Безопасность и эффективность использования фторхинолонов в педиатрии (Аналитический обзор литературы)

Антибактериальные препараты занимают важное место среди лекарственных средств, применяемых в медицине. В настоящее время фторхинолоны (ФХ), благодаря существенной роли в терапии инфекционных процессов, по праву находятся в первых рядах «борцов с микробами». Практика использования фторхинолонов (ФХ) в педиатрии распространена во всем мире. В тоже время, во многих странах, в том числе и в Армении, эти лекарственные средства имеют возрастные ограничения к использованию [1]. Подобное явление описано в литературе, посвященной фармакоэпидемиологическим аспектам, как использование лекарственных средств с категорией ''unlicensed'' (не лицензированные) [2]. Назначая не лицензированные лекарственные средства, педиатры рискуют понести ответственность. К сожалению, если они должны обеспечить своих пациентов наи-более эффективным из известных им способов лечения, у педиатров нет выбора. В то же время, имею-щаяся в распоряжении практикующего врача информация, об эффективности и безопасности использо-вания ФХ у детей ограничена, а единичные публикации, по результатам их применения, не всегда соответствуют принципам доказательной медицины. Целью настоящего обзора явился анализ имеющейся литературы по эффективности и безопасности ис-пользования фторхинолонов у детей на основе прин-ципов доказательной медицины.

Методика. Анализируя использование фторхинолонов (ФХ) у детей, мы, опирались на исследовательскую стратегию «Medline» (с 1980 по декабрь 2003гг.), а так же данные Cochrane Controlled Trials Register, Cochrane Review (опубликованных на декабрь 2003 года), Red Book (2003), The Sanford Guide to Antimicrobial Therapy (1994,1999,2001,2003),Nelson's Pocket Book of Pediatric Antimicrobial Therapy (1994,1999,2001,2003) и обзоров литературы. Для оценки надежности доказательств полученной информации, нами использовались категории, предложенные M. Eccles et al. (1998): Ia-результаты метаанализа рандомизированных контролируемых исследований; Ib-результаты одного рандомизированного контролируемого исследования; IIa-результаты одного нерандомизированного контролируемого исследования; III-результаты описательного исследования типа сравнительного и описание отдельных клинических случаев; IV-результаты отчета комитета экспертов или мнение известных специалистов [3].

Результаты. К декабрю 2003 года опубликовано 16 статей, представленных в виде клинических исследований по эффективности и безопасности использования ФХ у детей: 11 - в виде рандомизированных клинических исследований (РКИ); 5 - проспективных либо ретроспективных описательных или аналитических исследований [4,5,6,7,8,9,10,11,12,13,14,15, 16,17,18,19]. Деcять сообщений представлено в виде крупных обзорных статей об использовании ФХ у детей [20,21,22,23,24,25,26,27,28,29]. Не было обнаружено ни одного систематического обзора литературы или мета-анализа.

Анализ рандомизированных клинических исследований фторхинолонов у детей

Таблица 1. Демографические параметры рандомизированных клинических исследований фторхинолонов у детей

Как видно из представленных в таблице 1 данных, РКИ ФХ у детей начали проводиться с 1992 года, а к декабрю 2003 года в мире было всего проведено 11 РКИ, в которых приняло участие более полутора тысяч детей в возрасте от первых дней жизни до 17 лет. Чаще всего эти исследования были проведены в США.

Как видно из представленных в таблице 2 данных, по дизайну все РКИ - проспективные, контролируемые, двойные слепые и, как правило, многоцентровые. В 36% РКИ были проведены с группой плацебо. Чаще всего показанием к назначению ФХ были кишечные инфекции. В 73% РКИ были проведены исследования по оценке безопасности препаратов. Частота артральгии при использовании ципрофлоксацина была от 1,0 до 3, 2%. Морфологических проявлений повреждения хряща отмечено не было.Во всех исследованиях ФХ показали либо более высокую эффективность, либо сравнимую со стандартными методами лечения.

Как видно из представленных в таблице 3 данных, чаще всего анализируемым ФХ был ципрофлоксацин (в 73% РКИ). При этом препарат использовали энтерально, парентерально и местно в дозе от 10 до 20 мг/кг 2 раза в сутки. Средняя длительность использования препаратов была 7 дней (от 3 до 10 дней).

Таблица 2. Дизайн РКИ фторхинолонов у детей

Анализ не рандомизированных клинических исследований фторхинолонов у детей.

В период с 1994 год по декабрь 2003 года было проведено 5 крупных не рандомизированных иссле-дований, посвященных эффективности и безопасно-сти ФХ у детей. Первое такое многоцентровое исследование было проведено в 1994 году в Словакии [15]. Авторы ретроспективно изучали артропа- тию у детей методом магнитно-ядерного резонанса (МЯР). В исследовании участвовали 29 детей, получавших ФХ (офлоксацин или ципрофлоксацин) по поводу кистозного фиброза легких. МЯР определяли толщину, структуру хряща, отечность, уровень вну-трисуставной жидкости. Авторами было сделано заключение, что каких - либо морфологических изменений как в группе пациентов, получавших офлоксацин, так и ципрофлоксацин, не обнаружено. В 1998 году в Германии было проведено крупное ретроспек-тивное исследование по оценке безопасности ис-пользования фторхинолонов. В исследование было включено 1795 детей, которые получали ципрофлок-сацин энтерально, либо парентерально [16]. Частота артральгии была 1,5%. Затем, в 2002 годы были опу-бликованы данные проспективного сравнительного исследования артротоксичности фторхинолонов у детей с муковисцидозом (144 пациента) и с апла- стической анемией (37 детей). Препаратами выбора являлись ципрофлоксацин, офлоксацин и пефлоксацин [17]. Для выявления признаков хинолоновой артропатии использовались катамнестическое наблю-дение, измерение годовой скорости роста, посмерт-ное морфологическое исследование структур правого коленного сустава. Результаты исследования пока-зали, что хинолоновая артропатия достоверно чаще возникала при применении пефлоксацина по сравнению с ципрофлоксацином, и ни разу не наблюдалась при использовании офлоксацина. Необходимо отметить, что течение хинолоновой артропатии, просле-женное в длительном катамнезе, носило благоприятный характер, полностью разрешаясь в зависимости от формы заболевания (артралгическая, артритическая) в сроки от 7 дней до 3 месяцев. В ходе исследования не было выявлено отрицательного влияния фторхинолонов на годовую скорость роста детей при сроках наблюдения до 5 лет. Согласно результатам самого крупного ретроспективного когортного (7897 детей) обсервационного исследования, выполненного канадскими учеными, частота возникновения нежелательных лекарственных реакций со стороны суставов и сухожилий при применении фтор- хинолонов (офлоксацина, левофлоксацина, ципроф- локсацина) не выше, чем при назначении азитромицина [18]. Частота верифицированных случаев тен- до- или артропатий у детей, получавших азитромицин, офлоксацин или ципрофлоксацин, составила 0,78%, 0,82% и 0,82%, соответственно. В 2003 году было проведено многоцентровое открытое исследование эффективности гатифлоксацина при лечении хронического и острого отита у 254 детей в возрасте от 6 месяцев до 7 лет. [19]. Дети получали гатифлок- сацин в дозе 10 мг/кг/сутки через рот в виде суспензии в течение 10 дней. На фоне высокой клиникомикробиологической эффективности ФХ не было зафиксировано ни одного эпизода артральгии. 

Таблица 3. Клинико-фармакологические параметры фторхинолонов, используемых при проведении клинических исследований у детей

Обсуждение. В основе положений доказательной медицины заложена идеология использо-вания лучших и достоверных результатов клини-ческих исследований. Большинство авторов сходятся во мнении, что рандомизированные плацебо- контролируемые исследования являются «золотым стандартом» КИ (Белоусов Ю.Б., 2000). В ходе проведенного анализа литературы нами было обнаружено 11 РКИ, которые можно отнести к 1Ь степени надежности доказательств [3]. Однако, в тоже время, луч-шим источником информации (1а степень) являются систематические обзоры, а точнее - количественный систематический обзор - мета-анализ результатов нескольких рандомизированных исследований [3,30]. При проведении настоящего исследования нами не было обнаружено ни одного мета-анализа, посвя-щенного использованию ФХ у детей. Таким образом, полученные нами данные имеют ограничение в сте-пени надежности. Долгое время налидиксовая кислота и другие «ранние» хинолоны были ограничены в использовании в связи с плохими фармакокинетическими параметрами, узким антибактериальным спектром и высокой частотой нежелательных эффек-тов. С начала 80-х годов в клинической практике начали применяться первые фторхинолоны, такие как ципрофлоксацин, офлоксацин и норфлоксацин, с более благоприятными клинико-фармакологическими параметрами. В настоящее время это одна из наи-более часто используемых противоинфекционных групп у взрослых пациентов с достаточно известным профилем безопасности [1,31,32].

До настоящего времени в большинстве стран мира использование ФХ имеет возрастные ограничения, так в США - до 18 лет [32,33,34]. История про-блемы датируется концом 70-х годов, когда были по-лучены сообщения о повреждении хрящевой ткани у животных, получавших хинолоны. Эксперименты проводились у незрелых плодов гончих собак и мор-ских свинок. Животные получили по 200 мг пипе- мидиновой кислоты или 1000 мг оксолиновой кис-лоты (Ingham B, 1977). Полученные данные и при-вели в дальнейшем к ряду сообщений о вероятности подобных нарушений у человека (Chevais M, 1987; Chysky VK,1991). С начала 90-х годов начали про-водиться крупные целенаправленные исследования относительно безопасности хинолонов у беременных женщин. Один из последних анализов по без-опасности использования фторхинолонов у бере-менных был проведен в 1998. По дизайну это было многоцентровое проспективное контролируемое ис-следование, включающее 200 беременных женщин (Loebstein R,1998). В рандомизацию были включены следующие хинолоны - норфлоксацин, ципроф- локсацин и офлоксацин. Было оценено влияние ис-пользования лекарств на следующие категории: ча-стота уродства в первом триместре; частота абортов; частота рождения детей с очень малой массой тела; частота нарушений в костно-мышечной системе. В результате было выявлено, что использование фтор- хинолонов у беременных не приводит к увеличению частоты уродства у плода и клинически значимым дисфункциям со стороны костно-мышечной систе-мы. По категориям риска Управления по контролю за пищевыми продуктами и лекарственными препа-ратами США (FDA), ципро -, офлокса-, левофлокса-, гатифлокса-, моксифлоксацин относят к группе «С» (при исследовании у животных лекарственные сред-ства показали токсичность, исследований у человека недостаточно, но польза может преобладать над риском) [32]. Согласно полученным данным, частота таких нежелательных эффектов ФХ у детей, как артропатия и артральгия, составляет от 1 до 3%. При этом, в настоящее время нет убедительных данных за какие либо морфологические изменения, возника-ющие в полости суставов либо на поверхности хря-щей. Полноценных исследований по анализу других нежелательных эффектов ФХ у детей нами не обна-ружено. В связи с этим, можно лишь предполагать, что они соответствуют профилю взрослых [1,31,32]. Так, частота нарушений со стороны желудочно-кишечного тракта (тошнота, рвота и диарея) - от 2% до 7% в зависимости от препарата. Головокружение, головная боль - от 2% до 5%. У таких ФХ как гати, лево-, ломе-, моксифлоксацин отмечена кардиоток-сичность в виде увеличения интервала QТ [32].

Одними из первых показаний для назначения фторхинолонов у детей являлись бактериальные ин-фекции желудочно-кишечного тракта. Затем показа-ния к использованию данной группы препаратов рас-ширялись - пневмонии, вызванные полирезистент- ными бактериями, в частности Раегц§то8а, при му- ковисцидозе; туберкулез; фебрильная нейтропения на фоне химиотерапии гемобластозов. В настоящее время, к примеру, во Франции, фторхинолоны вклю-чены в стандарты лечения у детей при следующих инфекциях: тифоидная лихорадка, туберкулез, тяже-лая дизентерия, менингит, вызванный ЕйегоЬаСег [29,37]. В Российском центре муковисцидоза разработаны и применяются схемы профилактической антибиотикотерапии при хронической синегнойной инфекции с использованием ципрофлоксаци- на или офлоксацина. Там же ципрофлоксацин включен в схемы профилактики развития хронической колонизации P.aeruginosa [39]. Во всех других случаях в большинстве стран мира ФХ у детей, в том числе у новорожденных, используются, как средства третьей линии, когда нет эффективности от стартовой и модифицированной антибактериальной терапии при тяжелой мульти-резистентной бактериальной инфек-ции [1,25,26,27,28,29,34,38]. Часть исследователей предлагает включить ФХ в протоколы лечения инфекций дыхательных путей, носа, уха, вызываемых S.pneumoniae. Однако, многие авторы, к примеру из Франции, Израиля и Канады, имеющие длительный опыт использования фторхинолонов, выступают против применения этих лекарственных средств у детей (Chen DK, 1999; Gendrel D,2003). Они считают, что дети являются «ареалом проживания» для S.pneumoniae, поэтому крайне велика опасность се-лекции высоко резистентных форм пневмококка к ФХ. В заключение необходимо отметить, что в 2003 году в США было разрешено использовать моксиф- локсацин (фторхинолон IV поколения) для местного применения (0,5% раствор) - для терапии бактери-ального конъюнктивита и бактериальной инфекции глаз у новорожденных [41].

Выводы и рекомендации. В настоящее время вся информация по безопасности и эффективности использования фторхинолонов у детей имеет ограничения в надежности доказательств. В связи с этим, необходимо проведение полноценных клинических исследований фторхинолонов в педиатрии и неонатологии.

Список литературы 

1. Белобородова Н.В., Падейская Е.Н., Бирюков А.В. Дискуссия о ципрофлоксацине и других фторхиноло- нах в педиатрии. М., 1996, Универсум Паблишинг, 36 с.
2. Белобородова Н.В., Падейская Е.Н., Бирюков А.В. Педиатрия, 1996, 2, 76-84.
3. Капранов Н.И., Шабалова А. А., Смирнова УЮ. и др. Клинич. фармакол. и терапия, 1994, 2, 40-41.
4. Офлоксацин (таривид) - 10 лет в России. Материалы симпозиума, Суздаль, 1996, Антибиотики и химиотерапия, 1996, 41 (9).
5. Падейская Е.Н. Русс. мед. журн., 1997, 5 (24), 16021609.
6. Падейская Е.Н., Яковлев В.П. Фторхинолоны. М.,1995,“Биоинформ”, 208 с.
7. Семыкин С.Ю., Постников С.С., Нажилов В.Н. V Рос. нац. конгресс “Человек и лекарство”, 1998, Тез. докл., с.191.
8. Скоробогатова Е.В., Потапова Ю.Е., Тимонова А.А. и др. 3-й Росс. нац. конгр. “Человек и лекарство”, М.,1996,Тез. докл., с. 207.
9. Смирнова УЮ., Сахнин В.И., Татариноб П.А. и др. Антибиотики и химиотерапия, 1993, 38, 2-3, 42-43.
10. Ципрофлоксацин. К 10-летию опыта мирового клинического применения антибиотика ципробай (ципроф- локсацин) фирмы Байер, серия публикаций. Антибиотики и химиотерапия, 1997, 42 (6), 3-48.
11. Шатунов С.М., Капранов Н.И., Белоусов Ю.Б. и др. 3-й Рос. нац. конгр. “Человек и лекарство”, Москва, 1996, Тез.докл., 237.
12. Шлютер Г. Достижения антибиотиковой терапии. Ципрофлоксацин.М., 1989, 33-37.
13. Яковлев В.П. Рус. мед. журн., 1997, 5 (21), 1405-1413.
14. Adam D. Use of quinolone in pediatric patients. Rev.In- fect.Dis., 1989, 11, Suppl. 5,1113-1116.
15. Agaoglu L., Anak S., Devecioglu 0. et al. 19th Intern. Con- gr. Chemother., Montreal, 1995, Abstracts, N 1093.
16. Aujard Y. Quinolones in neonates. FAC Advances in an- timicrob. antoneiplast. chemother., 1992; 11-2, 233-240.
17. Aujard Y., Gendrel D. Les quinolone en pediatrie. Paris, Flammarion, 1994, pp.124.
18. BannonM.f., StutchfieldP.R., Welding A.M. et al. Arch. Dis.Chid., 1989, 64,1388-1389.
19. Barbotin-Larrieu F., Daoud P., Raymond J. Paris, Flam- marion, 1994, 77-82.
20. Barzilai A., Rubinstein E. Rev.Infect.Dis., 1989, 11, Sup- pl.5, 65.
21. Beloborodova N.V, Biryukov A.V., Kurchavov V.A. 5th Intern. Symp. on New Quinolonews, Syngapore, 1994, Abstracts, N 100.
22. Black A., Bednon O.B., Steen H.f. et al. J. Antimicrob. Chemother., 1990. 26, Suppl.F, 25-29.
23. Camp K.A., Miyagi S.L., Schroder D.f. Ann. Phamaco- therapy (USA),1994;28,336-338.
24. Cheesbrough f.S., Mwema F.I., Green S.D.B/ et al. Lanmcet, 1991; 338,127-127.
25. Christ W., Zehnert T., Ulbrich B. Rev.Inf. Dis., 1988,10, Suppl.1,141-146.
26. Chysky V, Hullmann R. FAC Advances Antimicrob. An- tineiopl. Chemother., 1992,11-2,277-288.
27. Cohen R., Bompard Y, Danau C. et al. Eds. Aujard J. et al., 1991. Paguereau ed., Angers, 517-529.
28. Cohen R., Danan C., Aufrant C. et al. Paris, Flammarion, 1994,105-110.
29. Danisovicova A., Kromeryova T., Belan S.et al. Drugs,1995,49, Suppl.2, 492-496.
30. Dagan R. Fluoroquinolone in pediatrics. Drugs, 1995, 49, Suppl., 2, 92-99.
31. Forster C., Shikabai M., Stablman R. Drugs, 1995, 49, Suppl. 2, 279-282
32. Fortuna L.S., Bravo L.C. 7th Intern. Congr. Infect. Dis.,1996,Hong Kong, Abstracts, N 70015.
33. Goshen S., Opbir D., Raas-Rothscbild A. et al. 18th Intern. Congr. Chemother., Stockholm, 1993, Abstracts, N 1407, p. 357.
34. Goshen S., Raas-Rothshild A., Long R. FAC Advances antimicrob. antineoplast. chemother., 1992; 11-2, 175-180.
35. Green C., Budsberg S. Veterinary use of quinolones. Washington, 1993, 473-483.
36. Green S.D.R., Mewa Ilunga F., Numidi A. et al. FAC Advances Antimicrob. Antineoplas. Chemother., 1992; 11-2, 157-166.
37. Grenier B. Evalution de la toxite des quinolones en pedia- trieParis, Flammarion, 1994, 118-124.
38. Gurpinar AN, Balkan E., Kilik N. et al. J. Int. Med. Res.,1997,Sep., 25(5) 302-306.
39. Hoiby N., Pedersen S.S., fensen T. et al. Drugs, 1993, 45, Suppl. 3, 98-101.
40. Hooper D.S.,Wolfson J.S. Adverse effects of quinolones. Washington, 1993, 489-512.
41. Horr S., Shimada J. Effect of quinolones on central nervous system. Ibid., 513-518. 

Вопросы, ответы, комментарии