Возможности клопидогреля потенцировать противовоспалительный эффект комбинации аторвастатина с аспирином в ранние сроки нестабильной стенокардии

Ключевые слова: нестабильная стенокардия, маркеры, синергизм 

В патогенезе нестабильной стенокардии (НС), как проявления острого коронарного синдрома без подъема сегмента ST (ОКС БП ST), основные изменения, характеризующие нестабильность атеросклеротической бляшки, обусловлены различными патогенетическими механизмами с участием воспалительного компонента, активацией ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС) с сопутствующей дисфункцией эндотелия. При повреждении липидного ядра атеросклеротической бляшки тромбогенные субстанции попадают в кровоток, что приводит к адгезии и активации тромбоцитов. Из активированных тромбоцитов происходит выброс вазоактивных и прокоагулянтных веществ, что также приводит к агрегации тромбоцитов. 

Важная ключевая роль тромбоцитов в развитии и исходах ОКС БП ST несомненна. Фибриноген участвует в процессе тромбоза через фибринообразование, агрегацию тромбоцитов. Имеются указания на прогностическое значение уровня фибриногена при ОКС БП ST [1,6]. Известно, что аспирин, посредством блокады синтеза тромбоксана угнетающий образование тромбина, является общепринятым антитромбоцитарным средством [4,8]. В литературе имеются данные о целесообразности использования нескольких антитромбоцитарных средств при лечении больных с ОКС [16]. Тиенопиридины (и, в частности, клопидогрель, оказывающий аналогично аспирину антиагрегантное воздействие, но в отличие от него путем блокирования АДФ механизма) входят в число средств, рекомендованных для усиления эффектов аспирина [9]. Данные об эффективности подобного лечения немногочисленны, дискутабельны и практически отсутствуют сведения о комбинированном применении статинов, аспирина в сочетании с клопидогрелем у больных с ОКС БП ST, НС. По эффективности воздействия на механизмы дестабилизации атероматозной бляшки особое место отводится статинам, обладающим, помимо липидснижающего действия, также значительными плеотропными свойствами [7,12]. В литературе и в наших предыдущих исследованиях [5,11,13,14] имеются сведения о совместном применении статинов и аспирина при НС. И, вместе с тем, данные о применении тиенопиридина-клопидогреля в сочетании с вышеотмеченной комбинацией препаратов немногочисленны. Целесообразность отмеченной комбинации во многом обусловлена возможной эффективностью воздействия на дисфункцию эндотелия, на важные патогенетические звенья НС через различные пути, включая действие клопидогреля на уменьшение адгезии и активации тромбоцитов, а также возможным синергизмом действия при совместном применении с аспирином на важные патогенетические звенья НС.

Цель настоящего исследования – установить способность клопидогреля потенцировать  противовоспалительные и антиагрегантные свойства комбинации аторвастатина с аспирином  при нестабильной прогрессирующей стенокардии напряжения, эффективно влиять на функциональные параметры сердца и клиническое течение заболевания.

Материал и методы

Обследованы 50 больных обоих полов в возрасте 45-75 лет (в среднем 54,4±1,5 лет). Всем больным проводилась стандартная ЭКГ в 12 отведениях. Изучались показатели суточного ЭКГ мониторирования, осуществленного с помощью монитора «САС-282» с последующей компьютерной обработкой данных. Выполнялись двумерная эхокардиография и допплер-эхокардиография в импульсно-волновом режиме на эхокардиографах «Hewlet-Packard Sonos 100», «Aloka SSD-710». Липиды крови, фибриноген плазмы определялись с помощью наборов реактивов фирмы «Human» в лаборатории биохимии НИИ кардиологии. Маркеры воспалительной активности С-РБ и ИЛ-6 определялись в лаборатории иммунологии НИИ кардиологии с применением метода  ELISA на анализаторе «Stat Fax 303 Plus»  с использованием коммерческих наборов. Клиническая оценка заболевания по результатам лечения и развитию конечных точек проводилась с использованием разработанной нами оценочной шкалы. Пациенты обследовались в момент поступления, на исходе первых суток, а также в динамике на 7-й и 17-21-й дни лечения. Больные были разделены  на две группы (по 25 в каждой). Больные I группы получали аторвастатин (липримар) по следующей нисходящей схеме: 80мг/сут. в течение 1-й недели, 40мг/сут. в течение 2-й и 3-й недель лечения; аспирин 100мг/сут. в сочетании с клопидогрелем, получаемым по следующей схеме: 1-е сутки 300мг на один прием (нагрузочная доза), далее 75мг/сут. в один прием в течение 17-21 дня. Больные II (контрольной) группы получали ту же комбинацию препаратов без клопидогреля. Всем больным назначалась стандартная антиангинальная терапия с применением нитратов, в-адреноблокаторов, антикоагулянтов, антагонистов кальция, а также квамател в дозе 40мг/сут. с целью предотвращения желудочных осложнений.

Результаты и обсуждение

Как видно из представленных данных (рис.1), исходные средние величины С-РБ и ИЛ-6 в обеих группах существенно не различались. Лечение во II группе приводило к достоверному снижению уровня    С-РБ с 9,1±0,8 до 6,1±0,7 мг/л (р‹0,01), а в I группе отмечено более выраженное снижение уровня С-РБ с 10,3±1,1  до 4,9±1,5мг/л (р‹0,01). Вышеотмеченная динамика во II группе наблюдалась с 7-го дня, а в I – с конца 1-х суток. На 21-е сутки отмечалась дальнейшая положительная динамика уровня С-РБ в обеих группах с большей выраженностью: 2,4±0,2мг/л – в I и 3,4±0,1 мг/л – во II (р‹0,01). Вышеуказанная закономерность наблюдалась и со стороны ИЛ-6. Отмеченная динамика маркеров воспаления наблюдалась у 73% больных I группы и 68% больных II группы. 

Рис.1. Динамика уровня С-РБ под влиянием ранней краткосрочной комбинированной терапии двух групп больных НС

Динамика уровня фибриногена, как одного из основных показателей гемостаза, нами была исследована в течение всего периода лечения. Эти данные представлены на рис.2. Средний уровень фибриногена внутри групп по отношению к исходному статистически значимо не различался. К первым суткам отмечалось повышение уровня этого показателя в обеих группах. Некоторое снижение показателей отмечалось уже к 3-му  и 7-му дням. На 17-21-й дни показатели повышались, причем оказались более высокими в группе клопидогреля. По среднему уровню фибриногена ни на одном этапе исследования группы статистически значимо не различались. Такая динамика наблюдалась у 67% больных I группы и у 59% больных контрольной группы. 

 Рис.2. Динамика уровня фибриногена под влиянием ранней краткосрочной комбинированной терапии двух групп больных

Таким образом, можно констатировать, что клопидогрель у большинства больных не предотвратил острофазовое повышение этого показателя. Однако разнонаправленность полученных данных (понижение или отсутствие динамики почти у 35% больных) требует дальнейших исследований.

Анализ липидного спектра свидетельствовал о быстром снижении уровня общего холестерина (ХС), холестерина липопротеидов низкой плотности (ХЛПНП) соответственно до 3,71 (р‹0,05) и 2,8 ммоль/л (р‹0,05) в первой группе и до 3,95 (р‹0,05) и 2,95 ммоль/л (р‹0,05) во второй группе. 

При анализе данных ЭКГ мониторирования у больных с НС использованы общепринятые критерии ишемии миокарда: преходящая или стойкая депрессия сегмента ST более 1мм, с инверсией или без инверсии зубца Т, инверсия зубца Т более 1мм с наличием сохранного зубца R, глубокие, негативные, симметричные зубцы Т в передних грудных отведениях; среднее суммарное количество и продолжительность эпизодов болевой и безболевой депрессии сегмента ST, а также средняя суммарная степень болевой и безболевой депрессии сегмента ST. Динамика суммарных показателей продолжительности ишемических эпизодов за сутки в исследуемых группах представлена в виде диаграммы на рис.3.

Как видно из представленных данных, в обеих группах отмечается

Рис.3. Динамика данных суточного холтеровского мониторирования 

под влиянием ранней краткосрочной комбинированной терапии 

двух групп больных

положительная динамика суточного ЭКГ мониторирования в сравнении с исходными данными, которая проявляется достоверным уменьшением средних суммарных показателей продолжительности ишемических эпизодов за день, выраженных в мин/сутки, достигающая значительных изменений уже на исходе 1-го дня заболевания в обеих группах, нарастающая к 7-му дню с констатацией положительной динамики к 17-21-му дням заболевания. При этом наилучшие результаты отмечены в группе больных, получавших аторвастатин, аспирин в комбинации с клопидогрелем. 

Вышеотмеченная закономерность наблюдалась у 61% больных контрольной группы и у 75% больных, получавших те же препараты в комбинации с клопидогрелем. При этом у 62% больных I группы уже на исходе 1-го дня полностью исчезли эпизоды депрессии сегмента ST, а в группе лечения без клопидогреля отмеченная динамика изменения сегмента ST наблюдалась лишь у 52% больных. Ранее в наших работах отмечено, что нарушение сократимости сердца является чувствительным тестом ишемии миокарда, одним из диагностических критериев риска развития тромбоза, острого ИМ и смерти, особенно в тех случаях, когда ЭКГ данные оказываются малоинформативными. В этой связи нами изучено влияние раннего краткосрочного применения вышеотмеченной комбинации препаратов на показатели сократительной функции сердца у больных с НС, что представлено в табл.1.

Таблица 1

Динамика показателей эхокардиографии под влиянием ранней краткосрочной комбинированной терапии двух групп больных с НС

* р‹0,05 в сравнении с исходными величинами

Как видно из представленных данных, в момент поступления больных в стационар на пике острой ишемии миокарда выявлены значительные патологические изменения эхокардиографических параметров (снижение Е/А, ФВ, увеличение ИЛС, КСО, КДО), свидетельствующие о систоло-диастолической дисфункции сердца.

Под влиянием лечения наблюдалась положительная динамика эхокардиографических параметров, проявляющаяся уменьшением КСО, КДО, ИЛС, увеличением ФВ, Е/А. Следует подчеркнуть положительную динамику со стороны КСО, КДО, ИЛС уже на исходе 1-х суток, в особенности, в группе больных, леченных клопидогрелем. На 17-21-е сутки отмечено дальнейшее достоверное улучшение эхокардиографических параметров, в том числе увеличение показателей Е/А, ФВ, с наилучшими результатами в I группе больных. 

В вышеотмеченном контексте примененная комбинация препаратов патогенетически обоснована, так как с учетом синергизма их положительного взаимодействия позволяет эффективно корригировать возможные механизмы дестабилизации атеросклеротической бляшки, включая антитромботические и противовоспалительные составляющие. Вышеотмеченные закономерности находят свое подтверждение при оценке клинического течения и развития конечных точек у больных с НС (табл.2). При этом сопоставление исходов заболевания выявило снижение относительного риска развития конечных точек в I группе по сравнению со II на 30% (р‹0,01).

Таблица 2

Оценка клинического течения НС по двум группам больных при ранней краткосрочной комбинированной терапии 

Выводы

1. Эффективность примененной комбинации клопидогреля с аторвастатином и аспирином, обусловлена ее способностью положительно влиять на известные механизмы дестабилизации атероматозной бляшки, противовоспалительным и антиагрегантным синергизмом их взаимодействия, коррекцией функциональных параметров сердца и клинического течения заболевания, снижением развития конечных точек.
2. Раннее краткосрочное применение клопидогреля в комбинации с аторвастатином и аспирином у больных с НС не предотвратило острофазовое повышение маркера фибринообразования и агрегации тромбоцитов–фибриногена, сохранившееся до конца периода лечения.

Поступила  10.02.11

Литература

1. Аверков О.В., Затейщиков Д.А., Грацианский Н.А. и др. Кардиология, 1993, 8, с.16-22.
2. Габриелян Р.С., Давтян А.В., Габриелян А.Б. Науч.труды V Конгр. кардиол. РА, 2005, с.28-34.
3. Al-Nozha M., Gader A.M.A., Al-Momen A.K. et al. Int. J. Cardiology, 1994;43:269-277.
4. Atheros V.G., Mikhailidis D.P., Papageorgiou A.A. et al. J. Hum. Hypertens., 2004; 18(11):781-788.
5. Becker R.C., Cannon C.P., Tracy R.P. et al. J.Am.Coll. Cardiol., 1997; Abstr. Suppl: 1033-1042.
6. Boersma E., harrington R.A., Moliyerno D. et al. Lancet, 2002; 359:189-198.
7. Gabrielyan R.S., Davtyan A.V., Gabrielyan A.B. Eur. Heart. J. Suppl., 2005; 26:p.3445.
8. Gabrielyan R.S., Davtyan A.V., Gabrielyan A.B. European J. of Echocardiography, Suppl., 2006;7:515.
9. Gabrielyan R.S., Davtyan A.V., Gabrielyan A.B. European J. of. Echocardiography, Suppl., 2006;7:516.
10. Kessels H., Beguin S., Andree H. et al. Thromb. Haemost., 1994; 72:78-83.
11. Meier Ch.R. JAMA, 2000;283:3205-3210.
12. Pizzi C., Manfrini O., Fontana F et al. Circulation, 2004;109:53-58
13. Quinn M.J., Fitzgerald D.J. Circulation, 1999;12:1667-1672.
14. Spin J.M., Vagelos R.H. Curr. Atheroscler. rep., 2003;5;44-51.
15. Szczeklik A., Krzanawski M., Gira P. et al. Blood, 1992; 80: 2006-2011.
16. The clopidrogel in Unstable Angina. New Engl. J. Med., 2001;345:494-502.
17. Verheggen P., de Maat M., Cats V. M et al. J. Am. Coll. Cardiol., 1997; Abstr. Suppl:791-793.

Вопросы, ответы, комментарии