Особенности взаимосвязей кортизола и интерлеикина -1 при Периодической болезни

Аутосомно-рецессивно наследуемая периодическая болезнь (ПБ) или Семейная средиземномор-ская лихорадка (Familial Mediterranean Fever - FMF: OMIM 249100) - архитипично-аутовоспалительное заболевание. Будучи исторически этническим для армянской популяции заболеванием, ПБ продолжает оставаться в центре внимания медицинской науки в связи с ростом и географической распространенностью заболеваемости [1,4,25]. Патогенез ПБ по сей день сложен, мультифакторален и ассоциируется характерными для аутоиммунного воспаления сдви-гами иммунно-гормональной системы. В последние два года ученые многих стран в патогенезе рядa ау-товоспалительных заболеваний, в том числе и ПБ, большую роль отводят нарушению деятельности и регуляции цитокинов (интерлейкинов) и,-или их рецепторов [14,15,16,17,20,21,24]. Следовательно, несомненный интерес представляет механизм регуляции ИЛ-1 глюкокортикоидами. ИЛ-1 и кортизол являются универсальными регуляторами воспалительной реакции и иммунитета с чрезвычайно широким спектром биологической активности. Разработка данного вопроса представляется актуальной не только из-за признанной роли кортизола, как неспецифического естесственного ингибитора ИЛ-1, но и вследствие данных о влиянии стероидных гормонов на контроль экспрессии генов по формуле гормон-ген-фермент [3,9,10], а также тем, что механизм модуляции воспалительных процессов дефектного гена MEFV опосредованно через ИЛ-1 [14,17,22,27]. Доказано участие ИЛ-1 в патогенезе системных ревматических болезней, болезни Бехчета, наследственных периодических синдромов [17,21,24], имеющих патогенетическую общность с ПБ.

В настоящее время накоплено много клинико-лабораторных данных, свидетельствующих о связи развития ПБ с состоянием иммунной [1,5,14,16,23,27] и гормональной систем [5,18,19]. Роль кортизола и ИЛ-1 в регуляции иммунологических и воспалительных процессов, их взаимосвязанные функции при аутовоспалительных иммунных заболеваниях обоснованы в работах некоторых авторов [4,8,9,13]. Более того, авторы считают, характеристика иммунновоспалительного ответа организма зависит от глюко- кортикоидного (кортизола) статуса и обозначает, что функциональная активность иммунной системы мо-жет быть подчинена неспецифической гормональной (клюкокортикоидной) регуляции [8,9,11,13]. Следовательно, с позиций иммунно-гормональных взаимоотношений следует рассматривать развитие и воспалительный патогенез ПБ, так как прогноз в данном случае определяется интеграционным взаимодействием двух факторов организма: антивоспалитель- ный (глюкокортикоид - кортизол) и воспалительный (провоспалительный - ИЛ-1) системы организма в связи с существующей в норме отрицательной обратной связью между ними [кортизол и ИЛ-1], обеспечивающие «сдерживание» активности иммунновоспалительных процессов [7].

Цель исследования

Целью настоящей работы является выявление особенности взаимосвязей кортизола и ИЛ-1 в динамике развития ПБ, амилоидоза при ней и установление патогенетической значимости выявленных изменений.

Задачи исследования. В ходе работы предлагалось разрешить следующие задачи:

1. Определение концентрации кортизола в крови в динамике развития ПБ (во время приступа, внеприступного периода и при наличии ами- лоидоза).
2. Определение уровня ИЛ-1 в крови в динамике развития ПБ.

Материал и методы исследования

Нами проведено клинико-лабораторное обследование 45 больных ПБ, находящихся на стационарном обследовании в МЦ Канакер-Зейтун (мужчин -30 (66,7%) и женщин - 15 (33,3%) в возрасте от 18 до 63 лет). Для изучения особенностей вышеуказанных параметров были использованы следующие методы. Иммунно-ферментативный метод определения ИЛ-1 в крови с помощью набора Human IL-1 alpha (Invitrogen). Метод основан на твердофазном «сэндвич» варианте иммунного анализа. Для количественного измерения кортизола в человеческой сыво-ротке использован автоматизированный Elecsys 2010 (Roche), который основан на электрохемилюминес- центном методе иммунного анализа.

Результаты и обсуждение

Анализ результатов кортизола в крови показал однонаправленность изменений его уровней, а именно снижения, нарастающие по мере прогрессирования болезни и при присоединении амилоидоза.

Уровень кортизола и ИЛ-1 в крови при ПБ (M± т)

Некоторое, временное, статистически недосто-верное увеличение концентрации кортизола во время пароксизмиов ПБ можно трактовать следующим образом: приступы ПБ, сопровождающиеся болевым синдромом и лихорадочной реакцией, являются стрессорами значительной силы, возбуждающей секрецию кортикостероидов, что является компенсаторной реакцией в ответ на повышенную потребность организма к противовоспалительным гормонам. При ПБ с амилоидозом отмечается статистически достоверное снижение уровня кортизола. Изменение содержания ИЛ-1 в крови было пропорцианально степени выраженности клинической остроты и тяжести болезни. Так, если у здоровых уровень ИЛ-1 в крови в среднем составляет 3,9 пг/мл, то у больных ПБ вне приступа отмечается статистически достоверное (р‹0,01) умеренное повышение этого показателя в среднем 8,8 пг/мл, а во время пароксизмов отмечает-ся статистически достоверное выраженное повышение (р‹0,001) уровня ИЛ-1 в крови, превышающего почти 2,5 раз по сравнению с уровнем у здоровых. При ПБ с амилоидозом наблюдается незначительное статистически недостоверное повышение (р=0,5) данного показателя. Итак, анализ результатов иссле-дования показал, что при ПБ наблюдаетсся явление гипокортизолизма и интерлейкинемии, которые, на наш взгляд, играют весьма неблагоприятную патоге-нетическую роль.

Необходимо отметить, что регуляция продукции ИЛ-1 осуществляется глюкокортикоидами (кортизол), которые являются универсальными естесственными неспецифическими ингибиторами ИЛ-1 [4,7,9,11,13]. Механизм регуляции кортизола ИЛ-1 осуществляется путем положительных и отрицательных обратных связей между гипоталамо-гипофиз-надпочечниковой системой и макрофагами, стимулирующими продукцию ряда пептидов-интерлейкинов. Один из этих пептидов-ИЛ-1 способен стимулировать продукцию КРГ и АКТГ, соответственно, гипоталамусом и гипофизом с последующей секрецией кортизола. Более того, сами макрофаги при стимуляции могут выделять кортикотропин, влияющий на клетки коры надпочечников (КН) и стимулирующий секрецию кортизола. Итак, макрофаги, выделяя соединения с мощным деструктивным действием на чужеродные организмы, в то же время запускают систему отри-цательной обратной связи и приводят к «сдерживанию» активности иммунной системы в связи с стимуляцией кортизола, что является важнейшей функ-цией гипоталамо-гипофизарно-надпочечникивой оси, препятствующей разрушительному действию иммунной системы (в данном случае ИЛ-1) на орга-низм [4,7,9,11,13].

При анализе механизмов взаимосвязи между кортизолом и ИЛ-1 при ПБ установлено, что выяв-ленный нами гипокортизолизм приводит к дисассоциации этих взаимосвязей, что объясняется уменьшением тормозящего влияние кортизола на активность макрофагов (источник для ИЛ-1), так как в динамике развития воспалительных процессов ПБ в определенном периоде, после своей «воспалительной» трансформации, «воспалительные» макрофаги становятся практически неуправляемыми, «автономными» и источником усиленной секреции ИЛ-1 и других маркеров воспаления на фоне прогрессирующего гипокортиколизма. Макрофаги, как лимитирующие факторы воспаления, изменяют свою сущность до притивоположности, теряют свою полезную основу и становятся главной движущей силой воспалительного процесса, индуцируя в кровоток флогогенные факторы (интерлейкины, протеиназы, свободные радикалы кислорода, БАВ и др.), обусловливающих эффект вторичного воспалительного повреждения и формирования патогенетического воспалительного круга - вторичная эндотоксинемия и хронизация па-тологического процесса [4], что наблюдается и при ПБ. Следует предполагать, что в начальном этапе развития ПБ воспалительные реакции перекрываются адаптационно-компенсаторным механизмом КН, что клинически выражается редкими приступами ПБ с умеренной интенсивностью болевого синдрома и лихорадочной реакцией, на фоне увеличения содержания кортизола у больных ПБ с давностью заболевания до 5 лет. Однако компенсаторные воз-можности КН имеют верхний предел и любое при-ближение к этому пределу сокращает ее компенсаторные резервные возможности. Очевидно, что КН при каждом приступе ПБ использует определенную часть своих резервов и в динамике развития ПБ воз-никает синдром гипокортизолизма. Следовательно накопление критического количества флогогенных факторов, превышающих адаптационные возможно-сти КН, приводит к прогрессированию болезни и к срыву гомеостаза (антигомеостаз) у больных ПБ, не лечившихся колхицином. Осложнение амилоидозом ПБ рассматривается как результат выраженного ис-тощения резервов КН [1,5].

Обобщая вышеизложенное, можно заявить, что дисассоциация интеграционных взаимосвязей двух факторов организма - противовоспалительной (кор-тизол) и провоспалительной (ИЛ-1) систем - является одним из факторов развития воспалительной реакции ПБ, который, на наш взгляд, можно обозначить как «воспалительный стресс синдром» - своеобразная форма общего адаптационного синдрома. С позиций постановки данного вопроса заслуживает особого внимания диагностический и патогномоничный суперфеномен при ПБ - прекращение пароксизмов ПБ на фоне беременности, что объясняется появлением в организме беременной женщины фетоплацентарного комплекса, обладающего мощной антивоспали- тельной потенцией (в том числе и глюкокортикоидной), изменением цитокинового фона и проявлением специфического супрессор-иммунитета. Лимфоциты беременных продуцируют противовоспалительные интерлейкины, различные специфические лимфико- ны и специфические ингибиторы провоспалитель- ных интерлейкинов - специфический ингибитор ИЛ-1, получивший название уромедулин [4,6,12,26], который можно обнаружить в моче беременных женщин. Таким образом, при беременности в организме женщин вырабатываются как специфические (уромедулин), так и не специфические (кортикостероиды - кортизол) ингибиторы ИЛ-1. Следовательно, выявленная перестройка иммунно-гормональной системы у беременных женщин благотворно влияет на воспалительные факторы ПБ, в том числе и на взаимосвязи ИЛ-1 и кортизола. Подытоживая вышеизложенное, можно заявить, что интерлейконемия и гипокортизолизм при ПБ играют весьма неблаго-приятную роль, являясь факторами, усугубляющими детерминированность генетической программы вос-паления ПБ и нестойкость иммунно-гормонального равновесия, нарушение которого является решающим в возникновении обострения ПБ.

Выводы

1. При ПБ отмечается дисассоциация взаимосвязей ИЛ-1 и кортизола, проявляющаяся гипокортизолизмом, интерлейкинемией и играющая немаловажную роль в фенотипических проявлениях генетической детерминированной программы воспаления.
2. При ПБ нарушается равновесие между про- и противовоспалительными факторами организма, что ведет к развитию амилоидоза в условиях истощения противовоспалительных факторов орга-низма, что ведет к прогрессированию болезни и развитию амилоидоза при ней.
3. Интерлейкинемия - эталонный маркер воспали-тельного процесса ПБ.
4. Данный материал расширяет представление о патогенезе ПБ и аргументирует для лечения ПБ, наряду с широкоприменяемой колхицинотерапией, использование препаратов (анакинра, рило- нацепт, инфликсимаб и др.), блокирующих ИЛ-1, что особенно необходимо как альтернативное лечение для больных ПБ, резистентных к колхицину.
5. Беременность при ПБ можно рассматривать как уникальную транзиторную модель эустресса, исследование которой представляется многообещающим. 

Список литературы 

1. Айвазян А.А. Разработка эффективных методов диагностики и лечения ПБ. Автореф.дис. д-ра мед наук, Ереван,2004, с.36.
2. Балаболкин М.И., Горохова Т.Р. Терапевтический архив, 1983. № 4. с.152.
3. Березов Т. Т., Коровкин Б. Ф. Биологическая химия // Ж. Медицина, 1983. с.255.
4. Гусев Е. и др. Цитокины и воспаление, 2008, т.7 N1, с.15-25.
5. Назаретян Э. Е., Гаспарян А.Ю. Периодическая болезнь. Пособие «Внутренние болезни». Ереван, 2004, с. 230-246 (на арм. языке).
6. Насонов Е. Л. Тер.архив 1984, 12, с.112-115.
7. Лейкок Ф. Основы эндокринологии, М., Медицина. 200, с.146-150.
8. Пыцкий В.И. Кортикостероиды и аллергические процессы, М., 1976, с.126-128.
9. Чеботарев В. Ф. Эндокринная регуляция иммуногенеза. Киев, «Здоровье», 1979, с.158.
10. Юдаев Н.А. Новое о гормонах и механизмах их действия. Под ред.М.Ф.Гулый.Киев. Наукова думка, 1977.с.51-64.
11. Besedovsky H., Sorkin E. Clin. Exp. Immunol. 1977.Vol. 27. p.1-12.
12. Ben-Chetrit E.and M. Levy. Rev . ifect. dis., 1987, 9, p.594-598, New York.
13. Comsa J. Pediatrie’,1977, No.32, N.5, p.439-446.
14. Galip G. et al. 5th Internat. Congress on FMF and Syst. Autoinf. Diseases, Rome, 2008, p.193.
15. Hedrich C. 5-th Intern. Changes FMF, Rome, 2008, p.203.
16. Helen J et al. Arthritis Research. Therapy 2009, 11(1), p.212.
17. Korkmaz C. Clin Reumatol. 2006 July; 25(4): 606-607.
18. Konstantopoulos K. Clin Rheumatol.2006, Nov; 25(4): 885.
19. Neven B. et al. 5th Internat. Congress of FMF and Autoinf. Diseases, Rome, 2008, p.204.
20. Obici L.et al. 5th Internat. Congress of FMF and Autoinf. Disease, Rome, 2008, p.204
21. Ozen S. (1) Roux - Lombard P.(2) et al. 5th Internat. Congress of FMF and Autoinf. Diseases, Rome, 2008, p.192.
22. Rabi F.(1), FergusonP.(1) El-Shanty H.(1). 5th Internat. Congress of FMF and Autoinf. Diseases. Rome, 2008, p.192.
23. Robelo S.(1) Amel - Kashipaz M.(1). 5th international Congress of FMF and Autoinf. Diseases, Rome, 2008, p. 221.
24. Sarkissian t., Ajrapetyan H., Shahsuvaryan G. Inflammation, Allergy, 2005; 4, 113-116.
25. Sechkinger P.A. J. Immunolol., 1987, 1, 139(50): 15411545.
26. Winkowsky H. et al., 5th Intern. Congress of FMF and Autoinfl. Diseases, Rome, 2008, p. 203. 

Вопросы, ответы, комментарии