Патогенетическая обоснованность иммуно- и липидокорригирующей терапии статинами и оценка их сравнительной эффективности в ранние сроки нестабильной стенокардии (Клиническая медицина)

Ключевые слова: нестабильная стенокардия, маркеры воспаления, статины 

По литературным данным последних лет, в основе возникновения атеросклероза лежат два взаимосвязанных процесса: нарушение метаболизма и транспорта липидов (ЛП) и воспалительные явления в сосудистой стенке, индуцированные хроническими бактериальными и вирусными инфекциями, вероятно, при посредстве аутоиммунных механизмов [10, 26, 27]. Признается, что воспалительная реакция артериальной стенки не только играет ведущую роль в появлении и развитии атеросклеротических изме-нений в коронарных артериях, но и активно способствует ослаблению капсулы атеросклеротической бляшки, появлению разрывов и эрозий на ее поверхности. Эти изменения, дестабилизирующие атеросклеротическую бляшку, и лежат в основе обострений ИБС – острого коронарного синдрома (ОКС), нестабильной стенокардии (НС) и инфаркта миокарда (ИМ) [2, 16]. 

Считается, что после острого ИМ С-реактивный белок (С-РБ) вызывает воспаление в ишемическом миокарде через активацию комплемента, который может через различные механизмы приводить к сосудистому и миокардиальному повреждению [9, 20], вызывать аритмию и провоцировать дисфункцию сократимости и коронарную вазоконстрикцию [28].

При этом увеличение концентрации ИЛ-6 и С-РБ, наблюдаемое с первых часов возникновения НС, является независимым предиктором ИМ и смерти как в краткосрочном, так и в долгосрочном прогнозе заболевания [17], дающим важную дополнительную информацию о стратификации больных по риску неблагоприятных исходов и коррекции проводимой терапии [32]. Обобщая вышеизложенное, можно считать установленным, что повышенный уровень С-РБ не только способствует риску появления ИБС у здоровых людей, но и является предиктором неблагоприятного течения и неблагоприятных исходов у больных с ОКС, НС [12, 15, 28].

Ряд эпидемиологических и клинических исследований последних лет подтвердил способность статинов снижать риск возникновения ИБС, а у лиц с развившейся ИБС – улучшать клиническое течение, предотвращать развитие осложнений инфаркта миокарда [3, 23, 24, 30]. Статины являются наиболее мощным средством снижения сердечно-сосудистой смертности и, будучи препаратами первого выбора, используются при первичной и вторичной профилактике атеросклероза, о чем свидетельствует убедительная доказательная база [11, 12]. 

В настоящее время применение статинов при ОКС не вызывает сомнений, на что указывает консенсус Американской ассоциации кардиологов и Европейской ассоциации кардиологов, согласно которому рекомендовано назначать статины при ОКС, вне зависимости от уровня холестерина, в течение 1-4 дней при поступлении в стационар, с целью достижения уровня ЛПНП ‹100мг/дл (‹2,6ммоль/л) – уровень доказательности I-B [8]. Вышеотмеченные исследования также свидетельствуют, что статины различаются по гиполипидемической активности и некоторым фармакологическим свойствам – длительности пребывания в крово-токе, растворимости в жирах, путям удаления из организма, позволяя предполагать, что выраженность и скорость наступления многих эффектов разных статинов также неодинаковы. При этом важно отметить, что аторвастатин по предотвращению развития сердечно-сосудистых осложнений (ССО) имеет преимущества перед другими статинами [12, 33]. Эти данные согласуются с результатами исследования Ray K., C. Cannon et al. [24]. Авторы исследования IDEAL связывают эффективность статинов в снижении риска развития ССО на ранних этапах лечения именно с ранним появлением плейотропных эффектов, в том числе с улучшением сосудо-двигательной функции эндотелия, еще до появления гиполипидеми-ческого эффекта. 

С этими данными согласуются и наши исследования, в которых отмечена высокая эффективность применения аторвастатина в дозах 80 мг в ранние сроки НС и особенно при комбинации с модуляторами ренин-ангиотензиновой системы и антиагрегантами различного механизма действия, вне зависимости от изменений показателей липидного спектра [6]. В более ранних работах нами проведен также сравнительный анализ эффективности аторвастатина и правастатина при ОКС и убедительно показано преимущество положительного влияния аторвастатина на все изучаемые параметры, в том числе маркеры воспаления, уже в ранние сроки НС. Эти данные совпадают с данными таких исследований, как PROVE-IT−TIMI-22, в которых на большом фактическом материале проведено прямое сравнение эффективности аторвастатина и правастатина у пациентов с ОКС и показано, что на фоне терапии аторвастатином комбинированный риск развития основных неблагоприятных сердечно-сосудистых исходов на 16% ниже, чем в группе, леченной правастатином. При этом аторвастатин в существенно большей степени снижал у больных уровень атерогенных ЛПНП, проявляя лучший клинический эффект, что, по мнению авторов, связано с выраженным гиполипидемическим действием препарата [34]. 

В связи с вышеотмеченным представляет особый интерес новый препарат розувастатин, относящийся к синтетическим статинам четвертого поколения. В ряде исследований, в сравнении с другими препаратами этой группы, показано более выраженное гиполипидемическое действие эквивалентной дозы розувастатина [29].

Он оказывал достоверно более выраженное влияние, чем аторвастатин, на уровень ХЛПНП. На фоне его приема было отмечено снижение уровня С-РБ и других показателей воспаления [5]. Однако в ряде исследований эта динамика констатировалась не у всех пациентов с ОКС, и хотя снижение концентрации С-РБ на фоне приема розувастатина в дозе 10 и 20 мг превышало эффект аторвастатина в тех же дозах на 6-13%, эти различия не были достоверны. 

Целью настоящего исследования явилось изучение сравнительной эффективности воздействия аторвастатина в дозе 80 мг/ сут, розувастатина (крестор, «Astra Zeneka», Великобритания) в дозе 20 мг/сут на липидный спектр, факторы воспаления, клинико-функциональные параметры сердца, а также на развитие конечных точек при раннем краткосрочном применении у больных с НС.

Материал и методы 

Обследованы 52 больных с НС (средний возраст 57,2±2,1). Изучались показатели ЭКГ, холтеровского суточного ЭКГ мониторирования с помощью монитора «САС-282» с последующей компьютерной обработкой данных. Эхокардиографические исследования проводились на эхокардиографах «Aloka SSD-710», «Picker International 7000», «Hewlett Packard Sonos 1000». Липиды крови определялись с помощью наборов реактивов фирмы «HUMAN» в лаборатории биохимии НИИ кардиологии. Маркеры воспалительной активности С-РБ и ИЛ-6 определялись в лаборатории иммунологии НИИ кардиологии методом ELISA на анализаторе «Stat Fax 303 Plus» с использованием коммерческих наборов.

Обследование больных проводилось в день поступления, а также в динамике на 3, 7, 17-21-й день лечения. Клиническая оценка заболевания по результатам лечения и развитию конечных точек проводилась с использованием разработанной нами оценочной шкалы. Статистически значимым считалось p‹0,05. Больные были рандомизированы на 2 группы (первая  – 26 и вторая  – 26 больных). Больные I основной группы получали розувастатин, 20 мг/сут; больные II контрольной – аторвастатин, 80 мг/сут. Первую дозу препаратов больные получали в первые 24 ч с момента приступа ангинозной боли, послужившего причиной госпитализации. Дальнейший прием лекарств осуществлялся ежедневно вечером после ужина до выписки больных из стационара, вплоть до 60-го дня болезни. Всем больным назначалась стандартная антиангинальная терапия с применением нитратов, β-адреноблокаторов, антикоагулянтов, антагонистов кальция, аспирина, клопидогреля, модуляторов РААС в общепринятых дозах. 

Результаты и обсуждение

Исходные средние величины С-РБ и ИЛ-6 в обеих группах существенно не различались. По представленным данным (табл.1) видно достоверное понижение величин С-РБ и ИЛ-6 в обеих группах больных, с существенными различиями в сроках снижения в группе получающих розувастатин в дозе 20мг/сут.  Достоверное снижение концентрации  ИЛ-6

Таблица 1

Динамика показателей липидного спектра и маркеров воспаления при НС под влиянием терапии розувастатином  и  аторвастатином

*р‹0,05 в сравнении с исходными величинами

и С-РБ в отмеченной группе выявлено у большинства больых с первых суток и у всех больных  –  на 3-и сутки заболевания на 58 и 25% и на 17-21-й день на 78 и 70% соответственно. В группе леченных аторвастатином (80 мг/сут) отмеченная динамика со стороны ИЛ-6 и С-РБ наблюдалась у большинства лишь на 7-е сутки заболевания и у всех пациентов на 

17− 21-й день заболевания на 45 и 49% соответственно. 

Mеханизм снижения содержания С-РБ под влиянием статинов, по-видимому, связан с ослаблением экспрессии семейства интерлейкинов (ИЛ-6), обладающих провоспалительной направленностью действия, снижением уровня растворимого CD40L протеина, связанного с фактором некроза опухолей-α (ФНО-α).

При этом показано, что провоспалительный цитокин ФНО-α, ухудшающий функцию эндотелия и индуцирующий образование эндотелиальными клетками молекул адгезии, может быть ингибирован в макрофагах при терапии статинами, приводя к снижению антиадгезивных и антикоагуляционных свойств эндотелия [25]. 

В табл. 1 наряду с динамикой воспалительных маркеров представлены изменения липидного спектра при терапии аторвастатином и розувастатином.

Изучение липидных показателей с позиций одновременного анализа маркеров воспаления обусловлено тесной взаимосвязью нарушений липидного обмена и воспалительных проявлений в сосудистой стенке, играющих ведущую роль в дестабилизации атеросклеротической бляшки, обострении ИБС, НС [10, 17, 27].

Как видно, исходные показатели уровней липидов крови у больных 2 групп почти не различались. Через 72 часа в группе больных, получающих розувастатин 20 мг/сут, было достигнуто достоверное снижение уровня общего ХС, ТГ и ХЛПНП на 16, 3, 16%, соответственно, а к 7- и 21-м суткам снижение было еще более выраженным. Анализ липидного спектра в группе больных, получавших аторвастатин (80 мг/ сут), выявил аналогичную динамику со стороны вышеотмеченных липидных показателей с 7-х суток заболевания, за исключением уровня ТГ, который существенно снижался в группе больных, леченных розувастатином. В исследо-вании оценивалось также влияние лечения аторвастатином (80 мг) и розувастатином (20 мг) на уровень ХЛПВП. В I группе больных, получавших розувастатин, через 72 часа наблюдалось достоверное повышение уровня ХЛПВП на 7 и 14% к концу госпитального периода наблюдения у всех пациентов. 

Во II группе достоверные положительные изменения этого пока-зателя на 17-21-й день лечения всего на 5% установлены лишь у 35% больных. 

Данные литературы о влиянии аторвастатина на уровень ХЛПВП неоднозначны. Есть сообщения, что этот статин в дозе 80 мг/сут может снижать даже уровень ХЛПВП, хотя в многоцентровых работах с обследованием большего количества больных эти данные не нашли подтверждения. В считающемся классическим исследовании CURVES лечение аторвастатином сопровождалось достоверным повышением уровня ХЛПВП на 3-9%, что согласуется с результатами нашего исследования. Роль ЛПВП заключается не только в обратном транспорте атерогенных липидов из тканей для их метаболизации, но и в участии в восстановлении сосудорасширяющего компонента эндотелиальной функции [32]. Установлено, что для нормализации выработки NO требуется не только снижение уровня ХЛПНП, но и преимущественное увеличение концентрации ХЛПНП. Считается, чтo статины могут улучшать функцию эндотелия непосредственно и опосредованно. При этом доказано, что снижение уровня ХЛПВП улучшает функцию эндотелия, а высокий уровень ЛПНП, ингибируя выделение эндотелием тканевого активатора плазминогена и активность NO-синтазы, снижает фибринолитическую активность крови и синтез простациклина, чем усиливает риск тромбообразования [31]. 

Уровень атерогенных липидов тесно связан с уровнем регуляторов иммунного ответа, что подтверждает их участие в прогрессировании коронарной недостаточности. При оценке связи между показателями липидного состава плазмы и иммунного профиля у больных с НС установлена прямая зависимость между уровнем ХЛПНП и ФНО-α абсолютным числом лимфоцитов [25]. При одновременном определении уровней маркеров системного (С-РБ и фибриноген) и местного (ИЛ-18 и VCAM-1) воспаления, а также противовоспалительного маркера ИЛ-10 и ХЛПВП оказалась, что наибольшее прогностическое значение имеет противовоспалительное звено [17]. Достоверная обратная корреляция выявлена между изменениями уровней С-РБ и ХЛПВП (r-0,24; p=0,03) [33].

Вместе с тем статины могут оказывать прямое благоприятное воздействие на эндотелий и без влияния на липидный состав крови [6]. Улучшение нарушенной сосудодвигательной функции эндотелия считают одним из главных плейотропных эффектов статинов, предотвращающих патологический вазоспазм и обеспечивающих расширение коронарных сосудов, которое может развиться уже через 24 ч после приема разовой дозы статина [31, 34]. Влияние терапии статинами на сосудодвигательную функцию эндотелия связывают с их способностью повышать синтез NO эндотелиальными клетками путем стабилизации матричной РНК eNOS, a также увеличения активности eNOS в результате фосфорилирования с участием протеинкиназы-В эндотелиальных клеток [19, 22]. Уровень метаболитов оксида азота прямо коррелировал с уровнем С-РБ (p=0¸38) 

[7, 13]. 

Сравнивались больные, леченные в первые 24 часа после поступления, с больными, получавшими терапию статинами через 24 часа после поступления. Исходы при выписке во второй группе были хуже по уровню диастолического АД,ЧСС [13]. 

Доказано, что окислительный стресс плазмы крови тесно связан с ее липидсодержащими структурами, в которых происходят основные реакции свободнорадикального окисления [22]. В ходе статинотерапии ингибируется образование супероксид-анион-радикала в эндотелиальных и гладкомышечных клетках артерий, что сопряжено с редукцией супероксидзависимых нитритных оксидантов. Антиоксидантные свойства статинов предотвращают инактивацию NO супероксидным анионом и образование токсического пероксинитрита в клетках эндотелия, способствуя повышению биодоступности NO [6].

Вышеприведенные литературные данные о патогенетических механизмах воздействия статинов при НС и особенно эффективности действия розувастатина согласуются с данными наших исследований [15, 35], подтверждая обоснованность их применения в ранние сроки заболевания. 

При анализе данных ЭКГ мониторирования у больных с НС использованы общепринятые критерии ишемии миокарда: преходящая или стойкая депрессия сегмента ST более 1 мм, с инверсией или без инверсии зубца T, инверсия зубца Т более 1 мм с наличием сохранного зубца R, глубокие, негативные, симметричные зубцы T в передних грудных отведениях; среднее суммарное количество и продолжительность эпизодов болевой и безболевой депрессии сегмента ST, а также средняя суммарная степень болевой и безболевой депрессии сегмента ST. Динамика суммарных показателей продолжительности ишемических эпизодов за сутки в исследуемых группах представлена в виде диаграммы (рис.). 

Рисунок. Динамика данных суточного холтеровского мониторирования при НС под влиянием терапии розувастатином  и аторвастатином,

*р‹0,05 в сравнении с исходными величинами 

Как видно из представленных данных, в обеих группах отмечается положительная динамика суточного ЭКГ мониторирования в сравнении с исходными данными, которая проявляется достоверным уменьшением средних суммарных показателей продолжительности ишемических эпизодов за день, выраженных в мин/ сутки. Уже на исходе первого дня заболевания они достигают значительных изменений в обеих группах, нарастая к 7-му дню с констатацией положительной динамики к 17-21-му дню заболевания. При этом наилучшие результаты отмечены в группе больных, получающих розувастатин.

Вышеотмеченная закономерность наблюдалась у 51% больных II контрольной группы и у 70% больных I группы, получающих розу-вастатин. При этом у 60% больных I основной группы уже на исходе первого дня полностью исчезли эпизоды депрессии сегмента ST, а в группе лечения аторвастатином отмеченная динамика изменения сегмента ST наблюдалась лишь у 51% больных. 

Ранее в наших работах отмечено, что нарушение сократимости сердца является чувствительным тестом ишемии миокарда, одним из диагностических критериев риска развития тромбоза, острого ИМ и смерти, особенно в тех случаях, когда ЭКГ данные оказываются малоинформативными. В этой связи нами изучены показатели сократительной функции сердца в исследуемых группах. 

 Таблица 2

Динамика показателей эхокардиографии при НС под влиянием терапии  розувастатином  и аторвастатином 

*р‹0,05 в сравнении с исходными величинами

Как видно из представленных данных, в момент поступления больных в стационар на пике острой ишемии миокарда выявлены значительные патологические изменения эхокардиографических параметров (снижение E/А, ФВ, увеличение ИЛС, КСО, КДО), свидетельствующие о систоло-диастолической дисфункции сердца.

Под влиянием лечения наблюдалась положительная динамика эхокардиографических параметров, проявляющаяся уменьшением КСО, КДО, ИЛС, увеличением ФВ, E/А. Следует подчеркнуть положительную динамику со стороны КСО, КДО, ИЛС уже на исходе первых суток, особенно в группе больных, леченных розувастатином. На 17-21-е сутки отмечено дальнейшее достоверное улучшение эхокардиографических параметров, в том числе увеличение показателей E/А, ФВ, с наилучшими результатами в I группе больных. 

С учетом активного участия воспалительного компонента в дестабилизации атеросклеротической бляшки, развития эндотелиальной дисфункции коронарных артерий, а также с целью выяснения патогенетических взаимосвязей между воспалительным процессом и функциональным состоянием сердца, нами проведено сопоставление маркеров воспаления с эхокардиографическими и холтеровскими ЭКГ показателями, с выявлением корреляционных взаимосвязей. Выявлена тесная корреляционная взаимосвязь между повышенным уровнем С-РБ с КДО (r=+0,75,p‹0,0001), КСО (r=+0,36, p‹0,0406), ФВ (r=−0,45, p‹0,005), ИЛС (r=+0,55, p‹0,0001), Е/А (r=−0,52, p‹0,001), а также степенью депрессии сегмента ST (r=−0,56, p‹0,0001). Наши данные совпадают с результатами исследований других авторов [35], и во многом проясняя ведущую роль воспалительного компонента в патогенезе НС, обосновывают необходимость раннего применения статинов в адекватных дозировках при данной патологии. Вышеотмеченные закономерности находят свое подтверждение при оценке клинического течения и развития конечных точек у больных с НС (табл.3). 

Таблица 3

Оценка клинического течения НС под влиянием терапии розувастатином и аторвастатином

Полученные данные свидетельствуют об эффективности применения статинов и особенно розувастатина в ранние сроки НС, что согласуется с обобщенными данными ряда рандомизированных плацебо-контролируемых исследований. При этом ранняя интенсивная терапия статинами, со снижением уровней ЛПНП в крови более чем на 40%, ассоциировалась с уменьшением кардиоваскулярных осложнений в течение 17-21-го дня госпитализации, а снижение относительного риска развития конечных точек в первой группе составило 32% (p=0,01), по сравнению со второй группой. Терапия розувастатином способствовала также значительному снижению риска развития внутригоспитальных осложнений в сравнении с группой больных, леченных аторвастатином. 

Обобщая вышеизложенное, можно с большой долей вероятности отметить, что эффективное влияние статинов на липидный спектр, особенно на воспалительные маркеры, зависит от клинического состояния пациента (степени выраженности воспалительного процесса, т.е. высоких уровней С-РБ и ИЛ-6), а также применяемой дозы препарата, что согласуется с данными других исследований [10]. При этом эффективность терапии розувастатином по сравнению с аторвастатином выше, особенно в группе больных с тяжелым клиническим течением НС и соответственно более высокими показателями воспалительных маркеров (С-РБ ›9,3мг/л, ИЛ-6›36 пг/мл) и существенными атерогенными сдвигами липидного спектра. Отмеченный эффект ранней интенсивной липидснижающей терапии, по всей вероятности, связан со снижением ФНО-α, ИНФ-γ в стимулированных Т-лимфоцитах через 72 часа после лечения розувастатином в дозе 20 мг и через 7 суток после лечения аторваста-тином, что свидетельствует о важной роли быстрой иммуномодуляции [21].Таким образом, статины дают, по- видимому, иммуносупрессивный эффект путем ингибирования синтеза ФНО-α, ИНФ-γ, ИЛ-6 в активированных Т-лимфоцитах. При этом целевого значения (ниже 100 мг/дл или 2,6 ммоль/л) на 60-й день лечения достигли 97% больных в группе розувастатина и 77% больных в группе аторвастатина. Переносимость розувастатина оказалась очень высокой. Не было достоверных различий ни по повышению печеночных ферментов, ни по риску развития миопатий.

Выводы

1. Признание важной патогенетической роли иммунного воспаления и взаимосвязи с уровнем атерогенных липидов обосновывает разработку методов лечения НС с использованием статинов, обладающих антиатерогенной и противовоспалительной активностью.
2. Принципиально важно, что применение розувастатина в дозе 20 мг в ранние сроки НС способствует значительному и быстрому снижению маркеров воспаления (С-РБ и ИЛ-6) и нормализации липидного спектра у большинства больных с первых суток и у всех больных к концу 3-х суток заболевания.
3. Применение аторвастатина в дозе 80 мг в сутки в ранние сроки НС уступает действию розувастатина в дозе 20 мг по срокам и эффективности воздействия на маркеры воспаления и липидный спектр. 
4. Отличительным и важным признаком воздействия розувастатина в дозе 20мг по сравнению с действием аторвастатина в дозе 80 мг на показатели липидного спектра при НС является повышение ЛПВП и снижение уровня триглицеридов.
5. Эффективность применения статинов находится в прямой зависимости от клинического состояния больного, величины атерогенности липидного спектра и выраженности воспалительного компонента (высоких уровней С-РБ и ИЛ-6), а также от конкретно применяемого статина и величины его дозы.
6. Раннее применение аторвастатина и розувастатина способствует быстрой стабилизации НС, проявляющейся положительной динамикой холтер-ЭКГ показателей ишемии миокарда, улучшением показателей диастолической и систолической функции сердца.
7. Выявлены корреляционные взаимосвязи между маркерами воспаления и показателями функционального состояния сердца, что объясняет ключевую роль воспалительного компонента в патогенезе НС и диктует необходимость применения статинов, обладающих иммуномодулирующими и липидокорригирующими эффектами.
8. Раннее краткосрочное применение розувастатина (20 мг/сут) и аторвастатина (80 мг/сут) благоприятно влияет на клиническое течение заболевания и развитие конечных точек с преимущественным эффектом в группе больных, леченных розувастатином. 
9. Ведущая роль воспалительно-липидного дистресса в дестабилизации атеросклеротической бляшки, характеризующаяся высоким риском кардио-сосудистых осложнений, требует немедленной интенсивной липидо-иммуномодулирующей коррекции статинами. Быстрота наступления эффекта особенно важна для больных с НС, у которых в течение первых недель от начала обострений сохраняется высокий риск повторных ишемических атак.

Поступила 16.05.11 

Литература

1. Логачев и соавт. Kардиология, 2007, 6, с. 25-26.
2. Azar R. et al. Am. Heart J., 1996; 132: 1101-1106. 
3. Azar R.R., McKay R.G., Kiernan F.L. et al. Am. J. Cardiol., 1997;80:1476-8
4. Berk B.C. et al. Am. J. Cardiol., 1990; 65: 168-172.
5. Betteridge D.J., Gibson M. Aterosclerosis, 2004 ; 5: Suppl: 107-108.
6. Bustos C., Hernandes-Presa M.A., Ortego M. et al. J. Am. Coll. Cardiol., 1998; 32:2057-2064.
7. Golldstein J.L., Brown M.S. Nature, 1990;343:425-430.
8. Guidelines for the diagnosis and treatment of non-ST-segment elevation acute coronary syndromes. Eur. Heart. Journal, 2007:28;1627.
9. Hamilton K.K., Hattori R. Esmon C. T., Simps P. J. Biol. Chem., 1990, 265: 3809-3814.
10. Hanson G.K. Curr. Opin. Lipidol., 1997; 8: 301-311.
11. Haverkate F. et al. Lancet, 1997; 349: 462-466. 
12. Heart Protection Study Collaborative Group. MRC/BHF Heart Protection Study. Lancet, 2002;360:7-22.
13. Homeister J. W., Saton P., Lucchesi B.R. Circ. Res., 1992; 71: 303-319.
14. Kuller L. et al. Am. J. Epidemiol.,1996; 144: 537-547.
15. Lagrand W. K., Visser C.A., Hermens W.T. et al. Circulation, 1999,100: 96-102.
16. Libby P. Circulation, 1995; 2844-2850. 
17. Lindahl B. et al. N. Engl. J. Med., 2000 ;343 :1139-47.
18. Linnamaki E., Leinonen M., Mattila K. Circulation, 1993;87:1130-4.
19. Liuzzo G., Biasucci L.M, Rebuzzi A. G. et al. Circulation, 1996, 94: 2373-2380.
20. Mathey D., Schofer J., Schafer H.S. et al. Eur. Heart. J., 1994, 15: 418-423.
21. NakashimaY., Toyokawa T., Tanaka S. et.al. Aterosclerosis, 1996 ;127 :43-47.
22. Pahan K., Sheikh F,G., Namboodiri A.M. et al. J. Clin. Invest., 1997;100:2671-2679.
23. Pannitteri G., Marino B., Campa P.P. et al. Am. J. Cardiol., 1997;80:623-5.
24. Ray K., Cannon C. , Morrrow D. et al. Eur. Heart. J., 2007; 28:806-13.
25. Ridker P. M., Cushman M., Stampler M. S. et al. Circulation, 1998, 97: 425-428. 
26. Ross R. Nature, 1993; 362: 801-809.
27. Ross R. N. Engl. J. Med., 1999; 340: 115-126.
28. Schiffer B. et al Circulation, 2000 ;101 :1372-8.
29. Schuster H., Fox J. C. Exp. Opin. Pharmacother., 2004; 5: 1187-1200.
30. Schwartz G.G. Ollson A.G., Ezekowitz M.D. et al. JAMA, 2001; 285:13: 1711-1718.
31. Tamai O., Matsuoka H., Itabe H. et al. Circulation, 1997; 95:76-82.
32. Thompson S.G. et al. N. Engl. J. Med., 1995;332 :635-41.
33. Verheugt F.W.A. Lancet, 1999;353:Suppl II:20-23.
34. Worthylake R.A., Lemoine S., Watson J.M. et.al. J. Cell. Biol., 2001;154:147- 160
35. Young B. et al. Pathology, 1991; 23: 118-124.

Вопросы, ответы, комментарии