Современные аспекты патогенеза синдрома диабетическои стопы

Диабетическая полинейропатия (ДИН) является одним из наиболее распространенных осложнений сахарного диабета (СД). Ио данным зарубежной и отечественной медицинской научной литературы распространенность ДИН составляет от 35 до 90% у пациентов с СД. Такая вариабельность может быть объяснена отсутствием единых методов и диагностических критериев ДИН в клинической практике. Синдром диабетической стопы (СДС) - является одним из осложнений ДИН, который проявляется образованием нейропатических язвенных дефектов стоп, а также формированием диабетической остеоартропатией (ДОАИ), более известной под названием «стопа Шарко». Распространенность СДС по различным источникам, составляет в среднем 4% до 10% (Inter-national Conceunsus on the Diabetic Foot, 1999), тогда как согласованные данные по частоте выявления ДОАИ отсутствуют. Возможно, это связано с особенностями течения данного осложнения - наличием бессимптомных форм поражения, недостаточной ин-формированностью врачей и пациентов о необходимости ранней диагностики. ДОАИ относится к наиболее тяжелой форме синдрома диабетической стопы. Одной из самых важных проблем, является определение точных параметров ранней диагностики стопы Шарко, так как это осложнение ДИН может приводить к выраженным деформациям и утрате опорной функции нижних конечностей, а в ряде случаев может развиваться коллапс свода стопы с образованием длительно незаживающих язвенных дефектов. Иоскольку в основе осложнения лежит деструкция и разрушение костно-суставного аппарата, существует высокая вероятность ампутации конечности выше уровня голеностопного сустава. Иоэтому сво-евременное определение острой ДОАИ может сни-зить риск ранней инвалидизации.

Несмотря на то, что вопросы диагностики, особенностей клинической симптоматики и лечения ДИН широко обсуждались в мировой научной литературе, вопрос о состоянии резорбтивных процессов в костной ткани при СД остается неясным. В ходе исследования маркеров костеобразования и костной резорбции в острой фазе ДОАИ было показано значительное повышение уровня костного изо-фермента щелочной фосфатазы, значительное по-вышение уровня С-терминального телопептида коллагена I типа (С^), что свидетельствует о преобладании резорбтивных процессов. Ио некоторым экс-периментальным данным, существует взаимосвязь между показателями метаболических нарушений в костной ткани (изменение концентраций OPG\ RANK\RANKL, остеокальцина, Сх, кальция, фосфора в сыворотке крови, щелочной фосфатазы (ЩФ) и ее костного изофермента) и активностью факторов неспецифического воспаления, (интерферон- продуцируемый протеин-10 (ИИ-10, ИЛ-8, RANTES- регулятор активности нормальной экспрессии и се-креции Т-лимфоцитов, MCP-1- моноцитарный хемо- трактантный протеин-1, а также TNF- alpha (фактора некроза опухолей - альфа), ИЛ-1, ИЛ-6, ИЛ-8 и ИЛ-16), однако особенности костного метаболизма и иммунологического статуса у пациентов с ДИН при-цельно не изучены.

В настоящее время в мировую клиническую практику вводится сочетанное использование магнитно-резонансной томографии (МРТ) и позитронно-эмиссионной томографии (ИЭТ), для получения максимально точных данных о поражении стопы. Иоскольку в ИЭТ используется меченная 18-F- флуородезоксиглюкоза, которая кумулируется в тканях с повышенным внутриклеточным метаболизмом глюкозы (в том числе при наличии ин-фекции и воспаления), то данный метод диагностики позволяет достичь раннего выявления острой ДОАИ. Однако, по некоторым данным, более эффективной оказалась комбинация ИЭТ и КТ, при которой стало возможно точное выявление локализации метаболических и структурных изменений в тканях стопы (Ucccioli et. а1. 2009). Но исследований об объективности и адекватности использования этих методов диагностики ДОАИ в научной литературе практически нет. Ирогноз этого грозного осложнения СД определяется своевременностью постановки диагноза и назначением адекватного лечения. Для определения максимально эффективной тактики лечения необходимо досконально исследовать изменение костного метаболизма на уровне стопы, а также определить степень распространения костной резорбции в организме в целом. Среди методов лечения наиболее важным является иммобилизация конечности, однако сроки иммобилизации и ее продолжительность не определены. Возможность использования медикаментозного лечения в комплексной терапии ДОАИ является также дискутабельной. Поэтому, более детальное следование патогенеза ДОАИ, определение оптимальных сроков консервативной и иммобилизирующей терапии актуально для совершенствования лечебных мероприятий.

Эпидемиология и определение диабетической нейроостеоартропатии.

Диабетическая нейроостеоартропатия (ДОАИ) или стопа Шарко, представляет собой относительно безболевую, прогрессирующую и деструктивную ар тропатию одного или нескольких суставов, сопровождающуюся неврологическим дефицитом. Диабети-ческая нейроостеоартропатия в большинстве случаев поражает кости и суставы стоп и проявляется в разоб-щении процессов синтеза и резорбции костной ткани. Согласно опубликованным данным, в 90% случаев костно-суставные изменения у лиц с нарушенным углеводным обменом локализуются в плюсневых и предплюсневых костях, в 10% в голеностопных суставах. Другие локализации встречаются исключи-тельно редко. В тоже время, ряд авторов описывают различной степени выраженности системный остеопороз (ОП) у больных СД. Изменения наиболее часто проявляются в виде ОП позвоночника, проксимальных отделов бедра и костей стоп, развитие которого по разным данным составляет более 60% случаев. По данным разных исследователей, смертность ДОАП недостаточно изучена. Последние 2 исследования не выявили высокой смертности ДОАП. Armstrong et al. опубликовали результаты 92 недельного наблюдения 55 пациентов с острой ДОАП, при котором не было ни одного смертного случая. В это же время Fabrin et al. установили 2 смертных случая при наблюдении 115 пациентов в течение 48 месяцев.

Известны также результаты Juliette et al., опубликованные в 2000-м году; при наблюдении в пери-од с 1980 по 2000 гг. 47 пациентов, смертность при острой ДОАП составила 44,7%, в среднем в течение 3,7 лет, при этом смертность в 34% составила группа пациентов с нейропатическими язвами, что в сравне-нии не имеет статистического значения. Далее с ян-варя 2000 года по октябрь 2007 наблюдение велось за группой с острой ДОАП (70 человек) и группой с нейропатическими язвами (66 человек). В результате 18,6% умерли за 2,1 лет в среднем в группе острой ДОАП, при смертности 33,3% через 1,3 года в среднем. При слиянии 2-х когорт с 1980 по 2008 годы показатель средней смертности был 3,7 лет при острой ДОАП и 2,7 лет при нейропатических язвах. Данное исследование выявило высокую смертность среди пациентов с острой ДОАП, причина может показаться неясной, по допускает высокий риск смертности при наличии кальцификации артерий в сочетании с нейропатическими язвами, а также влияние на АД и смертность от СС заболеваний (Julliete V.B. et. al., DFSG, 2009).

Этиологические аспекты развития диабетической нейроостеоартопатии.

Прогнозировать развитие нейроостеоартропатии практически невозможно, так как она возникает далеко не у всех больных даже с выраженной нейропатией, несмотря на доказанный факт развития остеоартропатии лишь при выраженной диабетической нейропатии. Если у пациента имеется изначальная предрасположенность к заболеванию, то такие фак-торы как легкая травма, предшествующая язва стопы и реваскуляризация могут привести увеличению кровотока в конечностях вследствие наличия у него ней-ропатии, тем самым, приведя пациента к нейроостеоартропатии. Устойчивость кости снижается вслед-ствие того, что эти патологические процессы приводят к развитию ОП дистальных отделов нижних конечностей. В данном случае запускает механизм любой фактор извне (минимальная травма при ходьбе или хирургическое вмешательство на стопе) приводит к повреждению костных структур или усилению в ней кровотока, активации остеокластов (ОК) и запуску процесса остеолиза, приводящего к разрушению скелета стопы в отсутствии лечения. В связи с этим высказано предположение о том, что ДОАП вызывает не любая форма нейропатии, а лишь определенные типы поражения нервных волокон. В 1992г. британскими исследователями была выдвинута гипотеза (впоследствии подтвержденная в ряде работ), что к ДОАП приводит определенная форма диабети-ческой нейропатии с преимущественным поражени-ем миелиновых нервных волокон и относительной сохранностью безмиелиновых, что вызывает нарушение тонуса микрососудов и усиливает кровоток в костной ткани. Shapiro S.A. et al. исследовали соотношение между выраженностью вазомоторной реакции мягких тканей тыла стопы у пациентов с ДОАП и у пациентов с нейропатией без костных нарушений с помощью лазерной допплеровской флуометрии в режиме локальной гипертермии. Повышение температуры увеличивало кровоток в группе с ДОАП и в контрольной группе, но не в группе нейропатии. Данные изменения кровотока, которые наблюдались при нейропатии, не были выявлены у больных с ДОАП, несмотря на более выраженные неврологические нарушения. Это позволило предположить, что вазомоторные изменения, наблюдающиеся при нейропатии, играют протективную роль, предотвращая усиление костной резорбции и развитие ДОАП.

Патогенез диабетической нейроостеоартропатии и клинические стадии ее развития.

Впервые нейропатическая костная деструкция была описана в 1868г. Ж.-М. Шарко при третьичном сифилисе, однако в 1936 году Дж. Пейджетом было предложено назвать в честь него симптомокомплекс диабетической нейропатиии, поскольку именно сахарный диабет (СД) являлся самой рас-пространенной причиной появления данного ослож-нения. Изучению патогенеза диабетической остео- артропатии не уделялось достаточно внимания. Некоторые исследователи в своих работах указывают на участие в патогенезе острой ДОАП генерализо-ванной воспалительной реакции организма на трав-му костно-суставных структур (Jeffcoate at. al., 2005). При этом недавние исследования ставят под вопрос первичность поражения костной системы. Известно, что признаки местного воспалительного ответа яв-ляются результатом первичного появления костно-суставных изменений стопы. Однако, Pickwell K.M et.al. провели исследование с использованием сочетанного использования ПЭТ и КТ на основе 18-F- флюородезоксиглюкозы. При двойном анализе срезов, появилась возможность получить одновременно информацию об анатомических особенностях воспалительного ответа и о собственно костно-суставных изменениях. Ири исследовании пациентов с острой ДОАП, было выявлено, что только у 70% имелись разрушение, склероз, периостальные изменения, в то время как костные переломы были найдены только у 30%. Избыток накопления 18F- глюкозы был именно в очагах повышенного клеточного метаболизма, вызванного воспалительным ответом, а при КТ сканировании в мягких тканях, вне зависимости от на-личия костных переломов (KM. Pickwell et al., 2009). Данное исследование позволяет выдвинуть гипотезу о стопе Шарко как о первичном воспалительном процессе мягких тканей, где вовлечение костных структур является вторичным поражением, ведущим к костной резорбции. Иатогенез острой диабетической остеоартропатии характеризуется высоким риском появления язвенных дефектов стопы. Все пациенты с данной патологией имеют периферическую нейропатию, что ведет к уменьшению болевой чувствительности и нарушения моторики стопы.

Изучению патогенеза острой ДОАИ уделяется много внимания в современной литературе, однако недостаточно данных о факторах активации неспец-ифического воспаления (Jeffcoate at. al., 2005) и остеогенеза. Иостоянный обмен веществ в костной ткани взрослых людей называют еще ремоделированием костной ткани; старая костная ткань резорбируется ОК и там, где завершилась резорбция, остеобласты формируют новую кость. ОК образуются в костном мозге из клеток-предшественников гемопоэза, воз-можно, общих также для гранулоцитов и макрофагов , которые дают начало моноцитам и тканевым ма-крофагам. Остеобласты образуются из полипотент- ных мезенхимальных клеток-предшественников, об-щих также для фибробластов стромы костного мозга, хондроцитов, адипоцитов и миоцитов. Рядом иссле-дователей выдвигается гипотеза о ведущей роли пер-вичного дефекта костной ткани при диабетической нейропатии, в то время как другие не подтверждают ведущую роль остеопении в патогенезе нейроостео- артропатии. Иусковым механизмом развития острой ДОАИ может служить незначительная травма пораженной стопы, при которой пациент не предъявляет жалоб вследствие дистальной нейропатии (Rix at al., 1999; Edmonds at al.). Данное повреждение может привести к микропереломам костных структур сто-пы, что ведет к деформации костно-суставного аппа-рата, нарушению архитектоники и смещению точек опоры стопы (Rix at al., 1999; Edmonds at al., 2005). Clasen et al. исследовали МПКТ большеберцовой ко-сти пациентов с хронической нейроостеоартропати- ей и не обнаружили достоверных различий по сравнению с контрольной группой. В противоположность этому, ряд других работ доказывает наличие остеопении в проксимальных и дистальных отделах нижних конечностей и ее корреляцию со степенью костных нарушений в стопах и выраженностью ней-ропатии ( Diabetologia, 42,10).

Cavanagh P.R. et al., определили, что пациенты с СД и нейропатией имели большую частоту развития костно-суставных изменений, чем лица без нейропа-тии того же возраста. Таким образом, еще раз подтверждается ведущая роль поражения нервной си-стемы в развитии остеоартропатии (Diabetes Care, 17(3). Классическая сенсомоторная полинейропатия представляет собой неврологический компонент при СД, вовлекающей в процесс чувствительные и двигательные нервы. Развивающаяся гипестезия ведет к значительному снижению болевой, вибрационной, температурной и проприоцептивной чувствительно-сти. Кроме того, следствием поражения вегетативной нервной системы является так называемый «симпатический провал», сопровождающийся артериоло- венулярным шунтированием, гиперваскуляризацией и деминерализацией кости. Потеря чувствительности дистального отдела конечности и сопутствующее этому «ослабление» кости ведут к повышению риска повреждения и последующего развития нейроостеоартропатии. Ири любой, даже самой легкой, травме остеопенически измененная кость подвержена риску перелома. Отсутствие защитного болевого стимула позволяет и далее нагружать поврежденный сустав, что усугубляет воспалительный ответ, результатом которого является усиление кровотока и отек. Слабость связочного аппарата и даже разрывы связок суставов наблюдаются в дальнейшем.

В исследовании Armstrong D.G. et al. сообщалось, что 73% больных не отмечали предшествующей травмы до появления деформации стопы. Уси - ленный кровоток, в свою очередь, провоцирует еще большую резорбцию костей. Часто внутрисуставные переломы инициируют деструктивные процессы. Сама по себе ампутация, выполненная по поводу остеомиелита или гангрены, изменяя нормальную архитектонику стопы, ведет к формированию нейропатического сустава на пораженной конечно-сти. Cofield R.H. et al. в своем исследовании выявили костно-суставные изменения, характерные для остеоартропатии у 29% пациентов с периферической нейропатией. Stevens M.J. et al., исследовали различные виды чувствительности у больных с нейроостеоартропатией и у больных с нейропатией без костных нарушений. Иациенты с нейроостеоартропатией демонстрировали сохраненную температурную чув-ствительность к теплу и полную потерю холодовой чувствительности, тогда как пациенты с нейропатией имели значительное снижение как тепловой, так и холодовой чувствительности. Вибрационная чувствительность и кардиоваскулярные пробы были нарушены в равной степени в обеих группах.

Клиническое течение нейроостеоартропатии состоит из 4 стадий:

I стадия (острая): отек стопы, умеренная гиперемия и местная гипертермия. Боль и лихорадка нехарактерны. Рентгенография может не выявить деструктивных изменений (на этой стадии они чаще представлены микропереломом); обнаруживается остеопороз костей стоп.

II стадия (подострая): фрагментация костей и начало деформации стопы. В типичных случаях упло-щается свод стопы на пораженной стороне. Отек и воспалительные явления на этой стадии уменьшаются. Рентгенологически определяется фрагментация костных структур.

III стадия (хроническая): выраженная деформация стопы, наличие спонтанных переломов и вы-вихов. Вид деформации зависит от локализации по-ражения, в типичных случаях нагрузка на стопу при ходьбе приводит к деформации, что сопровождается вальгусной деформацией внутреннего края стопы в области предплюсны, клювовидной деформацией пальцев. Рентгенологически: фрагментация костей, выраженная деформация скелета, периостальное и параоссальное обызвествление.

IV стадия (осложнений): перегрузка отдельных участков деформированной стопы приводит к образованию язвенных дефектов; при их инфицировании возможны флегмона стопы, остеомиелит, гангрена.

Таким образом, механизм формирования диа-бетической остеоартропатии включает в себя гормональные, сосудистые и неврологические факторы развития. Рассматривая нейроостеоартропатию как один из патогенетических факторов синдрома диа-бетической стопы, важно отметить снижение качественного состава кости, что при генерализации вос-палительного процесса может привести к остеомиелиту. При этом нарушение костных структур стопы ведет к изменениям архитектоники стопы и появлению патологических точек опоры при ходьбе. Это, как правило, и является местами образования нейропатических язв у больных СД.

Процесс костного ремоделирования.

Цикл ремоделирования костной ткани представ-ляет собой процесс поэтапного разрушения старой кости и образования новой на протяжении всей жизни человека, что характеризует костную ткань как динамическую систему. Проведено достаточно ис-следований, показывающих взаимосвязь между компенсацией углеводного обмена при сахарном диабете 1 и 2 типов и нормализации костного метаболизма. Остеон - это пластинчатая костная ткань, распо-ложенная циркулярно вокруг кровеносного сосуда, она является функциональной единицей компактной кости. Строение губчатого вещества, находящегося внутри кости определяется статической нагрузкой, на него приходится 20% общей массы кости и 70% общей площади поверхности кости, благодаря чему минеральный обмен в нем активнее и чаще всего именно там выявляются метаболические нарушения. Зрелая кость состоит из неорганических солей (около 70%), остальная часть - это органический матрикс и вода. Также присутствуют клеточные элементы, но они занимают незначительный объем. За активность костной перестройки отвечают в основном остеобласты (ОБ) и остеокласты (ОК). Поверхностными сло-ями минерализованного вещества кости составляют эндост и периост - структурно-функциональный комплекс, где и происходит ремоделирование кост-ной ткани, состоящий из следующих этапов: актива-ция, резорбция, реверсия, формирование, покой. Эту последовательность регулирует базовая многоклеточная единица (“basic multicellular unit”) - термин предложенный Фростом в качестве функциональной связи между ОБ, ОК с их предшественниками в про-цессе костной перестройки.

Первая стадия представляет собой активацию - подготовку участка кости к резорбции. Итогом этой стадии является изменение состава эндоста - в нем определяются лишь ОК и слой аморфного вещества и неминерализованный слой коллагеновых фибрилл. Далее, при стадии резорбции идет деградация ма-трикса костной ткани лизосомальными ферментами и ионами водорода, которые высвобождаются из ОК. Необходимо отметить важность стадии реверсии, поскольку именно здесь клетки предшественники ОБ подвергаются рекрутированию, пролиферации и дальнейшей миграции к местам формирования костного матрикса. В фазе созревания протекают параллельно и секреция компонентов матрикса ОБ, и минерализация матрикса для образования нового костного вещества. Для определения фазы образова-ния или разрушения костной ткани, необходимы та-кие диагностические маркеры как показатели спец-ифических ферментов костеобразующих или косте-разрушающих клеток, или оценка компонентов, поступающих в кровь во время синтеза или резорбции кости. В системную регуляцию костного ремодели-рования входят:

СТГ- гормон роста необходим для линейного роста костей, обладает прямым стимулирующим действием на ОБ и хондроциты. Кальцитонин- стимулирует апоптоз ОК путем ингибирования их развития и активности. 1,25 (ОН)D3- играет ключевую роль в процессе дифференцировки как ОК, так и ОБ, действую через РАНКЛ, способен стимулировать и формирование и резорбцию кости. ПГТ- паратирео- идный гормон регулирует концентрацию кальция в сыворотке крови. Его секреция паращитовидными железами повышается в ответ на низкую концентра-цию ионизированного кальция. Это мощный стиму-лятор резорбции и оказывает 2-х фазный эффект на формирование костной ткани. Половые гормоны - их дефицит повышает скорость костного ремоделирова-ния. Они ингибируют синтез РАНКЛ и стимулируют синтез ОПГ. Глюкокортикоиды - снижают костеобра-зование и повышают резорбцию, определяя развитие остеопороза. Выявлено, что они в большей степени снижают экспрессию ОПГ, чем увеличивают ее у РАНКЛ, что и объясняет их резорбтивное действие на костную систему.

Костное ремоделирование представляет собой взаимосвязанные процессы костного формирования и костной резорбции, которые четко регулируются и синхронизируются, как предполагается балансом между ОИГ и РАНКЛ. Например, преОБ больше экспрессируют РАНКЛ, и меньше ОИГ, это повышенное соотношение РАНКЛ\ОИГ ассоциируется со способностью поддерживать и формирование и активацию ОК. Известно исследование о трансген-ных мышах с повышенной экспрессией ОИГ разви-вается остеопертроз трубчатых костей, костей таза, позвонков, (причем выраженность процесса корре-лирует с уровнем ОИГ) и существенно снижено ко - личество ОК. Если добавить ОИГ в культуру клеток из ОБ и костного мозга, образование ОК блокируется. Отсутствие гена ОИГ у мышей приводило к раннему ОИ и переломам позвонков у взрослых особей, а также кальцификации аорты и почечных артерий. Таким образом, данные говорят о возможности ОИГ предотвращать костные аномалии, переломы и ОИ. В процессе костного ремоделирования участвуют огромное количество цитокинов и других белков, ведущую роль из которых играют костные морфогенные белки (из семейства TNF), которые отвечают за дифференцировку мезенхимальных клеток в ОБ, и таким образом запускают костное фор-мирование (Marshal Urist et al.) и остеокласт стимулирующий фактор (ОСФ-2), который экспрессируется на ранних стадиях и может дифференцироваться в ОБ,или хондроцит, таким образом, регулируя состав костной ткани. У мышей без гена ОСФ-2 отсутство-вали ОБ, поэтому они вскоре умирали после рождения. Если же рассматривать мышей с высокой экс-прессией ОСФ-2- выявляется выраженная остеопения, при которой идет повышенное формирование ОБ и резорбция ткани ОК одновременно. Повышение активности ОК происходит за счет активации ме-ханизма РАНК, его лиганда РАНКЛ, колониестимулирующего фактора (М-КСФ), матриксной метало- протеиназы -13 и угнетения экспрессии ОПГ.

М-КСФ и РАНК-Л являются необходимыми факторами для остеокластогенеза. Все клетки, входящие в состав атеросклеротической бляшки, включая эндотелиальные, гладкомышечные и мононуклеарные фагоциты, могут экспрессировать М-КСФ. М-КСФ стимулирует пролиферацию и поддерживает жизнеспособность макрофагов, как в культуре, так и in vivo. Индукция М-КСФ в атеросклеротической бляшке может напрямую стимулировать проли-ферацию мононуклеарных фагоцитов, способствуя дифференцировке части из них в ОИК. Несмотря на то, что для созревания ОК необходимы оба фактора: М-КСФ и РАНК-Л, отсутствие только М-КСФ является достаточным для резкого уменьшения количества ОК и развития остеопетроза. Таким образом, М-КСФ может иметь двойной эффект - запускать атерогенез и ингибировать кальцификацию.

Отсутствие РАНК также приводит к остеопетрозу. Предполагают, что РАНК является необходимым для ранней дифференцировки ОК. В связи с тем, что гемопоэтическая клетка РАНК -/- мышей не способна давать развитие ОК, в присутствии РАНК-Л и М-КСФ, было сделано предположение, что М-КСФ сам по себе не способен стимулировать дифферен- цировку и созревание клеток предшественников ОК. Однако, эффекты дефицита РАНК в артериальной стенке не изучены до конца. Тот факт, что дефицит ОИГ приводит к ОИ и парадоксальной кальци-фикации артерий, позволяет предположить, что ме-ханизмы, регулирующие созревание ОИК в артериях, отличны от таковых в скелетной костной ткани. Диабетическая нейропатия связана с обызвествлением артерий и снижением МПКТ. Однако, до настоящего времени механизмы этой связи не выяс-нены, хотя, предполагают, что оба процесса связаны с изменениями скорости кровотока, происходящими при симпатической денервации. Таким образом, гемодинамические изменения могут инициировать кальцификацию гладкомышечных клеток артерий, что приводит к снижению эластичности стенок сосудов. Механизм, благодаря которому увеличение перфузии костной ткани вызывает остеолиз, до сих пор не изучен. Однако, недавнее открытие системы ОПГ/РАНК-Л, позволило предположить, что эта же система может быть вовлечена в формирование остеопении, сопутствующей диабетической нейропатии, кальцификации гладкомышечных клеток сосудистой стенки при поражении коронарных сосудов, нарушений периферического кровообращения и диабетической нейроостеоартропатии. На основании того, что возникновению сосудистых заболеваний способствуют иммунные механизмы, вовлекающие активированные Т-клетки (источник РАНК-Л) была выдвинута гипотеза, что система ОПГ/РАНК-Л, может так-же являться основной цитокиновой системой регуляции биологической функции сосудов.

Simonet et al. обнаружили выраженную экс-прессию ОИГ в медии крупных артерий. В дальней-ших исследованиях in vitro была выявлена продукция ОИГ гладкомышечными клетками артерий и эн- дотелиоцитами. Результаты ранних исследований, in vivo на мышах, демонстрируют роль ОИГ в предотвращении сосудистых заболеваний. У этих животных с дефицитом ОИГ рано развивался ОИ и множе-ственные переломы, наблюдалась опасная для жизни гиперкальциемия, наряду с обызвествлением и анев-ризмами крупных артерий. Более того, развитие ОИ и обызвествления артерий полностью предотвращалось путем скрещивания ОИГ-дефицитных мышей с трансгенными по гену ОИГ мышами, которым в пре-натальном периоде был внедрен ген ОИГ. Таким об-разом, было доказано, что дефицит ОИГ является ключевым звеном в клинической манифестации этих двух заболеваний. Browner et al. в своем исследова-нии привели дальнейшие доказательства действия ОПГ, как модулятора сосудистой функции были по-лучены в эпидемиологическом исследовании 490 по-жилых женщин. Из данной проспективной когорты у женщин, имеющих СД, концентрации ОПГ в сы-воротке были на 30% выше, чем у женщин без СД. При этом, в группе с СД наблюдалась более высокая смертность от СС заболеваний. В подгруппе женщин с наиболее высокими концентрациями ОПГ в сыво-ротке относительный риск смерти от СС заболеваний возрастал более чем в 4 раза. Также проводились работы по определению концентрации ОПГ и РАНК-Л в сыворотке при других заболеваниях, повышающих риск развития СС патологии. Было показано, что концентрация ОПГ в сыворотке у мужчин с поражением коронарных артерий выше, чем у муж-чин, без заболеваний коронарных артерий. В том же исследовании было отмечено, что концентрация сывороточного ОПГ была выше у лиц, имеющих СД. После поправки на возраст, концентрация ОПГ кор - релировала с общей смертностью и смертностью от СС заболеваний.

Shoppet М. et al., исследовали группу из 522 мужчин, сопоставимых по возрасту. Полученные результаты свидетельствуют, что концентрация ОПГ в сыворотке зависела от наличия и тяжести ИБС, и возрастала у пациентов старшего возраста с сопут-ствующим СД. Предварительные результаты, полу-ченные теми же исследователями, позволяют предположить, что концентрации РАНК-Л в сыворотке были достоверно ниже, чем у пациентов с ИБС, но не коррелировали с тяжестью ИБС. Иммунореактив-ность ОПГ и РАНК-Л была выявлена в сосудистой стенке при ранних атеросклеротических изменениях, в то время как в сформированных очагах кальцификации экспрессия ОПГ обнаруживалась по кра-ям очагов, а экспрессия РАНК-Л обнаруживалась в местах отложения кальция. Важно отметить, что повышенный уровень ОПГ в сыворотке коррелировал с наличием и тяжестью поражения коронарных артерий. Shoppet М. et al.  в своем исследовании показали, что, экспрессия ОПГ обнаруживалась в неоинтиме вокруг скопления пенистых клеток и очагов кальцификации. Примерно в 15% образцов атеросклеро-тических бляшек из каротидных артерий и обызвест-вленных сердечных клапанов обнаруживается каль-цификация. Связь между повышенными сывороточными концентрациями фактора, предположительно оказывающего протективное действие на сосуды, и высокая распространенность СС заболеваний оказалась неожиданной. Вероятное объяснение заключается в том, что увеличение сывороточных кон - центраций ОПГ отражает недостаточность компен-саторного защитного механизма, контролирующего иммунные процессы, способствующие обызвествле-нию артерий и атеросклерозу. Подобная интерпретация была представлена Уаnо еt аl., когда они обнаружили, что у женщин с ОП и повышенными уровнями маркеров костного ремоделирования в сыворотке наблюдались более высокие концентрации ОПГ, чем у контрольной группы женщин того же возраста без признаков ОП.

Кальцификация сосудов и ОП довольно часто сопутствуют друг другу, и имеют большое количество общих факторов риска (пожилой возраст, воспалительные заболевания, примененние глюкокорти- коидов, хроническая почечная недостаточность, не-достаток эстрогенов, СД). У пациентов с ОП чаще встречается обызвествление артерий. При проведении боковой поясничной рентгенографии позвоночника часто определяются плотные кальцифика- ты аорты, расположенные непосредственно напротив позвонков, где ОП наиболее выражен. Эпидемиологические исследования свидетельствуют о том что, частота ОП возрастает у людей с атеросклерозом, СС заболеваниями и кальцификацией аорты. Как правило, кальцификация при атеросклерозе про-исходит параллельно с дегенеративными изменениями костей у женщин в постменопаузальном периоде, в результате чего происходит отложение минералов в сосудах с одновременной потерей кальция в скелете. Показано, что травматические переломы сопро-вождаются заметным увеличением экспрессии ОПГ и РАНК-Л. Вещества, уменьшающие резорбцию кости ОК и, соответственно, снижающие потерю костной массы (бисфосфонаты, ОПГ), могут также пре-дотвращать обызвествление артерий у животных. РАНК-Л оказывает резорбтивный эффект на костную ткань, в то время как в гладкомышечных клетках артерий, он вызывает кальцификацию. Действие ОПГ - протективное (скорее всего компенсаторное) и в костной ткани, и в сосудистой стенке. Несмотря на антагонизм действия ОПГ и РАНК-Л, их экспрессия в тканях повышена при остеопении и кальцификации.

Таким образом, экспериментальные и клинические исследования свидетельствуют о том, что система ОПГ/РАНК-Л регулирует ремоделирование костной ткани и принимает участие в развитии патоло-гии сосудов. Терапевтические стратегии, направлен-ные на увеличение концентрации ОПГ в костной ткани и сосудистой стенке могут предотвращать возникновение ОП и кальцификацию артерий.

Показатели костного обмена.

С-терминальный телопептид, или b-cross-laps-- это продукт деградации коллагена 1 типа, который составляет более 90% органического матрикса кости. В норме малые фрагменты коллагена, образующиеся при его деградации, поступают в кровь и выводятся почками с мочой. Их концентрация носит циркадный ритм: максимальные значения наблюдаются в полночь. При остеопорозе скорость деградации кол-лагена 1 типа возрастает, соответственно, увеличивается содержание его фрагментов в сыворотке. Входящая в состав С-терминальных телопептидов альфа- аспарагиновая кислота конвертируется в бета-форму (b-СTx, b-CrossLaps). Данные изомеризованные телопептиды являются специфичными продуктами деградации коллагена 1 типа, уровень которых возрас-тает у пациентов с повышенной костной резорбцией. Они специфичны только для костной ткани. Их определение в крови имеет важное преимущество, так как они не подвергаются дальнейшему катабо-лизму (Marks V. et al., 2002). Определение этого тело- пептида используют при диагностике и контроле за эффективностью терапии остеопороза, ревматоидно-го артрита, обменных остеопатиях. На фоне терапии, направленной на ингибирование костной резорбции, уровень b-CrossLaps в сыворотке крови постепенно возвращается к норме (не ранее, чем через несколько недель). Следует учитывать, что различные клиниче-ские ситуации, затрагивающие уровень костной резорбции (состояние гиперпаратиреоидизма, гипертиреоидизма), могут влиять на результаты исследования (Okabe R. et al., 2004).

Остеокальцин (Osteocalcin, GLA protein)— основной неколлагеновый белок кости, включённый в связывание кальция и гидроксиапатитов. Син-тезируется остеобластами и одонтобластами, состоит из 49 аминокислот. Молекулярный вес при-близительно 5800D. Содержит три остатка гамма- карбоксиглютаминовой кислоты. Остеокальцин - чувствительный маркёр метаболизма костной ткани. Его концентрация в крови отражает метаболическую активность остеобластов костной ткани, поскольку остеокальцин крови - результат нового синтеза, а не освобождения его при резорбции кости. Предполагается участие остеокальцина в регуляции процесса резорбции. При высоких уровнях остеокальцина высока и резорбция кости. Это показатель уровня костного метаболизма в целом, а также возможный про-гностический индикатор усиления заболевания костей. Остеокальцин является витамин К зависимым белком.

Кроме того, прямое влияние на синтез остео-кальцина оказывают кальцийрегулирующие гормоны - кальцитонин, паратиреоидный гормон, витамин Д, а также другие регуляторные факторы, влияющие на активность остеобластов. Более 90% синтезируемого остеобластами остеокальцина у молодых и около 70% у взрослых людей включается в костный матрикс, а остальная часть попадает в кровоток. Эта доля остеокальцина может меняться в зависимости от характера метаболических нарушений в кости. Выводится остеокальцин из кровотока почками (по-средством клубочковой фильтрации и деградации в почечных канальцах), поэтому его уровень в крови зависит от функционального состояния почек. Уро вень остеокальцина в крови подвержен большим су-точным колебаниям.

Lumacci F. et al. выявили, что, несмотря на вза-имосвязь СД 2 типа и остеопении, определенной по рентгенденситометрии, показатели остеокальцин\ костный изофермент ЩФ были значительно ниже в сравнении со здоровой группой, и их показатели не коррелировали с минеральной плотностью костной ткани (МПКТ). Это заставляет думать о них, как о недостоверных критериях костной резорбции при сахарном диабете. Kanazawa I. et al. в дальнейшем выявлили отрицательную корреляцию остеокальцина и костного изофермента ЩФ с гликированным гемоглобином, при положительной корреляции с инсули-ноподобным фактором роста-1, при этом МПКТ исследованных пациентов не имела четкой связи с маркерами костеобразования, что позволяет определять из в качестве предикторов костных переломов.

Прямые и косвенные продукты активности ОБ, такие как щелочная фосфатаза, остеокальцин, кар- бокиси- и аминоконцевые телопептиды 1-го типа яв-ляются биохимическими показателями костеобра-зования, отражающие различные их функции. При этом, для выявления костной резорбции, необходимо рассмотреть различные фрагменты коллагена 1 го типа, а также неколлагеновые белки (сиалопротеин и костная кислая фосфатаза), попадающие в кровоток из зоны разорбции костного матрикса. Эти маркеры возможно определить в моче или сыворотке крови. Маркерами вялвяются: N-телопептид с пиридиновой сшивкой, С-телопептид, пиридиновые сшивки коллагена (пиридинолин, дезокрипиридинолин, гидроскипролин, галактозил- гидроксилизин, костный сиалопротеин, татрат-резистентная кислая фос-фатаза). К сожалению, данные о специфичности того или иного маркера, определяемого в различных диагностических целях у лиц с СД, требуют уточнения. Вместе с тем, известно, что показатели костной резорбции в крови появляются через 1-3 месяца, тогда как маркеры костеобразования через 6-9 месяцев, что свидетельствует о них, как информативных критериях при системных проявлениях остеопении, в том числе и у лиц с ДОАП, при этом, методы количественной оценки минеральной плотности костной ткани (денситометрия) фиксируют эти изменения гораздо позже (Boulton A.J. et al., 2000).

R.Bem et al., изучая скорость кровотока на по-раженной конечности, МПКТ в области поражения стопы, состояние коллатерального кровотока, а также такие биохимические маркеры как С-телопептид коллагена типа 1, костноспецифический изофермент щелочной фосфатазы, выявили корреляцию между этими показателями и данными костного скани-рования. Ученые предлагают рассматривать костное сканирование не только для топической диагностики поражения ДОАП, но также для контроля в динамике заболевания, наряду с биохимическими показателями костного обмена (R.Bem et al. DFSG. 2009). В ожидании новых данных о молекулярных и клеточ-ных механизмах костного ремоделирования РАНКЛ\ ОПГ, в частности о регуляции резорбтивной функции ОК, можно уже предположить, что результаты многих исследователей на сегодняшний день могут стать основой для определения новых методов лечения на основе патогенетических механизмов костного ремоделирования.

продолжение в следующем номере... 

Вопросы, ответы, комментарии