Варикоцеле: современный подход (краткий обзор литературы)

Несмотря на все современные достижения репродуктивных технологий, благодаря которым для наступления беременности от мужчины требуется лишь несколько сперматозоидов, варикоцелэктомия на сегодняшний день является наиболее часто применяемым хирургическим методом лечения нарушений сперматогенеза [1, 2]. Предпосылкой для этого служат многие причины. Варикоцеле встречается чаще у бесплодных мужчин, часто связанно со снижением параметров спермы, которые могут быть улучшены вследствие варикоцелэктомии. Операция является однократным методом лечения, которая в случае удачи позволяет пациенту, не прибегать к помощи специалиста по репродуктивным технологиям, каждый раз при решении вопроса о беременности, риск, связанный с операцией, небольшой.

Дискутабельность роли варикоцелэктомии в лечении бесплодных мужчин существует по нескольким причинам. Одна из них связана с тем, что окончательно не ясны этиологические механизмы, объясняющие нарушения сперматогенеза при варикоцеле. Долгое время считалось, что варикоцеле ассоциировано с повышением внутримошоночной температуры, что губительно для сперматогенеза [3-5]. Однако точные патогенетические механизмы нарушений сперматогенеза, возникающие вследствие повышения температуры, не были подробно описаны. Вследствие этого, не существует маркеров, которые бы позволяли определить степень влияния варикоцеле на сперматогенез и показать возможные преимущества операции. Другой проблемой, связанной с варикоцелэктомией, является отсутствие хорошо спланированных исследований, которые бы дока-зали преимущества этих операций. Эта проблема не уникальна для варикоцелэктомии и часто встречается при других хирургических манипуляциях, и связана она с тем, что не имеется возможности проводить рандомизированные контролируемые исследования на людях с симуляцией операции, учитывая данные предыдущих не контролируемых исследований, где было показано, что лечение могло бы принести пользу. Другой специфической проблемой, связанной с хирургическим лечением варикоцеле, это возможное злоупотребление операциями в попытках улучшить качество спермы у пациентов, которые не являются лучшими претендентами на операцию. Результаты лечения мужского бесплодия обычно не столь утешительны, особенно в руках хирургов с ограниченными знаниями темы. Этот факт сопряжен с ошибочным предположением безвредности варикоцелэктомии. В итоге, получившиеся результаты часто заставляют специалистов отказаться от хирургии, иногда даже в тех случаях, когда она показана.

В данном обзоре мы попытались обсудить вопросы, связанные с недавними открытиями в области патогенеза и операционных методик. За последнее 10-ие исследование патогенетических механизмов нарушений сперматогенеза при варикоцеле сфокусировались в основном на 3-х областях: повреждения связанные с окислительным стрессом, гипоксия тканей и гормональный дисбаланс.

Свободными радикалами считаются любые молекулы, которые имеют один или более непарных электронов. Активные формы кислорода (АФК) - это чрезвычайно агрессивные формы свободных радикалов, включают в себя: радикал гидрохлорида (-ОНС1), супероксид анион (О2-) и гидроксильный радикал (ОН-). АФК являются нормальной частью молекулярной среды и необходимы для аэробной жизни. В основном они играют роль вторичных мессенджеров в сигнальной трансдукции в клетке [6]. АФК наиболее важны для нормального оплодотворения, так как они необходимы во время акросомальной и капитационной реакции для инициации активации сперматозоида. В норме АФК быстро нейтрализуются взаимодействуя с антиоксидантами. Дисбаланс между образованием АФК и их нейтрализацией приводит к состоянию относительного избытка АФК называемого - оксидативным стрессом [7].

Варикоцеле может быть ассоциировано с повышением образования АФК и оксидативным стрессом. В одном из недавних экспериментальных исследований, изучающих связь варикоцеле с оксидативным стрессом, wеesе et аl [8] обнаружили более высокие концентрации АФК в образцах спермы мужчин с варикоцеле вне зависимости от их фертильности. Последующее экспериментальное исследование на крысах подтвердило, что моделирование двухстороннего искусственного варикоцеле может привести к повышенному оксидативному стрессу [9]. Оксидативный стресс возникает не только из-за гиперпродукции АФК, но и по причине снижения активности антиоксидантной системы. Sharma et аl [10] рекомендовали использование комбинированного показателя АФК-ОАЕ (общая антиоксидантная емкость) для оценки оксидативного стресса. Среди 56 пациентов с варикоцеле показатель АФК-ОАЕ был значительно ниже, чем в контроле. При оценке обоих параметров у 53 мужчин (21 бесплодных мужчин с варикоцеле, 15 мужчин с эпизодическим варикоцеле и 17 фертильных мужчин без варикоцеле). Неndin et аl [11] обнаружили значительно более высокий уровень АФК у мужчин с варикоцеле, чем в контроле, но не нашли корреляции между уровнями АФК у бесплодных и фертильных мужчин с варикоцеле. Они отметили также более низкую ОАЕ как у фертильных, так и у бесплодных пациентов с варикоцеле. Эта аномалия антиоксидантной емкости у мужчин с варикоцеле как с нормальной, так и с измененной спермограммой была также продемонстрирована Barbieri et al [12]. Mostafa et al [13] показали улучшенные параметры АФК после хирургической коррекции варикоцеле. Связь варикоцеле с оксидативным стрессом была также обнаружена в исследованиях Chen et al [14,15], оценивающих маркеры, отличающиеся от прямого измерения АФК или ОАЕ. В то время, когда эти исследования подтвердили связь между варикоцеле и оксидативным стрессом, другие работы были сфокусированы на губительном влиянии АФК на сперму. Сперматозоиды рассматриваются, как особо чувствительные к АФК - индуцированному повреждению, из-за высокого содержания полиненасыщенных жиров в мембране и малого количества цитоплазмы, которая может генерировать антиоксиданты. Эффект оксидативного стресса может проявляться в виде аномальной морфологии, подвижности, функции и повреждения ДНК сперматозоида. Многие из этих изменений не выявляются при рутинном анализе семени, но могут обуславливать идеопатическое бесплодие или неудачные попытки оплодотворения при вспомогательных репродуктивных циклах. Это может привести к несостоятельной реакции сперматозоид -яйцеклетка или деффектной акросомальной реакции [16]. Повреждение ДНК, которое может быть исследовано при помощи индекса фрагментации ДНК (ИФД), было измерено у 31 пациента с варикозным расширением вен семенного канатика и бесплодием. У больных с варикоцеле был выявлен значительно более высокий уровень ИФД, чем в контрольной группе. Это было ассоциировано с плохими результатами АФК - ОАЕ у пациентов с варикоцеле.

Апоптоз - это механизм спонтанной, регулируемой смерти клеток, который обеспечивает нор-мальную клеточную жизнедеятельность. Активация апоптоза может стать причиной нарушения деления зародышевых клеток и, следовательно, плохих параметров семени. Апоптоз также может индуцировать спонтанную гибель зрелых сперматозоидов. Две экспериментальные модели у крыс, изучающих вари-коцеле, обнаружили повышение частоты апоптоза в группе с варикоцеле по сравнению с группой, симулированной операцией [18, 19]. Активация апоптоза может быть опосредована АФК и может быть обратима путем использования антиоксидантов, таких как мелатонин [20]. Уровень АФК коррелировал со степенью апоптоза и также связан с низкой частотой оплодотворения после интрацитоплазматической спермальной иньекции (ICSI - intracytoplasmic sperm injection) [21]. Окись азота также может индуцировать повреждение клетки опосредованное свободными радикалами. Причем, окись азота может быть повышена изолированно в сперматической вене, оставаясь нормальной на периферии. В исследовании сравнивающем уровень окиси азота в сперматическй вене у подростков с варикоцеле он был значительно выше чем у пациентов в контрольной группе [22].

До сих пор неясно, связано ли варикоцеле с повышением или снижением тестикулярного кровотока, так как имеются исследования, демонстрирующие оба эффекта. Также неясно, является ли стаз вследствие ухудшения венозного дренажа причинным механизмом, так как считается, что дренаж еще более ухудшается после лигирования варикоцеле. Гипоксия является мощным стимулятором ангиогенеза и гликолиза, в основном она губительна для ткани. Недавние исследования продемонстрировали гипоксию ткани яичка на экспериментальных моделях вне зависимости от динамики кровотока. Lее et аl [23] исследовали экспрессию фактора, индуцируемого гипоксией (НIF-1), в образцах крови из внутрнней яичковой вены у 8-и пациентов с варикоцеле 3-й степени. НIF-1 является одним из основных регуляторов ответа на гипоксию. Они обнаружили значительно высокий уровень НIF-1 у пациентов с варикоцеле, по сравнению с контрольной группой из 6 - и человек без варикоцеле. Также тканевая гипоксия была исследована у крыс в моделью варикоцеле, где она была ассоциирована с повышением ангиогенеза [24]. Варикоцеле может патологически влиять на сперматогенез путем изменения гормонального фона. Есть исследования, которые показали снижение уровня тестостерона у мужчин с варикоцеле. Механизмами снижения уровня тестостерона у мужчин с варикоцеле могут быть: нарушение ответа на хорионический гонадотропин человека (ХГ), снижение связываемости ХГ с клетками Лейдига, аномалии пиковой секреции или аномалии глобулина, связывающего половой гормон [25, 26]. Однако, нет каких - либо значительных данных о роли вспомогательной тестостероновой терапии у таких пациентов, особенно учитывая то, что хотя уровень тестостерона может быть ниже у мужчин с варикоцеле, его уровень часто бывает в пределах нормы. Другие гормональные маркеры, которые были исследованы, включают анти-мюллериновый гормон и ингибин В. Оба этих гормона, которые отображают нарушение функции зародышевых клеткок /клетка Сертоли/ могут быть повышены у препубертатных пациентов с варикоцеле, по сравнению с контрольной группой [27].

Два основных подхода в лечении варикоцеле это - перкутанная эмболизация и открытая операция. Перкутанная эмболизация требует канюляции вены и последующего введения оклюзирующего агента или склерозирующего вещества. Эти методы являются минимально инвазивными, однако они ассоциированы с возможностью миграции эмболизирующих агентов, тромбофлебитов, артериальных повреждений и др.. Они требуют технического обеспечения и могут быть невыполнимы у 30% пациентов. Экспозиция радиации при выполнении указанных процедур может ухудшить уже и без того поврежденную функцию яичек [27-30].

Хирургическому лигированию отдают предпочтения многие хирурги. Лигация может быть произведена путем открытого хирургического вмешательства, лапароскопии и микрохирургии. Принципиальным отличием этих подходов является использование лупы (увеличения) и место перевязки сосудов. В традиционной открытой хирургической технике (технике Паломо) [31] и при лапароскопии производится высокая ретроперитонеальная перевязка сосудов. Несмотря на то, что этот метод имеет свои преимущества (число сосудов на этом уровне меньше и сосуды крупнее, по причине чего идентифицируются легче), недавние исследования в области анатомии показали, что возможно перевязка сосудов на этом уровне может быть не столь эффективной. Wishahi et аl [32] исследовали анатомию внутренней семенной вены на 70-и трупах с использованием слепков гонадных вен. Они выявили, что яичковая вена на уровне четвертого поясничного позвонка разделяется на медиальную и латеральную ветви. Основная медиальная ветвь впадает в почечную вену слева и в нижнюю полую вену справа, в то время как латеральная ветвь анастомозирует с толстокишечной веной и веной почечной капсулы. Медиальный ствол анастомозирует с венами мочеточников и с контрлатеральной веной в 50% случаев. Возможно, что некоторое количество рецидивов после высокой ретроперитонеальной варикоцелэктомии связанно с данными анатомиче-скими особенностями. Лапароскопический доступ позволяет осмотреть операционное поле под увеличением, однако и при этом относительно легко повредить артериальные стволы.

Ингвинальный и субингвинальный доступ, с использованием микрохирургической техники, возможно дает более положительные результаты. Эта процедура позволяет достичь перевязки всех основных вен, что позволяет минимизировать количество рецидивов. Использование операционного микроскопа позволяет легче идентифицировать артерии и лимфатические сосуды, чем также достигается снижение частоты таких осложнений, как гидроцеле и атрофия яичка [33-37]. Дополнительным плюсом является возможность одномоментного восстановления целостности артерии при ее случайном повреж-дении [38]. Несмотря на преимущества, его негативными сторонами являются необходимость перевязки большого числа вен, что увеличивает время операции, возможное разветвление артерий на 3-4 ветви на этом уровне, которые все должны быть зафиксированы и требуют высокой степени микрохирургических навыков [39-43].

Предположение, что варикоцелэктомия безвредна и должна быть “испробована” на всех пациентах уже не находит поддержки [43-45]. При обсуждении дилемы связанной с варикоцелэктомией,Silber описал случай, когда вследствие билатеральний варико- целэктомии у пациента с показателем семени 19 млн/ мл, 60% подвижностью и нормальной морфологией развилась азооспермия по причине инфаркта левого и атрофии правого яичек [46]. До сих пор считается нерешенной проблема определения той группы пациентов, которая несомненно получила бы пользу от варикоцелэктомии. Были произведены попытки учитывать возраст пациента, параметры семени, степень варикоцеле, гормональный профиль гонадотроп- релизинг гормон стимулированного теста, данные гистологического исследования яичка и др., но большинство этих исследований не дали положительных результатов [47, 48]. Согласно рекомендациям Американской урологической ассоциации и Американского общества репродуктивной медицины [1], вари- коцелэктомия должна быть предложена только тем мужчинам, которые бесплодны, имеют клинически пальпируемое варикоцеле и имеют стойкую патологическую спермограмму. Если строго следовать этим правилам становится очевидно, что большинство урологов злоупотребляют варикоцелэктомией. Остается нерешенным вопрос об операции пациентов с клинически пальируемым варикоцеле и азооспер-мией. Есть исследования, которые показывают, что варикоцелэктомия может быть полезна некоторым таким пациентам [49-51].

Заключение.

Увеличиваются доказательства (клинические и экспериментальные) в пользу того, что варикоцеле губительно для мужской фертильности. Поражение клетки, опосредованное активными формами кислорода, предположительно является важной причиной бесплодия при варикоцеле. Выявление этих молекулярных механизмов поможет уточнить этиологию мужского бесплодия вообще, а также укрепить рациональность (критерии выбора) для варикоцелэктомии. Так или иначе, важно помнить, что не все пациенты с варикоцеле нуждаются в операции. Все хирургические операции имеют определенные осложнения, в эру доказательной медицины благоразумие предполагает следовать имеющимся в наличии протоколам, перед тем как предложить лечение. 

Список литературы 

1. Male Infertility Best Practice Policy Committee of the American Urological Association. Report on varicocele and infertility. Fertil Steril 2004;82:S142-5
2. Sharlip ID, Jarow JP, Belker AM, Lipshultz LI, Sigman M, Thomas AJ, et al. Fertil Steril 2002;77:873-82.
3. Zorgniotti AW, Macleod J. Fertil Steril 1973;24:854-63.
4. Yamaguchi M, Sakatoku J, Takihara H. Fertil Steril 1989;52:295 - 301.
5. Kumar R, Shah R. J Obstet Gynecol India 2005;55:505-16.
6. Schreck R, Rieber P, Baeuerle PA. EMBO J 1991;10:2247-58. 
7. Sharma RK, Agarwal A. Urology 1996;48:835-50.
8. Weese DL, Peaster ML, Himsl KK, Leach GE, Lad PM, Zimmern PE. J Urol 1993;149:64-7.
9. Ozdamar AS, Soylu AG, Culha M, Ozden M, Gokalp A. Urol Int 2004;73:343-7.
10. Sharma RK, Pasqualotto FF, Nelson DR, Thomas AJ Jr, Agarwal A. Hum Reprod 1999;14:2801-7
11. Hendin BN, Kolettis PN, Sharma RK, Thomas AJ Jr, Agarwal A. J Urol 1999;161:1831-4.
12. Barbieri ER, Hidalgo ME, Venegas A, Smith R, Lissi EA. J Androl 1999;20:7137.
13. ostafa T, Anis TH, El-Nashar A, Imam H, Othman IA. Int J Androl 2001;24:261-5.
14. Chen SS, Chang LS, Wei YH. Free Radic Biol Med 2007;30:1328-34.
15. Chen SS, Huang WJ, Chang LS, Wei YH. J Urol 2004;172:1418-21.
16. Aitken RJ, Buckingham D, Harkiss D. J Reprod Fertil 1993;97:441-50
17. Saleh RA, Agarwal A, Sharma RK, Said TM, Sikka SC, Thomas AJ Jr. Fertil Steril 2003;80:1431-6.
18. Cam K, Simsek F, Yuksel M, Turkeri L, Haklar G, Yalcin S, et al. Int J Androl 2004;27:228-33.
19. Barqawi A, Caruso A, Meacham RB. J Urol 2004; 171:501-3.
20. Onur R, Semercioz A, Orhan I, Yekeler H. Urol Res 2004;32:204-8.
21. Host E, Gabrielsen A, Lindenberg S, Smidt-Jensen S. Fertile Steril 2007;77:511-5.
22. Turkyilmaz Z, Gulen S, Sonmez K, Karabulut R, Dincer S, Can Basaklar A, et al. Int J Androl 2004;27:183-7.
23. Lee J, Jeng S, Lee T. I J Urol 2006;175:1045-8.
24. Kilinc F, Kayaselcuk F, Aygun C, Guvel S, Egilmez T, Ozkardes H. J Urol 2004;172:1188-91.
25. World Health Organization. Fertil Steril 1992; 57: 1289-92.
26. Naughton CK, Nangia AK, Agarwal A. Hum Reprod Update 2007;7:47381
27. Trigo RV, Bergada I, Rey R, Ballerini MG, Bedecarras P, Bergada C, et al. Clin Endocrinol 2004; 60: 758-64.
28. Coley SC, Jackson JE. Am J Radiol 1998;171:1075-9
29. Mazzoni G, Spagnoli A, Lucchetti MC, Villa M, Capitanucci ML, Ferro F. J Urol 2001;166:1462-4
30. bdulmaaboud MR, Shokeir AA, Farage Y, Abd El- Rahman A, El-Rakhawy MM, Mutabagani H. Urology 1998; 52: 294-300.
31. Palomo A. J Urol 1949;61:604-7.
32. Wishahi MS. J Urol 1991;145:780-4.
33. Goldstein M, Gilbert BR, Dicker AP, Dwosh J, Gnecco C. J Urol 1992;148:1808-11.
34. Marmar JL, Kim Y. J Urol 1994;152:1127-32.
35. Kumar R, Gupta NP. Urol Int 2003;71:368-72.
36. Cayan S, Kadioglu TC, Tefekli A, Kadioglu A, Tellaloglu S. Urology 2000;55:750-4.
37. Marmar JL, DeBenedictis TJ, Praiss D. Fertil Steril 1985;43:583-8.
38. Hopps CV, Lemer ML, Schlegel PN, Goldstein M. J Urol 2003;170:2366-70.
39. Schwentner C, Oswald J, Lunacek A, Deibl M, Bartsch G, Radmayr C. Urology 2004;64:1005-9.
40. Cayan S, Acar D, Ulger S, Akbay E. J Urol 2005;174:2003-6.
41. Orhan I, Onur R, Semercioz A, Firdolas F, Ardicoglu A, Koksal IT. Arch Androl 2005;51:213-20.
42. Hsieh ML, Chang PL, Huang ST, Wang TM, Tsui KH. Chang Gung Med J. 2003;26:479-84.
43. Madgar I, Weissenberg R, Lunenfield B, Karasik A, Goldwasser B. Fertil Steril 1995;63:120-4.
44. Schlesinger MH, Wilets IF, Nagler HM. Urol Clin North Am1994;21:517-29.
45. Silber SJ. The varicocele dilemma. Hum Reprod Update 2001;7:70-7.
46. Yoshida K, Kitahara S, Chiba K, Horiuchi S, Horimi H, Sumi S, et al. Int J Fertil Womens Med 2000;45:279-84.
47. Marks JL, McMahon R, Lipshultz LI. J Urol 1986; 136: 609-61.
48. Pasqualotto FF, Sobreiro BP, Hallak J, Pasqualotto EB, Lucon AM. Fertil Steril 2006;85:635-9
49. Schlegel PN, Kaufmann J. Fertil Steril 2007;81:1585-8.
50. Marmar JL. Varicoceles. J Urol 2006;175:818-9. 

Вопросы, ответы, комментарии