Постгистерэктомический синдром и его коррекция заместительной гормональной терапией

Радикальные операции на матке приводят к возникновению психо-эмоциональных расстройств, появлению нейро-эндокринных осложнений, в частности, снижению эстрогенной активности яичников и развитию постгистерэктомического синдрома (ПГС), требующего длительной терапии [2,4,5,8]. Для коррекции подобных нарушений эффективным средством является применение заместительной гормональной терапии (ЗГТ) [1,3,6,7]. Помимо оценки выраженности психо-эмоциональных, вегето- невротических и обменно-эндокринных проявлений у больных, перенесших гистерэктомию (ГЭ) по менопаузальному индексу Куппермана, прогностическое значение при ПГС также имеют уровни ФСГ, ЛГ, Е₂ которые позволяют установить степень изменений гипоталамо-гипофизарной системы.

Целью настоящего исследования являлось изучение особенностей гормональных, метаболических нарушений у женщин перименопаузального возраста, перенесших гистерэктомию, возможности их коррекции заместительной гормональной терапией, а также разработка критериев оценки проводимого лечения.

Материал и методы. Для выполнения наме-ченной цели нами было обследовано 120 женщин. Основную группу составили 90 женщин периме- нопаузального возраста, обратившихся в Научно-исследовательский центр охраны здоровья матери и ребенка с симптомами различных гинекологиче-ских заболеваний, которые явились показанием для проведения гистерэктомии. По ведению в послеоперационном периоде, в первую подгруппу вошли 40 пациенток, которым была проведена экстирпация матки с придатками с последующей заместительной гормональной терапией препаратом “Фемостон 1/10”. 50 пациенток после гистерэктомии с придатками без ЗГТ составили вторую основную подгруппу (по причине противопоказания или нежелания пациенток применения гормональной терапии).

В качестве препарата ЗГТ наше внимание было приостановлено на препарате “Фемостон 1/10” (Solvay Pharma, Германия).“Фемостон 1/10” содержит микро- низированный 17-Р-эстрадиол для непрерывного приема (1мг в день) в комбинации с циклическим приемом дидрогестерона (10мг в день). Уникальность препарата “Фемостон 1/10” объясняется микронизированной формой 17-Р-эстрадиола, который быстро всасывается в желудочно-кишечном тракте, что не приводит к резким колебаниям его уровней в плазме крови. Схема ле-чения включает прием таблеток, содержащих только эстрадиол, с 1-го по 14-й день и таблеток, содержащих комбинацию 17-Р-эстрадиола и дидрогестерона, с 15го по 28-й день каждого цикла. Микронизированный 17-Р-эстрадиол по своим фармакологическим свойствам, идентичен человеческим эстрогенам и в отличие от нативной кристаллической формы, хорошо всасывается из желудочно-кишечного тракта, а дидроге- стерон характеризуется более высокой активностью после введения внутрь, метаболической стабильностью и отсутствием эстрогенной, андрогенной, минералокортикоидной активности и близок по молекулярной структуре к натуральному прогестерону. Ди- дрогестерон, входящий в состав фемостона, не приводит к отрицательным воздействиям на функцию печени, признакам андрогенизации, к тому же ведет к улучшению липидного профиля крови. В целом, необходимо отметить хорошую переносимость препарата “Фемостон 1/10”.

Результаты и обсуждение. При изучении гормонального статуса обследованных женщин до ГЭ был выявлен высокий уровень ФСГ и ЛГ в сыворотке крови у обследованных женщин, составляя в среднем 116,1±2,6 млЕ/мл для ФСГ и 102,8±0,5 млЕ/ мл для ЛГ у женщин основной группы и составили 56,0±1,2 и 53,5±0,4, соответственно в контрольной группе. Соотношение ЛГ/ФСГ у всех обследованных больных было ниже 1.0, что свидетельствовало об эстрогенном дефиците. Уровень эстрадиола у обследованных пациенток до операции составил 53,8±2,4 пг/мл против 61,5±0,5 пг/мл у женщин контрольной группы. Изучение гормонального статуса у пациенток обеих групп после гистерэктомии на фоне ЗГТ и без нее выявило значительную вариабельность кон - центраций исследуемых гормонов. Так, у женщин I группы на фоне ЗГТ через 6 месяцев наблюдалось снижение уровня ФСГ и ЛГ на 10% и 7% соответственно, тогда как у женщин не получавших ЗГТ на-блюдалось повышение уровня ФСГ и ЛГ на 16% и 13% по сравнению с дооперационными их значениями. Если на фоне ЗГТ наблюдалось увеличение содержания эстрадиола (на 4%), то без ЗГТ- достоверно значимое снижение уровня Е2 (32%), по сравнению с данными до операции. Установлено также повышение ЛГ/ФСГ коэффициента (на 4,5%) в группе женщин получавших ЗГТ. С увеличением длительности ЗГТ (более 6 месяцев) наблюдалась тенденция к нормализации уровня ЛГ и ФСГ, а коэффициент ЛГ/ФСГ доходил до уровня контрольных величин (табл.1).

Таблица 1. Динамика уровня гормонов на фоне ЗГТ и без гормональной терапии

р₁ - величины, достоверно отличающиеся от контрольных, р₂ — величины, достоверно отличающиеся от дооперационных.

Таким образом, исходя из выявленных изменений гормонального статуса, можно заключить, что применение Фемостона с ранних сроков после гистерэктомии в течение 12 месяцев способствует нормализации гормонального гомеостаза женщин перименопаузального периода. Существует прямая связь между изменением гормонального гомеостаза иметаболизма основных классов липидов, что нашло отрожение в полученных нами данных. Полученные данные доказывают, что ЗГТ имеет положительное воздействие не только на гормональный, но и на липопротеидный состав крови. Так, на фоне гормональной терапии через 6 и 12 месяцев было установлено уменьшение холестерина (ХС) на 14,1% и 19,2%, липопротеидов низкой плотности (ЛПНП) - 22,6% и 34% и триглицеридов (Тг) - 5,4% и 7,4%, на фоне повышения содержания липопротеидов высокой плотности (ЛПВП) - 5,3% и 15,9%, в то время как у пациенток без ЗГТ наблюдалась обратная тенденция: повышение уровней ХС - 7,62% и 10,5%, ЛПНП -11,4% и 16,1%, Тг - 7,7% и 11,9% и на фоне незначительного понижения ЛПВП-3% и 6% (табл.2). Установлено, что гиперхолестеринемия, повышение индекса атерогенности у женщин перименопаузально- го возраста способствуют усугублению дегенеративных процессов, протекающих в биомембранах.

Таблица 2. Динамика показателей липидного спектра крови на фоне ЗГТ

*, **, *** - величины, достоверно отличающиеся от дооперационных, р‹0,05; 0,01; 0,001.

Исходя из этого, мы изучили состояние некоторых липидных и белковых компонентов мембран, маркеров плазматических мембран и компонентов адениловой системы, для выявления механизмов нарушения метаболизма в поисках новых более информативных критериев прогноза и оценки эффективности терапии у женщин с ПГС. Согласно полученным данным у женщин перименопаузального возраста в эритроцитах крови до операции наблюдалось прежде всего резкое, трехкратное повышение уровня ци- тотоксичных лизофосфатидилхолинов (ЛФХ) и фос- фатидной кислоты (ФК), на фоне почти двукратного снижения содержания фосфатидилхолина (ФХ) и фосфатидилэтаноламина (ФЭ). Примечательно, что после гистерэктомии не отмечается явно выраженной тенденции к нормализации изученных показателей. Наблюдалось снижение уровня нейтральных фосфолипидов сфингомиелина (СФМ, ФХ и ФЭ), локализованных на внешней стороне мембраны. В этих условиях регистрируется повышение содержания кислых фракций фосфатидилсерина, фосфати- дилинозитов (ФС, ФК, ФИ), за исключением дифос- фатидилглицеринов (ДФГ), преимущественно расположенных на внутренней стороне мембраны. Как явствуют полученные нами данные на фоне терапии в первый срок исследований (6 мес. после операции) характеризовался снижением уровня цитоток- сичных ЛФХ, на фоне повышения содержания СФМ, ФЭ и в некоторой степени ФХ в исследуемых клетках. Во второй срок исследований (12 мес. после операции) в эритроцитах у пациенток из первой группы наблюдалась почти полная нормализация основ-ных фракций мембранных фосфолипидов (ФЛ). Ука - занные закономерности в дооперационном периоде отмечались и у пациенток второй группы. Также наблюдается трехкратное повышение уровня ЛФХ и ФК, на фоне почти двукратного снижения ФХ. 

Примечательно, что в группе женщин, не принимающих гормональную терапию, в эритроцитах крови наблюдается лишь тенденция к нормализа-ции спектра ФЛ, на фоне резко повышенного содержания ЛФХ, ФК, ФС отмечается почти двукратное снижение ФХ. Согласно полученным данным у женщин перименопаузального возраста происходит нарушение ассиметрии липидных компонентов мембран эритроцитов и лимфоцитов крови, что проявляется изменением основных ФЛ/ФЛ соотношений, в частности ЛФХ/ФХ, ФХ/ФК и ФЭ/ФХ. У обследованных женщин до операции наблюдалось резкое повышение коэффициента ЛФХ/ФХ в эритроцитах крови, при одновременно резком снижении соотношения ФХ/ФК (р‹0,001), что свидетельствует о пре-обладании в условиях патологии процессов распада над процессами синтеза глицерофосфолипидов. На фоне гормональной терапии наблюдалась ярко выраженная тенденция к нормализации ФЛ/ФЛ соотношений в эритроцитах, за исключением ФЭ/ФХ. А по-казатели коэффициентов ФЛ/ФЛ соотношений у пациенток второй группы свидетельствовали о хронизации нарушенных процессов: низкий уровень процессов синтеза мембранных ФЛ (соотношение ФХ/ ФК), активация процессов их расщепления (ЛФХ/ ФХ) и дисбаланс в микровязкости бислоя (ФЭ/ФХ) (табл. 3).

Таблица 3. Изменение коэффициентов ФЛ/ФЛ соотношений в мембранах эритроцитов крови до и после гистерэктомии

Таким образом, можно констатировать, что гормональная терапия приводит к нормализации как основных фракций ФЛ в отдельности, так и их соотношений. Примечательно, что эффективность ЗГТ наиболее отчетливо проявляется в случае годичного ее применения.

Особый интерес представляли результаты проведенных нами последующих исследований по изучению компонентов адениловой системы. Установлено статистически достоверное снижение уровня АТФ на фоне менее выраженного повышения моно- и дифос- форных его производных (АМФ и АДФ). После гистерэктомии состояние энергодефицита сохраняется, при этом наблюдается еще большее накопление уровня АМФ, свидетельствующее о серьезных ме-таболических нарушениях. Восстановительный пе-риод в группе, получающей ЗГТ характеризуется зазаметным повышением уровня АТФ ((9,5% и 56,4%) в 1.3 и 1.9 раз на 6 и 12 мес. лечения), при этом концентрация моно- и дифосфорных производных аденози- на приближается к уровню контрольных величин. Во второй группе без ЗГТ регистрируется статистически достоверное снижение АТФ (на 31% и 38% соответственно) на фоне повышения АДФ и АМФ. Таким образом, ЗГТ заметно нормализует обмен аденило- вых нуклеотидов. Полученные нами данные свиде-тельствуют, что структурные изменения биомембран и уровня адениннуклеотидов приводят к разнонаправленным сдвигам активности некоторых маркерных ферментов мембран. У пациенток обеих групп наблюдалось значительное ингибирование деятельности ионтранспортной Ка/К-АТФазы и маркерного энзима 5 - нуклеотидазы (5-НТ), на фоне повышения активности фосфолипазы А2 (ФЛ А2) в эритроцитах крови. Гистерэктомия привела к заметной активации транспортных процессов в эритроцитах крови, однако активность 5-НТ продолжала снижаться. В этих условиях регистрировалась также активация процессов фосфолипазного гидролиза мембранных ФЛ. На фоне ЗГТ произошла нормализация активности всех изученных ферментов повышение активности Ка/К-АТФазы в 2 раза и 5-НТ в 1,2 раза, в то время как наблюдалось снижение активности ФЛ А2 в 1,3 раза (табл. 4).

В тоже время в группе женщин без ЗГТ их значения продолжали оставаться в пределах критических величин (табл. 5). Установлено, что указанные показатели, являясь чувствительными тестами к патогенетическим перестройкам биомембран, могут служить информативными критериями оценки эффективности проводимой ЗГТ, а также для оценки тяжести течения заболевания. Таким образом, резюмируя наши исследования можно заключить, что ЗГТ, начатая сразу после ГЭ и проводимая, как минимум в течение года, приводит к заметной нормализации метаболических процессов как на клеточном уровне, так и в организме в целом, позволяя улучшить тем самым качество жизни женщин периме- нопаузального возраста с синдромом постгистерэк-томии. В ходе проведенных нами исследований был разработан алгоритм ведения женщин перименопа- узального возраста до и после гистерэктомии с целью диспансерного наблюдения, профилактики и лечения ПГС (рис. 1). 

Таблица 4 . Изменение активности ферментов в эритроцитах и лимфоцитах крови после гистерэктомии на

фоне ЗГТ

*, ** - величины, достоверно отличающиеся от дооперационных р‹0,01; р‹0,001

Таблица 5. Изменение активности ферментов в эритроцитах и лимфоцитах крови после гистерэктомии без ЗГТ

*, **, *** - величины, достоверно отличающиеся от дооперационных р‹0,05; р‹0,001; р‹0,0001

Рис.1. Алгоритм ведения женщин перименопаузального возраста до и после гистерэктомии.

Список литературы

1. Григорян О.Р., Анциферов М.Б. Влияние заместительной гормональной те рапии на углеводный и жировой обмен у больных в постменопаузе с нару ше ниями углеводного обмена. // Акуш. и гинек. 2002. № 5. С.51-54.
2. Доброхотова Ю.Э. Синдром постгистерэктомии. //Климактерий. Тез. по разд.: Синдром постовариоэктомии. 2001. № 3. С. 62-67.
3. Кулакова В.И., Серова В.Н. Рациональная фармакотерапия в акушерстве и гинекологии. М.: Литтерра.2005. Т. IX. С.609-614.
4. Урманчева А.Ф., Бурнина М.М. Дивитрен в лечении постовариоэк то ми чес кого синдрома у онколoгических больных. // В сб.: ЗГТ – гармоничная зре лость женщины. М., 2000. С. 50-54.
5. Юренева Д.Б. Постовариоэктомический сидром. Лечение препаратом Кли монорм. // РМЖ. Вып. 12. С.109-112.
6. Ferenczy A., Gelfand M.M., van de Weijer J.E. Endometrial safety and bleeding patterns during a 2-year study of 1 or 2 mg 17β-estradiol combined with sequential 5-20 mg dydrogesterone. // Rioux Climacteric. 2002. Vol. 5. P.26-35.
7. Lobo R.A. The rationale for low-dose hormonal therapy. //Endocrine. 2004. Vol. 24. P. 217–221.
8. Vessey M.P., Villard-Mackintoch L., Me Pherson I. The epidemiology of hysterectomy: fi nd a larg cohort study. //Br. J. Obstet. Gynecol. 2000. Vol. 93. P. 402-407.

Вопросы, ответы, комментарии