХГ 8 больным были назначены ге- стагены: дюфастон 10мг 3 раза в сутки в течение 14 дней. Наряду с использованием схем с «чистыми гонадотропинами», были применены также комбинированные схемы лечения, которые позволяли снизить не только суммарную дозу гонадотропинов в цикле стимуляции, но и стоимость лечения.

Таким образом, обобщая полученные результаты можно заключить, что при стимуляции овуляции на фоне гиперпролактинемии необходимо иметь строгий индивидуальный подход в каждом конкретном случае.

Список литературы

1. Боярский К.Ю. Фолликулогенез и современная овариальная стимуляция (обзор литературы). Пробл. Репрод. 2002;8:3:36-43.
2. Гласс Р.Г. Бесплодие. В кн: Репродуктивная эндокринология. Т. 2, Пер. с англ. Под ред. С.С.К. Йена, Р.Б. Джаффе. М:Медицина,1998;2:115-180.
3. Краснопольская К.В. Экстракорпоральное оплодотворение в комплексном лечении женского бесплодия. Автореф. дис. д-ра мед. наук. М., 2003;304.
4. Росс Г.Т., Шрейбер Д.Р. Яичники. В кн: Репродуктивная эндокринология. Т.2. Пер. с англ. Под ред. С.С.К. Йена, Р.Б.Джаффе. М: Медицина, 1998;1:160-193.
5. Смольникова В.Ю., Финогенова Е.Я. Схемы стимуляции суперовуляции в программе ЭКО и ПЭ. В кн:Экстракорпоральное оплодотворение и его новые направления в лечении женского бесплодия. М: МИА, 2000;91-135.
6. Felderhaum R., Diedrich K. Use of впЯН antagonists in ovulation induction. In: Treatment of infertility: the new frontiers. Eds: M.Filicori, C. Flamigni. New Jersey, USA, 1998;139-152.
7. Rodriguez S., Pacheco A., Martinez M. et al. In vitro modulation of FSH receptor Ьу testosterone: a rationale for low responders. №m Reprod. 2008;23:Suppl:1:Abst ract:421:197.
8. Simpson E.R, RuMn G., Clyne C. et al. Local estrogen Mosynthesis in males and females. Endocr Relat Cancer, 1999;6:131-137.

Вопросы, ответы, комментарии