Современные аспекты патогенеза синдрома диабетической стопы

Система остеопротегерин (ОПГ) / лиганд - активатор рецептора нуклеарного фактора каппа-В (РАНК-Л).

Резорбция костной ткани - процесс разрушения костной ткани, который существенно ускоряется при некоторых заболеваниях опорно-двигательного аппарата, эндокринной системы и других патологических состояниях. Следствием ускоренного разрушения кости является остеопороз. Костная ткань представляет собой постоянно обновляющуюся подвижную систему, в которой в течение жизни постоянно происходят два разнонаправленных процесса: разрушение старой кости (или «костная резорбция») и образование новой кости. Сочетание этих двух про-цессов получило название костное ремоделирование. Разрушают старую кость клетки остеокласты, построение новой костной ткани осуществляется при участии клеток остеобластов. Благодаря процессам удаления «старой» кости и построению «молодой» происходит обновление скелета. В 1997 году в 3-х лабораториях независимо друг от друга был выделен белок, являющийся основополагающим в биологии костной ткани.

Tsuda et al., исследовавшие возможности очистки белков, выделили гепарин- связывающий белок из культивационной среды с фибробластами человека. Этой группой исследователей была установлена способность указанного белка тормозить образование ОК, в связи, с чем он был назван «фактором, ингибирующим остеокластогенез» (osteoclastogenesis inhibitory factor, OCIF). Simonet W.S. et al. выделили из клеток кишечника крысы новую белковую молекулу, которая по гомологической последовательности аминокислот была отнесена к новому члену суперсемейства ФНО-рецепторов. Биологическая активность этого гликопротеина была изучена на трансгенных мышах, у которых повышение биосинтеза данного вещества сопровождалось повышением его концентрации в крови и развитием тяжелого остеопетроза в бедренной кости и позвонках на фоне значительного снижения количества остеокластов (ОК). Подкожное введение этого белка мышам вызывало повышение массы кости. Была установлена способность открытого вещества препятствовать потере костной массы у овариэктомированных крыс. В связи с указанными защитными свойствами этот белок получил название «остеопротегерин» (от англ. protect bone, OPG). В том же году Tan et al., идентифицировали новый белок семейства ФНО-рецепторов, который по строению и биологической активности был идентичен ОПГ. По предложению Tsuda и согласно решению Президентского комитета Американского Общества по изучению костей и минерального обме-на (American Society for Bone and Mineral Research, ASMBR), за данным веществом было закреплено на-звание «остеопротегерин».

Открытие ОПГ значительно ускорило выделение и двух других белков, входящих в число важнейших механизмов, контролирующих резорбцию кости в физиологических и патологических условиях. Один из них, получивший название лиганда ОПГ (ЛОПГ, РАНК-Л), является ключевым фактором активации ОК (разрушающие кость клетки). Другой, обозначаемый, как рецептор активатор нуклеарного фактора каппа-В (РАНК), представляет собой рецептор на ОК, активация которого после связывания с РАНК-Л стимулирует резорбирующую активность этих клеток. В целом, полагают, что характер ремо-делирования костной ткани во многом определяется балансом между продукцией ОПГ и РАНК-Л. На-пример, имеются данные о том, что преостеобласты (преОБ) в большей степени экспрессируют РАНК-Л и в меньшей степени - ОПГ. Повышенное соотноше-ние ОПГ/РАНК-Л ассоциируется со способностью поддерживать формирование и активацию ОК. Когда клетки дифференцируются, приобретая фенотип зрелых остеобластов (ОБ), соотношение ОПГ/РАНК-Л уменьшается, и параллельно снижается стимуляция ОБ генеза ОК. ОПГ является белком, который связывает РАНК-Л и предупреждает таким образом ак-тивирующее влияние последнего на РАНК в ОК, что снижает как остеокластогенез, так и резорбирую- щую активность этих клеток.

Таким образом, остеопротегерин - цитокин из семейства факторов некроза опухолей (ФНО), явля-ется ложным рецептором РАНК-Л. Экспрессия ОПГ была обнаружена во многих тканях, в том числе в легких, сердце, почках, печени, желудке, кишечнике, головном и спинном мозге, щитовидной железе и костях. К настоящему моменту описано лишь основное биологическое действие ОПГ - это угнетение дифференцировки и активности ОК, а роль ОПГ в других тканях пока неизвестна. Тем не менее, у мышей, у которых специально удалялся ген ОПГ, развивался не только тяжелый ОП и последующая резорбция ко - сти, но и глубокая кальцификация крупных артерий.

Исследования ученых Edmonds ME et.al. выявили достоверную связь между показателями ОПГ в сыворотке крови у пациентов с диабетической ней-ропатией со снижением вибрационной чувствительности и медиакальцинозом артерий сосудов стопы по данным рентгеновского исследования. Это свидетельствует о том, что ОПГ участвует в появлении как тяжелой полинейропатии так и в медиакальцинозе (Edmonds ME et. al., 2009). Наиболее высокий уровень экспрессии РАНК-Л наблюдается в костях и в костном мозге, а также в лимфоидной ткани (лимфатические узлы, вилочковая железа, селезенка, пе-чень плода, Пейеровы бляшки). Основная его роль в костной ткани - стимуляция дифференцировки, активности ОК и подавление апоптоза ОК. У мышей с отсутствием РАНК-Л наблюдается тяжелый остеопе- троз и нарушения прорезывания зубов, а также пол-ное отсутствие ОК. К тому же наблюдались наруше-ния ранней дифференцировки Т- и В-клеток, недостаточность лимфатических узлов, нарушения дифференцировки тимуса. Экспериментальные и теоре-тические исследования ОПГ явились основой разработки на их основе рекомбинантного ОПГ человека (ркОПГ) лекарственного препарата антирезорбтив- ного действия (компания Amgen Inc., США). Было показано, что рчОПГ как в экспериментах in vitro на культуре клеток кости, так и при подкожном введении животным с моделями ОП оказывает отчетливый антирезорбтивный эффект. PJ.Bekker et al. про-вели первое клиническое рандомизированое плацебо- контролируемое двойное слепое исследование 52 женщин в постменопаузе, которым вводился рчОПГ. Было установлено, что уже к 12-му часу после однократного подкожного введения препарата (максимальная изученная доза составляет 3 мг/кг) наблюдается достоверное снижение в моче уровня биохимического маркера костной резорбции, N-терминального телопептида коллагена I типа. Максимальное снижение этого показателя (примерно на 80%) наблюдалось к 4-му дню после инъекции ркОПГ в дозе 3 мг/кг, при достаточно хорошей переносимости препарата. Уровень костного изофермента щелочной фосфатазы - маркера костеобразования -не изменялся в течение 3 недель после введения изучаемого препарата, а к 6-ой неделе - снижался на 30%. Действие препарата после однократного введения сохранялось более 6 недель и не сопровождалось заметными побочными эффектами.

Исследование показало, что влияние на концентрацию ОПГ, оказывает благотворное действие на костный метаболизм. Долговременные эффекты лечения ОПГ в отношении действия на минеральную плотность костной ткани (МПКТ) и уменьшение частоты переломов, равно как и сердечно-сосудистые исходы, подлежат дальнейшему изучению. Однако, данное исследование показало, что терапия ОПГ осуществима, эффективна и хорошо переносима па-циентами. Полученные результаты свидетельствуют о серьезных перспективах применения ОПГ для ле-чения ОП, а возможно, и других заболеваний, сопро-вождающихся повышенной костной резорбцией.

Общая характеристика маркеров неспецифического воспаления

К хемокинам относят большой субкласс цитокинов — растворимых низкомолекулярных гормоноподобных иммуномодуляторов, обладающих свойствами хемоаттрактантов, то есть цитокинов, которые контролируют миграцию различных видов лей-коцитов, имеющих к ним рецепторы, из кровяного русла в ткани, очаги воспаления, аутоиммунного процесса и опухоли. К хемокинам относят около 50 соединений. Согласно существующей номенклатуре, основанной по расположению остаточного N- терминального цистеина (С) в их молекуле, хемоки- ны делят на четыре семейства: С, СС (b-хемокины), СХС и СХ3С (a-хемокины) (Baggiolini M. et al., 1997; Campbell J.J. et al., 1998; Bradley L.M. et al., 1999; Atkinson M.A., Wilson S.B., 2002; Зак К.П., Попова В.В., 2006) 90-е гг. ознаменовались открытием субъ- единичного строения рецепторов цитокинов и формированием понятия «цитокиновая сеть», а также открытием новых цитокинов путем генетического ана-лиза. Классификация цитокинов в основном проводится по их биологическим свойствам.

К цитокинам относятся интерфероны, пред-ставляющие собой большую группу противовирусных полипептидов; колониестимулирующие факто-ры (CSF), вызывающие размножение и дифференцировку клеток-предшественников различных рост-ков гемопоэза на разных этапах их созревания; хемокины или хемотактические цитокины, обеспечиваю-щие активацию процессов миграции различных ти-пов лейкоцитов и некоторых других клеток; транс-формирующие ростовые факторы; группа фактора некроза опухолей; интерлейкины со сложившимися исторически порядковыми номерами и некоторые другие (Baggiolini M., Dewald B., Moser B. Human chemokines: an update, 1997). Интерлейкины, име-ющие номера с 1 по 25, не относятся к одной под-группе цитокинов, а могут быть разделены на про- воспалительные цитокины, ростовые и дифференцировочные факторы лимфоцитов, отдельные регу-ляторные цитокины. Большинство хемокинов прояв-ляют хемотаксические свойства, некоторые их них способны также активировать мигрирующие клетки, а часть сочетает обе эти функции. Главными ис-точниками продукции хемокинов являются макро-фаги, лимфоциты, фибробласты, эндотелиальные и эпидермальные клетки. Хемокины высвобождаются в очаге воспаления, связываясь на поверхности эн-дотелия с сульфатными группами присутствующего на нем гепарина. Стимуляторами их образования мо-гут быть продукты бактерий, вирусов, агенты, воз-никающие при воспалении, деструкции клеток и т.п. (Baggiolini M. et al., 1997).Механизм миграции раз-личных видов лейкоцитов из циркуляции в различные органы и ткани, очаги воспаления и аутоиммунного процесса, в том числе и в островки Лангерганса (ОЛ) поджелудочной железы, — процесс очень сложный и многоступенчатый. В нем, кроме хемокинов и рецепторов к ним, участвуют много других биологически активных соединений, в частности молекулы межклеточного прилипания, которые могут принадлежать к семейству иммуноглобулинов. 

Хемокины наряду с ключевой ролью в процессах миграции различных видов лейкоцитов в орга-низме принимают также участие в регуляции гемо- поэза, кислородной недостаточности, ангиогенеза, реконструкции сосудов, сильно поврежденных при сахарном диабете (СД), обладают защитным действием против инфекций (Frangogiannis N.G., 2007; Gallagher K.A. et al., 2007; Gieryng A., Bogunia- Kubik K., 2007; Heinzel K. et al., 2007; Mehrad B. et al., 2007). Особенно важную роль играют хемокины в патогенезе различных видов воспаления, в том числе хронического системного субклинического (low-grade), к которому в последнее время причисляют атеросклероз, а также ряда других заболеваний аутоиммунной природы, в антивирусной защите (Silvestri M. et al. 2006; Chow F.Y. et al., 2007; Devouassoux G. et al., 2007; Kuwano Y. et al., 2007; Millward J.M. et al., 2007; Nishioka Y. et al., 2007).

Таким образом, на уровне организма цитокины осуществляют связь между иммунной, нервной, эндокринной, кроветворной и другими системами и служат для их вовлечения в организацию и регуля-цию единой защитной реакции. Цитокины как раз и служат той организующей системой, которая формирует и регулирует весь комплекс защитных реакций организма при внедрении патогенов. Приведенные данные ясно указывают, что нельзя ограничить понятие защитных реакций только участием неспецифических механизмов резистентности и специфического иммунного ответа. В единой защитной реакции участвует весь организм и все системы. Увеличение уровней цитокинов не может продолжаться бесконтрольно, так как гиперпродукция цитокинов служит причиной развития ряда патологических состояний, в частности, септического шока, как результат высо-кого титра в крови.

Влияние факторов некроза опухолей а (ФНО-а), интерлейкин-1 и -6 на патогенез диабетической остеоартропатии.

ФНО-a и ФНО-b - два близких белка (гомологичны около 30% аминокислотных остатков) -прояв-ляют сходную активность по отношению к воспали-тельной реакции, иммунным и опухолевым процес-сам (Tartaglia, 1992). ФНО-а, впервые обнаруженный в сыворотке мышей, которым вводили бактери-альные продукты, индуцирует некроз опухолевых клеток (Carswell, 1975 ). ФНО-b, или лимфотоксин, был найден в лимфатических узлах иммунизированных крыс (Ruddle ,1967). Источником ФНО-а является активированный макрофаг, ФНО-b - активированная T- клетка. Оба фактора через одинаковые специфические рецепторы TNF клеточной поверхности вызывают лизис клеток лимфомы, некроз саркомы, индуцированной метилхолантреном, активируют полиморфноядерные лейкоциты, проявляют антивирусную активность. ФНО альфа (называемый также кахектином) - это пироген. Во многом он дублирует IMMIPOCM ТЕОЮТИЧЕСКПЙ и кдмннческой дмгднцинм действие ИЛ-1 , но кроме того, играет важную роль в патогенезе септического шока, в первую очередь вы-званного грамотрицательными бактериями. Под вли-янием ФНО-альфа резко увеличивается образование макрофагами и нейтрофилами перекиси водорода и других свободных радикалов. При хроническом воспалении ФНО-альфа активирует катаболические процессы и тем самым способствует развитию кахек-сии - симптома многих хронических заболеваний. В последнее время уделяется особое внимание изуче-нию ИЛ-6,ИЛ-1,ФНО-a, в патогенезе ДОАП.

При воспалении, которое всегда наблюдается при ДОАП, секретируются данные цитокины, как фактор некроза опухолей альфа (ФНО-a), ин-терлейкин-1 и ИЛ-6 (van Deventer S.J. et.al., 1990; Hesse D.G. et. al.,1998). Затем ИЛ-6 начинает пода-влять секрецию ФНО-a и интерлейкина-1 (Schindler R., et.al,1990) активировать продукцию печенью белков острой фазы воспаления и стимулировать гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковую систему (Heinrich P.C. et.al., 1990: Lyson К. et. al., 1991 ), что способствует регуляции воспалительного процесса. В этом смысле ИЛ-6 можно рассматривать и как провоспалительный, и как противовоспалительный цитокин. Он вырабатывается не только клетками иммунной системы и вспомогательными клетками, обладающими иммунной функцией (моноцитами, макрофагами, лимфоцитами, эндотелиоцитами, астроцитами и клетками микроглии), но также мно-гими клетками, не имеющие прямого отношения к иммунной системе (остеобластами, клетками стромы костного мозга, кератиноцитами, синовиальны ми клетками, хондроцитами, эпителиоцитами тонкой кишки, клетками Лейдига в яичках, фолликулярно-звездчатыми клетками гипофиза, клетками стромы эндометрия, клетками трофобласта и гладкими мы-шечными клетками кровеносных сосудов) (Heinrich P.C. et. al., 1990; Vankelecom H., et. al.,1989; Bellido T., 1996). Особый интерес ученых к ИЛ-6 связан с весьма разнообразным характером его действия, уча-стием не только в процессе воспаления, но и в регу-ляции функций эндокринной системы и обмена ве-ществ, в том числе и костного обмена.

Чтобы постоянное обновление костей скелета происходило при сохранении их анатомического и структурного единства, процессы резорбции и формирования костной ткани должны быть тесно сопря-жены. Ежегодно во взрослом организме ремоделиро-ванию подвергается примерно 25% массы костных трабекул и только 3% массы кортикального слоя ко - стей. Это свидетельствует о том, что скорость ремо-делирования регулируется преимущественно мест-ными факторами. За последние несколько лет поя-вилось много данных о том, что между активностью клеток костного мозга и ремоделированием костной ткани существует тесная связь. В настоящее время считают, что гомеостаз костной ткани (равновесие процессов ее формирования и резорбции), подобно гомеостазу других регенерирующих тканей, зависит от того, насколько упорядочено восполнение клеточ-ных составляющих, и что основной проблемой при остеопорозе может быть пролиферация клеток, не со-ответствующая потребностям ремоделирования. Та-ким образом, “перепроизводство” остеокластов воз-можно в сочетании со сниженной скоростью апопто- за (генетически запрограммированной смертью кле-ток) и недостаточная для заполнения костных полостей пролиферация остеобластов — это важнейшие патофизиологические изменения при остеопении, связанной с постменопаузой и старением (Manolagas

S.C. et.al., 1995). Последние исследования выявили достоверную корреляцию показателей ФНО- альфа с манифестацией острой ДОАП.

Petrova N.L et al. исследовали участие ФНО- альфа в костной резорбции ОК при острой ДОАП причем in vivo и in vitro. Рассмаривались показатели С- терминального телопептида, который является маркером процесса костной резорбции, а также высокочувствительный ФНО -альфа ( всФНО- альфа) в сыворотке крови. Показатели же ОК, М-СКФ и РАНКЛ рассматривались in vitro. Результаты выяви-ли резкое повышение уровня С-терминальнго тело- пептида в крови, при относительно небольшом по-вышении показателей всФНО- альфа. При этом пока-затели ФНО- альфа коррелируют с М-СКФ и РАНКЛ, т.е данные результаты позволяют рассматривать ингибирование ФНО - альфа как возможный новый метод борьбы с развитием острой ДОАП (NL Petrova et.al., DFSG 2009). Цитокины, подобные ИЛ-6, играют важную роль в гомеостазе костной ткани, стимулируя развитие остеокластов. Появляется все больше данных о том, что эти цитокины способствуют и развитию остеобластов (Manolagas S.C. et.al., 1995). Более того, стероидные половые гормоноы, паратгормон, связанный с паратгормоном пептид, 1,25 диги- дроксивитамин D3 и тироксин (Т4) имеют большое влияние на ремоделирование и гомеостаз костной ткани опосредовано их влиянием на секрецию и активность ИЛ-6 и ИЛ-11. Гормоны регулируют активность этих цитокинов, регулируя экспрессию их рецепторов. Хотя ИЛ-6 несомненно можно считать одним из патогенетических факторов в развитии осте- опороза, в физиологических условиях он вряд ли играет важную роль в остеокластогенезе (Bellido T. et. al., 1995) Так, введение ИЛ-6-нейтрализующих ан-тител мышам с достаточной продукцией эстрогенов или ex vivo, в культуру клеток костного мозга, по-лученных от мышей с нормальной продукцией стероидных половых гормонов, не влияло на остеокластогенез. Кроме того, у мышей с отключенным геном ИЛ-6 остеокластогенез не нарушен (Ramos-Lopez E. et al., 2007), что указывает на независимость процесса остеокластогенеза от ИЛ-6 при достаточном содержании эстрогенов.

CXCL8/ИЛ-8 и его роль в осложнениях СД.

ИЛ-8 является одним из активных провоспа- лительных a-хемокинов , обладающих свойством контролировать перемещение циркулирующих Т-лимфоцитов, нейтрофильных гранулоцитов, эози-нофильных гранулоцитов и базофилов из ПК в ткани и очаги воспаления. Первоначальное его название — моноцитарно-происходящий нейтрофильный хемотаксический фактор. ИЛ-8, являясь мощным хе- моаттрактантом, одновременно способен индуциро-вать активность мигрирующих лейкоцитов, их адге-зию к сосудистой стенке и диапедез через нее. Об-разуется макрофагами, эндотелиальными и эпидер-мальными клетками. В 2006 году Herder C et al. определили, что повышение уровня ИЛ-8 в ПК человека часто предшествует развитию атеросклероза и сердечно-сосудистых заболеваний, а также СД 2 Т, то есть является их биомаркером (Herder C et al., 2006, Aukrust P. et al., 2007; Braunersreuther V. et al., 2007). Информация о роли ИЛ-8 в патогенезе СД у человека весьма ограничена. Согласно данным ряда авторов (Zozulinska D. et al., 1999; Erbagci A.B. et al., 2001; Lo H.C. et al., 2004), исследовавших этот вопрос, выявлено в сыворотке крови больных СД значительное повышение уровня циркулирующего ИЛ-8 по сравнению со здоровыми людьми. Наиболее высокое содержание ИЛ-8 в крови описано у больных СД с осложнениями, особенно при диабетической нефропатии и пролиферативной форме диабетической ретинопатии (Zozulinska D. et al., 1999; Doganay S. et al., 2002; Hernandez C. et al., 2005; Stasikowska O., Wagrowska- Danilewicz M., 2007). Повышенное содержание ИЛ-8 выявлено также в стекловидном теле больных СД1Т, осложненном пролиферативной формой ретинопатии (Hernandez C. et al., 2005; Hayasaka S. et al.,2006). Авторы (Зак К.П. и соавт., 2007; Попова В.В. и соавт., 2007) определяли уровень циркулирующего ИЛ-8 и титр диабетассоциированных аутоантител (ДААт) в сыворотке крови 4 групп детей: к ДААт - 1) с впервые выявленным СД 1Т, ранее нелеченных ин-сулином; 2) практически здоровых, но с отягощен-ной наследственностью (родственники первой линии которых больны СД) и положительных к ДААт (GADA, IA-2A (autoantibodies to islet antigen-2) и IAA (anti-insulin autoantibodies); 3) практически здоровых нормогликемических с отягощенной наследственностью, но отрицательных отягощенной наследственности и отрицательных ко всем ДААт (контроль); 4) практически здоровых нормогликемических без осложнений. Проведенные исследования, показали, что у большинства детей с самой начальной формой СД имеется повышение медианы ИЛ-8 в крови по сравнению с ДААт-негативными детьми. Особенно значительный подъем содержания ИЛ-8 отмечался у практически здоровых детей, но с отягощенной наследственностью и ДААт-положительных.

Таким образом, полученные нами результаты, подтвердили работы, в которых показано, что у ряда детей, больных СД, имеется повышение уровня хемокина ИЛ-8 в крови. Вместе с тем они показывают, что повышение содержания ИЛ-8 в ПК наиболее вы-ражено в доклинической стадии развития СД, что наводит на мысль, что данный хемокин принимает активное участие в механизме начального этапа ауто-иммунного процесса в ОЛ, то есть клинически еще латентной стадии развития заболевания, направляя антигензависимые лимфоциты, которые секретиру- ют спектр провоспалительных цитокинов, из крови в ОЛ, приводя к гибели b-клеток и, следовательно, он может быть использован как ранний биомаркер для диагностики предиабета (Зак К.П. и соавт., 2002; Зак К.П., Попова В.В., 2006).

Участие ИЛ-16 в процессе неспецифического воспаления.

ИЛ-16 обладает широким спектром биологиче-ского действия, в том числе является мощным хемо- аттрактантом (Возианов А.Ф. и соавт., 1998). Недавно исследователями (Зак К.П. и соавт., 2007) уста-новлено, что ИЛ-16 играет важную роль в патогенезе метаболического синдрома (МС) и СД. В сыворотке крови больных с МС, особенно в сочетании его с СД, определено значительное повышение уровня циркулирующего ИЛ-16, которое положительно коррелировало с увеличением окружности живота и содержанием триглицеридов в ПК. Какая-либо информация о роли ИЛ-16 при СД до последнего времени полностью отсутствовала. Впервые в литературе (Попова В.В. и соавт., 2004) опубликованы данные о том, что в сыворотке периферической крови (ПК) детей с впервые выявленным СД наблюдается более низкий уровень циркулирующего ИЛ-16, чем у здоровых детей. В дальнейших исследованиях авторами было установлено (Попова В.В., 2007), что в латентную доклиническую стадию развития СД, то есть в период активного аутоиммунного разрушения Ь-клеток, ИЛ-16, как и ряд хемокинов (МСР-1, ИЛ-8,ЯАКТБ8), способствует повышенной миграции в инсулиты антигензависимых клеток-эффекторов, ко-торые секретируют спектр провоспалительных ци- токинов, приводящих к апоптозу и некрозу инсулин- продуцирующих клеток. Когда аутоиммунный про-цесс стихает или совсем прекращается, содержание ИЛ-16 резко снижается ниже нормы и соответствен-но хемотаксис в очаг воспаления ослабляется. Полученные результаты согласуются с работами других авторов (Попова В.В. и соавт., 2003; Попова В.В. и соавт., 2004; Зак К.П., Попова В.В., 2006), в которых показано что значительную роль в механизмах деструкции b- клеток при СД играет ИЛ-16, который может служить биомаркером начала аутоиммунного процесса.

Таким образом, из вышеизложенного следует, что разные хемокины и их рецепторы играют важ-ную роль в патогенезе развития осложнений СД у человека. Они принимают участие в аутоиммунном процессе в ОЛ поджелудочной железы, начиная с самой ранней латентной доклинической стадии заболевания, направляя из крови в инсулиты поток различ-

IMMIPOCM ТЕОЮТИЧЕСКПЙ и кдмннческой дмгднцинм ных антигензависимых клеток- эффекторов, которые секретируют спектр провоспалительных цитокинов, приводящих к апоптозу и некрозу b- клеток. В то же время в дальнейшем, в отдаленные сроки развития СД, хемокины могут участвовать и в возникновении воспалительных осложнений, характерных для этого заболевания, особенно микро- и макроангиопатий: ретино- и нефропатий, атеросклероза и сердечно-сосудистых заболеваний, в томчисле и кальцифика-ции артерий нижних конечностей при ДОАП. Суще-ствующая информация и дальнейшее изучение дан-ного вопроса открывают новые пути в создании ме-тодов целенаправленной иммунотерапии и профилактики СД и его осложнений путем специфической блокады определенных звеньев иммунных механиз-мов, в которых участвуют хемокины и их рецепторы.

MCP-1 Моноцитарный хемоаттрактантный протеин-1) его роль в различных видах воспаления.

MCP-1—один из наиболее изученных низкомо-лекулярных хемокинов, принадлежит к b-семейству СС-хемокинов, которое включает несколько видов: MCP-1, -2, -3, -4, -5. При исследовании СД в основ-ном изучался MCP-1 (эндотоксин). MCP-1 проявляет наиболее сильную хемотаксическую активность по отношению к моноцитам и Т-лимфоцитам. Является промотором миграции циркулирующих лимфоцитов из ПК в ткани и очаги воспаления, одновременно влияя на их активацию и прилипание к сосудистой стенке. MCP-1 стимулирует моноциты к продукции провоспалительных цитокинов (Chazov E.I. et al., 2007; Ukkonen M. et al., 2007). MCP-1 способствует окислению липопротеинов низкой плотности в моноцитах, эндотелиальных и васкулярных клетках гладких мышц человека, в том числе и у больных СД (Carr M.W. et al., 1994; Rollins B.J., 1996; Takahara N. et al., 1997). MCP-1 играет большую роль при различных видах воспаления, имеет прогностическое значение при сепсисе (Bozza F.A. et al., 2007). Недавно опубликованы данные о том, что MCP-1 принимает активное участие в механизмах развития инсулиновой резистентности, ожирении, МС, СД2Т, атеросклероза, сердечно-сосудистой недостаточности, предшествует их возникновению (Mazurek T. et al., 2004; Aukrust P. et al., 2007; Braunersreuther V. et al., 2007; Coll B. et al., 2007; Ito A. et al., 2007; Kraaijeveld A.O. et al., 2007; Murdolo G. et al., 2007). Выявлено также участие MCP-1 в развитии злокачественных опухолей и их метастазировании (Struyf S., van Damme J., 2007).

RANTES -регулятор активности нормальной экспрессии и секреции Т-клеток.

RANTES—неотъемлемый модулятор многих иммунологических, аллергических и воспалитель-ных реакций, участвует в миграции и накоплении лимфоцитов, моноцитов и эозинофильных грануло- цитов в воспалительных и патологически повреж-денных участках тканей и органов, является медиа-тором ангиогенеза (Campbell J.J. et al., 1998; Bradley L.M. et al., 1999; Beyan H. et al., 2007; Mehrad B. et al., 2007). Описаны значительные изменения уровня RANTES в ПК при аутоиммунных заболеваниях у человека — астме, субклиническом хроническом воспалении, очаговой алопеции, опухолях, а также при СПИДе (Ardigo D. еt al., 2005; Nomura S. et al.,2007). Имеются также работы, касающиеся изучения роли RANTES при СД1Т. Так, значительное повышение уровня RANTES выявлено у 256 больных с впервые вывленным СД1Т. Причем это повышение положительно коррелировало с уровнем в ПК гликозили- рованного гемоглобина (HbA1c) и ИФН-g — провос- палительного цитокина, вызывающего деструкцию b-клеток (Pfleger C. et al., 2006). Большое значение придается участию RANTES, наряду с другими хемо- кинами (MCP-1, MIP-1, ИЛ-8) в возникновении ди-абетической нефропатии. На сегодня механизм раз-вития этого осложнения СД схематически представ-ляется следующим. В результате длительной, плохо контролируемой гипергликемии, оксидативного стресса и других, пока неизвестных факторов, про-исходит нарушение фильтрационной способности почек, возникает микроальбуминурия. Одновремен-но с этим происходит повышение экспрессии рецеп-торов хемокинов, а затем и продукция самих хемоки- нов, в том числе и RANTES, в почечных канальцах и мезенхимальных элементах почек. В результате этого в воспаленные участки почек мигрирует большое количество лейкоцитов, преимущественно моноци-тов/макрофагов, которые секретируют спектр про- воспалительных цитокинов (ФНО-a, ИФН-g, ИЛ-2 и -12 и др.), вызывающих деструкцию клеток каналь-цев и окружающих их соединительнотканных эле-ментов, приводя к склерозу гломерул и фиброзу ин-терстициальной ткани (Chiarelli F. et al., 2002; Chow F.Y. et al., 2007; Prasad P. et al., 2007; Stasikowska O., Wagrowska- Danilewicz M., 2007).

Интерферон g-индуцируемый протеин-10.

Интерферон IP-10 принадлежит к семейству a CXC-хемокинов. Между уровнем IP-10 и ИФН-g в крови существует прямая зависимость. IP-10 является мощным хемоаттрактантом для активирования Т-лимфоцитов, участвует в механизмах острого и хронического воспаления. Вместе с тем является ингибитором ангиогенеза и роста злокачественных новообразований (Campbell J.J. et al., 1998; Bradley L.M. et al., 1999; Delves P.J., Roitt I.M., 2000; Sato E. et al., 2007). Известен ряд работ, в которых сообщает-ся о значительном повышении концентрации IP-10 в ПК при различных аутоиммунных и воспалительных заболеваниях у человека (коклюше, легочном саркоидозе, пузырчатке, болезнях Аддисона, Хашимото, Гревса, а также атеросклерозе и СД). Считают, что IP-10 является ранним маркером вирусного гепатита и сепсиса (Braunersreuther V. et al., 2007; Millward J.M. et al., 2007; Nishioka Y. et al., 2007). Показано, что повышение концентрации IP-10 в сыворотке ПК предшествует развитию сердечной коронарной не-достаточности и СД2Т (Herder C. et al., 2006). В сы-воротке крови больных СД также наблюдается зна-чительное повышение содержания IP-10 и полимор-физм его гена (Shimada A. et al., 2001; Ramos- Lopez E. et al., 2007). По данным F. Nicoletti и соавторов (2002) у большинства пациентов с впервые выяв-ленным СД и особенно у здоровых лиц группы ри-ска (положительных к диабетассоциированным ауто - антителам ICA (islet cell autoantibodies, и GADA) наблюдается значительное повышение концентрации IP-10 в сыворотке ПК по сравнению с контрольной группой здоровых лиц с низким риском развития заболевания (ДААт-отрицательных), а также длительно болеющих СД. Причем между повышенным уровнем IP-10 и повышенной концентраций ИФН-g в ПК обследуемых наблюдается положительная корреляция высокой степени. Однако M.Hedman и соавторы (2007), наоборот, сообщают о том, что у детей с СД наблюдается снижение секреции IP-10 мононуклеарами, культивируемыми in vitro в течение 72 ч, по сравнению со здоровыми детьми. В эксперименте на мышиной модели СД 1Т, вызванного вирусом, показано, что IP-10 является ключевым медиатором в индукции образования инсулитов, образующихся в результате действия мигрирующих цитотоксических лимфоцитов, которые вызывают деструкцию b- клеток (Ramos- Lopez E. et al., 2007). Имеется также ра-бота, в которой показано, что в механизме деструк-тивного действия мигрирующих аутоагрессивных CD8+- T- лимфоцитов в изолированные ОЛ суще-ственное место принадлежит секреции IP-10 (Ejrnaes M. et al., 2005).

Таким образом, из вышеизложенного следует, что разные хемокины и их рецепторы играют важ-ную роль в патогенезе СД у человека. Они принимают участие в аутоиммунном процессе в ОЛ поджелудочной железы, начиная с самой ранней латентной доклинической стадии заболевания, направляя из крови в инсулиты поток различных антиген- зависимых клеток- эффекторов, которые секретиру- ют спектр провоспалительных цитокинов, приводя-щих к апоптозу и некрозу b- клеток. В то же время в дальнейшем, в отдаленные сроки развития СД1Т, хемокины могут участвовать и в возникновении воспалительных осложнений, характерных для этого заболевания, особенно микро- и макроангиопатий: ретино- и нефропатий, атеросклероза и сердечно-сосудистых заболеваний. Важно отметить, что мно-жество вышеуказанных исследователей выявили об-щую тенденцию однозначном, и может быть опреде-ляющем влиянии хемокинов на запуск процесса неспецифического воспаления, в том числе и при диабетической остеоартропатии. Существующая ин-формация и дальнейшее изучение данного вопроса открывают новые пути в создании методов целенаправленной иммунотерапии и профилактики ослож-нений СД1 и СД2 типов путем специфической блокады определенных звеньев иммунных механизмов, в которых участвуют хемокины и их рецепторы. 

Вопросы, ответы, комментарии