Современные направления в понимании процессов воспаления и роли симпато-адреналовой системы в модуляции воспаления (Обзоры)

Ключевые слова: воспаление, симпато-адреналовая система, иммунитет, периодическая болезнь, глюкокортикоиды, катехоламины

Согласно теории адаптации и дезадаптации, воспаление является защитным фактором, ответом на внешние и внутренние патогенные раздражители (патогены, аутоиммунные антигены и повреждение), способствующим нейтрализации, разрушению и элиминации повреждающих агентов. Инициация воспаления может начаться как с периферических звеньев вегетативной нервной системы при раздражении нейрорецепторов соответствующими медиаторами (например, адреналином или ацетилхолином) или после первичного контакта иммунной системы с чужеродным агентом, так и центральных звеньев нервной системы [1]. Откуда бы ни шла инициация воспаления, в конечном счете нейрогенные механизмы играют важную роль в процессировании воспалительного ответа, модуляции его силы, направлении его преимущественно в гуморальное или клеточное звено. Кроме того, нервная система, особенно ее автономная часть, участвует в регуляции баланса между провоспалительными и противовоспалительными механизмами, что жизненно необходимо, поскольку отклонение процесса воспаления в сторону гипореакции или гиперреакции одинаково чревато осложнениями [1,2]. Так, гипоответы или иммунодефицитные состояния опасны развитием тяжелых бактериальных или токсических состояний, в то время как чрезмерно активное и неконтролируемое воспаление может привести к деструкции тканей и аномальной функции орган-систем(ы). 

Пути воздействия нервно-эндокринных, в частности симпатических, влияний на иммуннокомпетентные клетки в настоящее время общеизвестны. Они реализуются через систему адренергических, опиоидных, эстрогеновых, глюкокортикоидных и других рецепторов на поверхности иммунокомпетентных клеток [52,72,74]. 

В функционировании рецепторной системы важны связывание тропного химического вещества с рецептором, конформационные и биохимические изменения рецептора и передача внешнего раздражения во внутрь клетки.

Механизмы передачи импульсов внутри клетки различны и включают аденилатциклазный механизм [39], активация которого в конечном счете приводит к активации протеинкиназ и инициации синтеза белков, вовлеченных в воспаление  [40] и систему белков ß-арестинов, которые различными субинфраструктурами связывают рецепторные структуры с ядерными [21,34,58]. Так, доказывается участие ß-арестинов во взаимодействии 7TMRs, к числу которых относятся ß-адренергические рецепторы, и NF-kß [58]. Суть заключается во взаимодействии ß-арестинов с I-kß, приводящей к стабилизации этого комплекса с NF-kß и ингибированию функции последнего. Одновременно происходит интернализация и десенситизация ß-адренергических рецепторов и их десенситизация. Возможно, что  PANs с их LRRs могут обеспечивать механизмы детекции внутриклеточных патогенов, которые комплементируют TLR систему. А поскольку пирин теснейшим образом связан с ядерным транскрипционным фактором, который в свою очередь через систему арестинов связан с рецепторами, то становится очевидным, что ß₂-арестины непосредственно связывают важнейшие звенья в цепи воспаления: ß₂-адренорецепторы, ядерный транскрипционный фактор и пирин. Наличие мутаций пирина сопровождается снижением его противовоспалительной активности и растормаживанием ядерного транскрипционного фактора, а также экстернализацией адренергических рецепторов и повышением их аффинитера к синергическим агентам, что в конечном счете приводит к состоянию готовности давать активную воспалительную реакцию в ответ на внешние стимулы. Доказанная нами ранее гиперчувствительность b-адренергических рецепторов к адреномиметику (салбутамолу) при ПБ являлась результатом отсутствия десенситизирующего влияния мутированного пирина на адренорецепторы при ПБ [3].

Существует также четкая взаимосвязь между системой арестинов и аденилатциклазным комплексом. Было доказано, что ряд inverse агонистов для продукции цАМФ в состоянии рекрутировать (связывать) b-арестины к различным 7TMRs, в частности ß₂-адренорецепторам, V₂R и рецепторам паратиреоидного гормона, так же как и активации экстрацеллюлярной киназы [58]. Последний факт объясняет роль нейроэндокринных эндокринных факторов в процессах иммуномодуляции. 

Одним из механизмов регуляции активности ядерного транскрипционного фактора является также трансактивация ингибитора NF-kß глюкокортикоидами (ГК) и катехоламинами. Более того, глюкокортикоидные рецепторы могут напрямую связываться с NF-kß, предотвращая его трансмиграцию в ядро, останавливая тем самым соединение комплекса для транскрипции гена. Ц-АМФ-связывающий протеин (CBP) может служить конкурирующим белком в активации NF-kß. Таким же конкурентом может быть SRC-1 (коактиватор 1 стероидных гормонов) [54].  Теми же авторами показано, что CBP не является посредником в ГК-опосредованной репрессии NF-kß в конкурирующих механизмах и служит в качестве интегрирующего фактора, повышающего взаимодействие между GR и NF-kß. Необходимо отметить, что механизм репрессии NF-kß, в котором ГК индуцируют синтез I-kß, может быть отнесен к специфическим клеткам, таким как моноциты и лимфоциты. Однако, хотя функция ГК и катехоламинов в основном сводится к их влиянию на NF-kß, существуют другие механизмы противовоспалительного влияния этих гормонов 18].

Таким образом, можно замкнуть открытый до настоящего времени воспалительный треугольник, включающий адренергические, глюкокортикоидные рецепторы, пирин,  комплекс ядерного транскрипционного фактора, и понять, как стресс может индуцировать воспаление и почему мутации противовоспалительного белка пирина приводят к развитию поддерживаемого и неугасаемого воспаления при синдромах аутовоспалительных периодических лихорадок, к числу которых относится ПБ.

Независимо от механизмов передачи внешнего стимула на иммунологическую клетку и пути внутриклеточного распространения внешнего сигнала [12, 39, 40, 42] в конце-то концов они завершаются включением ядерных транскрипционных факторов в процесс иммунного ответа, что приводит или к синтезу провоспалительных белков, что означает инициацию воспаления,  или же синтезу противовоспалительных факторов, то есть остановке процесса воспаления [12,18, 68,69]. 

По настоящее время особенно хорошо изучены адренергические, в частности b-адренергические рецепторы в патогенезе ряда заболеваний, особенно в иммуновоспалительных [3, 49]. 

Функционирование рецепторов зависит от их нормальной анатомической структуры, плотности и аффинитета к химическим субстанциям. Мутации различных компонентов рецепторов, неадекватное или же адекватное  изменение их плотности и аффинитета в конечном счете отражаются на их функции.  В физиологическом состоянии (здоровые люди с нормальным артериальным давлением)  эндогенные катехоламины и ß₂-агонисты вызывают двухфазную регуляцию плотности: первая фаза – это демаскировка рецепторов (начальное повышение плотности и сенситизация), вторая – это дальнейшее повышение с последующим снижением плотности и десенситизация рецепторов [31]. Этот эффект имеет дозозависимый характер и зависит от времени экспозиции. Так, короткие экспозиции и низкие дозы адреномиметиков и длительный прием адреноблокаторов [29,55,75,78,79] вызывают повышение  плотности адренорецепторов лимфоцитов [32]. Показано, что длительный прием тербуталина волонтерами вызывает десенситизацию лимфоцитарных адренергических рецепторов [75]. 

Однако патологические состояния характеризуются специфическим ответом рецепторного аффинитета и плотности. Выявлена обратная корреляция между уровнем плазменного норадреналина и плотностью адренорецепторов при застойной сердечной недостаточности [77], митральном [29], аортальном [25] пороках сердца, при кардиомиопатиях у людей [26] и на экспериментальных моделях [8,13], при эссенциальной гипертонии [16], отравлениях свинцом [17], лечении нитропруссидом натрия [42]. При всех перечисленных состояниях повышение в плазме уровня норадреналина сопровождается понижением плотности адренорецепторов на лимфоцитах.  

Рецепторы иммунокомпетентных клеток продолжают оставаться одним из ключевых звеньев в развитии множества заболеваний и представляют большой интерес для ученых при изучении патогенеза заболеваний. 

В настоящее время существует множество работ, посвященных непосредственному участию ß₂-рецепторов в развертывании клинической картины различных аутоиммунных заболеваний и аутоиммунных периодических лихорадок, таких как системная красная волчанка, ревматоидный артрит, системная склеродермия, периодическая болезнь [34,35]. Определение плотности ß₂-адренергических рецепторов на CD19+ лимфоцитах показало, что данная группа иммунопатологических  заболеваний характеризуется снижением плотности ß₂-адренергических рецепторов и негативной корреляцией с активностью заболевания [5,70] и отрицательно коррелирует с изменением уровня цАМФ в иммунокомпетентных клетках. Более того, рядом авторов было отмечено, что изменения рецепторной системы  ß₂-плотности было более характерно для лимфоцитов в сравнении с нейтрофилами, что, по их мнению, свидетельствовало о супрессивном влиянии катехоламинов на OKT3-индуцированную  пролиферацию лимфоцитов [38]. 

Адренергические рецепторы участвуют также в патогенезе таких синдромов, как синдром Рейно, который может выступить как в качестве отдельного симптомокомплекса, так и в составе другого заболевания. C. Sunderkцtter and G. Riemekasten доказывается участие ß-рецепторов, Rho-киназной сигнальной системы и ряда медиаторов в формировании сосудистого спазма при синдроме Рейно как составного компонента системной склеродермии [65]. А неврологические механизмы при cиндроме Рейно как части вибрационной болезни включают дефект экспрессии гена вазодилятаторного кальцитонина, активацию немых a-адренергических рецепторов и компоненты работы центральной нервной системы [38]. 

Интересны данные [41], согласно которым  b-адренергические  и ГК рецепторы гладкомышечных волокон бронхиального дерева  являются не только активными участниками патогенеза бронхиальной астмы, но и локусом взаимодейстия соответствующих рецепторам химических веществ и самих рецепторов и что это взаимодействие облегчает процесс бронходилятации. Более того, мутации ß-рецепторов создают подоснову для изменения эффективности бронходилятирующих медикаментов. Так, больные с генотипом Gly-Gly требовали большую дозу салметерола (5 mg/ml) в сравнении с вариантом Arginine B16 Glycine, которые практически не отвечали на салметерол. В противоположность этому не отмечалось разницы при назначении метахолина [43,71]. 

В настоящее время в литературе появляются данные о вовлечении b1-адренергических механизмов в развитие воспалительного процесса при гломерулонефритах через активацию системы ренин – ангиотензин [59]. Очень важно участие адренорецепторов в формировании противоинфекционного, и в частности противопаразитарного, иммунитета. Имеются факты по влиянию симпато-адреналовых механизмов на  формирование иммунного ответа за счет повышения продукции IgG и синтеза PGE2 и TXB2 при трипаносомозе [36], а также по участию эпителиальных TLRs в распознавании комменсалов и патогенных микробов в кишечнике [33].  Описаны примеры участия Toll-like в регуляции циркуляции, метаболизма, почечных и печеночных нейроэндокринных функций [11], формировании иммунитета против бактериальных эндотоксинов [9], активации дендритических клеток и формировании противогрибкового иммунитета [15]. Более того, Toll-like рецепторы по-разному регулируют активацию T-хелперов-1 (Th-1) и T-хелперов-2 (Th-2) ответов, играют большую роль в патогенезе аутоиммунных заболеваний и создают различные предусловия для ответа организма на стандартные протоколы лечения [22]. Было также показано, что ПБ  характеризуется повышением чувствительности к селективному адреномиметику салбутамолу [3], в отличие от сопутствующей патологии желудочно-кишечного тракта, при которой изменения чувствительности вообще не определялись. Согласно данным [27], стимуляция TLR, к числу которых относятся b2-рецепторы, может индуцировать аутоиммунные процессы. В то же время  приводятся противоположные факты. Так, авторами наблюдались десенситизация и снижение плотности b2-адренорецепторов при СКВ и ревматоидном артрите, которые отрицательно коррелировали с титром антинуклеарных антител и тяжестью заболевания [42]. 

В модуляции иммунитета в течение заболевания и лечения имеет значение присутствие в крови других синергических или антагонистических рецепторам химических компонентов. Так, употребление алкоголя оставляет свой специфический эффект на концентрации плазменных катехоламинов и плотность ß₂-рецепторов. Описывается повышение плотности рецепторов в ответ на повышение норадреналина и снижение адреналина в крови [79]. 

К ПБ эта закономерность, по всей видимости, не относится, поскольку там наблюдается повышенная сенситизация, что и объясняет провоцирующее действие ГК на стимулирование приступа заболевания, а возможно, и формирование амилоидоза. Для отличных от ПБ патологий очень важен путь проникновения ГК в организм. Ингаляционный прием препарата не оставляет какого-либо воздействия на плотность и аффинитет рецепторов, в противоположность парентеральному [5,41,63, 64].

При изучении влияния неселективных и селективных ß-агонистов и антагонистов (ß₁ и ß₂ ) на аккумуляцию матричной РНК для ИЛ-3 и интерферона-g и гранулоцит-макрофаг-колониестимулирующего фактора (ГМКСФ), было показано, что процесс накопления  матричной РНК для перечисленных цитокинов подавляется, и это ингибирование осуществляется исключительно через ß-адренорецепторы [14].

В настоящее время на экспериментальной модели тимуса доказывается, что симпато-адреналовая система может влиять на Т-лимфоциты не только благодаря прямому воздействию на ß₂-адренорецепторы Т-лимфоцитов, но и опосредованно: через влияние на  ß₂-адренорецепторную систему эпителиальных клеток тимуса, за счет повышения внутриклеточного содержания ц-АМФ [50]. 

ß₂-адренергические рецепторы оказывают свое влияние не только при непосредственном воздействии на иммунокомпетентные клетки самого организма, но и на потомство, если они принимались во время беременности. Так, в экспериментальных работах, выполненных на мышах линии С3Н, показано, что у беременных самок салбутамол оставляет свой след на становление иммунной системы потомства, не влияя при этом на иммунитет материнского организма.Причем характер этих изменений зависит от возраста потомства [44,46,47].  

Исход взаимодействия симпато-адреналовой и иммунной систем зависит также от степени зрелости иммунной системы в момент воздействия на него адренергического агента. Рядом работ показано, что длительное лечение пропранололом новорожденных крыс вызывает разнородный профиль изменений Т-клеток  и их субпопуляций у недоношенного и доношенного потомства [51]. Под влиянием ß₂- агониста салбутамола у больных атопической астмой  имело место снижение хемотаксиса Т-лимфоцитов [40]. ß₂ агонисты потенциировали снижение хемотаксиса Т-лимфоцитов, вызванное теофиллином, неселективными ингибиторами фосфодиэстеразы. Данный эффект связывается со снижением уровня ц-АМФ.  Было установлено, что у больных атопической астмой, длительно леченных агонистом салметеролом (6 недель), препарат не влиял ни на число Т-клеток, ни на их функциональную активность, что авторами связывается не с энтеральным, а ингаляционным путем введения препарата в организм [59].

Имеются вполне определенные данные, указывающие на участие ß₂-стимуляторов на синтез иммуноглобулина Е. Так, ß₂-агонисты салбутамол и фенотерол потенциировали ИЛ-4 индуцированную секрецию  иммуноглобулина Е плазматическими клетками. Причем это повышение объясняется не прямым, а опосредованным влиянием адренергических агентов на В-клетки [20]. ß₂ адренергические агенты оказывают модулирующее влияние не только на адоптивный иммунный ответ, но и на звенья неспецифического иммунитета. Так, ß₂ селективный стимулятор салбутамол вызывал ингибирование секреции ИЛ-12 человеческими моноцитами [64]. Однако добавление в культуру антигенстимулированных человеческих моноцитов вызывало подавление пролиферации последних, что, по мнению авторов, было ассоциировано с подавлением высвобождения цитокина ГМКСФ моноцитами и подавлением экспрессии молекул HLA-DRag на поверхности клеток [21,57].

Лиганд-связывающим методом доказано, что натуральные киллеры также экспрессируют на своей поверхности адренергические рецепторы. Они представлены  a₁-, a₂-, ß₂ рецепторами, но не  ß₁- подтипами [45], это подтверждает, что функция натуральных киллеров, так же как и других клеток иммунной системы, модулируется симпатическим отделом вегетативной нервной системы, причем эта модуляция носит строго специфический характер. Адренергические рецепторы натуральных киллеров очень чутко реагируют на изменения концентрации катехоламинов крови. Так, повышение концентрации адреналина вызывает селективное понижение плотности a₁- и ß₂-рецепторов, в то время как плотность a₂-рецепторов не меняется  [45]. 

Показано, что через те же ß₂ адренергические рецепторы симпато-адреналовая система регулирует ряд функций натуральных киллеров, в частности их адгезию к эндотелиальным клеткам, цитотоксичность и циркуляцию. Так, в системе in vitrо, стимуляция ß₂ адренергических рецепторов приводит к уменьшению адгезии натуральных киллеров к эндотелиальным клеткам с последующим их выбросом в периферическое русло. Эффект связан с подавлением интегринов ряда ß₂ (CD18), в то время как уровень других молекул адгезии, таких как CD11b, селектинов не меняется [6,62]. Активация симпато-адреналовой системы, например при остром стрессе, приводит к повышению числа натуральных киллеров на периферии и повышению их активности, токсичности, снижению пролиферации. Эффект блокировался пропранололом, лабетололом и альпрозоламом [4,7]. 

Помимо этого, установленная в настоящее время тесная корреляция между характеристиками ß₂ адренергических рецепторов лимфоцитов периферической крови и ß₂ адренергических рецепторов ряда органов (легкие, сердце) позволяет использовать ß₂ адренорецепторную систему лимфоцитов в качестве модели для изучения как самого заболевания, так и мониторирования действия препаратов, применяемых для его лечения  [3,49,83].

Более того, успехи по изучению молекулярных механизмов ß₂ адреналовых и иммунных взаимодействий расширили наши представления относительно механизмов терапевтического эффекта агонистов b2-адренорецепторов. Так, в настоящее время  растет интерес к противовоспалительным свойствам ß₂-адреномиметиков [49,67,80].

Экспериментальные данные, свидетельствующие о влиянии ß₂ агонистов на становление иммунной системы плода, на наш взгляд, диктуют необходимость более осторожного назначения их в период беременности.

Различия во влиянии ß₂ адренергических средств на иммунный статус при оральном и ингаляционном путях их введения делают целесообразным исследование их влияния на местный иммунитет.

При изучении роли модулирования ß₂ рецепторов на реактивность CD4, CD8 и синовиальных лимфоцитов выявилось снижение их плотности на лимфоцитах нормальных доноров. Была исследована ОКТ-3 индуцированная Т-клеточная активность. Отмечалось, что ß₂ рецепторы на лимфоцитах синовиальной жидкости были снижены в сравнении с их количеством на периферических лимфоцитах. Была выявлена корреляция между дальнейшим снижением плотности ß₂-рецепторов на CD8 периферической крови и активацией заболевания. Четко указывалась взаимосвязь между титром dsDNA и плотностью рецепторов в виде снижения плотности [42]. Отмечалась также взаимосвязь между десенситизацией лимфоцитарных ß₂ рецепторов при ревматоидном артрите и системной красной волчанке с остротой процесса. Так, выявляется корреляция между плотностью рецепторов и титром антител к двухспиральной ДНК. Все вышесказанное является четким указанием на вовлеченность вегетативной нервной системы в патогенез ревматических заболеваний [42]. 

По сути воспаление развертывается также при участии хемотаксических процессов с вовлечением ряда иммунокомпетентных клеток, в частности нейтрофилов. Так, показано участие ß-рецепторов и арестинов в процессах активации хемотаксиса, изменении вовлечения полиморфноядерных нейтрофилов в воспалительный процесс [58].

Итак, в нейроиммуномодуляции ß₂ адренергические рецепторы играют большую роль,  а реализация их функций осуществляется за счет их стимуляции адренергическими агентами и синергичности ГК в их функции, высвобождающимися в ответ на антигенную стимуляцию в гипоталамо-гипофизарном отделе ЦНС. Естественно, что любой контакт организма с чужеродным агентом считается стрессом [1].

Таким образом, в процессе экзогенного или эндогенного стимулирования в конечном счете происходит активация симпато-адреналовой системы, основными действующими компонентами которой являются ГК и катехоламины.  Ключевым компонентом действия этих веществ является модуляция функции ядерного транскрипционного фактора и синтез провоспалительных цитокинов [12, 18, 57,63,68].

В литературе существуют единичные исследования, посвященные влиянию катехоламинов и ГК на другие клетки крови: нейтрофилы, эозинофилы, моноциты. В частности, имеющиеся в литературе данные относительно модуляции эозинофилов адренергическими агентами немногочисленны. Показано, что прокатерол  и KF(19514) вызывают ингибирование выживаемости эозинофилов, процессов их дегрануляции и экспрессии CD11b, вызванной тромбоцит-активирующим фактором. Эффект препарата связывается с повышением уровня ц-АМФ [56]. 

Более того, было доказано, что обработка периферических лейкоцитов крови (PBLs) катехоламинами  in vitro приводит к супрессии синтеза IL-12  и повышению продукции IL-10. Это может вызвать сдвиги в фенотипе CD4⁺ T хелперов с Th-1 профиля на Th-2 и переключение клеточно-опосредованных функций на гуморальный тип [29].

Вовлечение симпато-адреналовой системы в процессы иммуномодуляции является компонентом физиологического стресса, развивающегося в организме в ответ на  воздействие внешних и внутренних раздражителей. Адекватные ответы иммунной системы возможны только в результате физиологического стресса. В то время как длительное напряжение гипофиз-гипоталамус-надпочечниковой системы приводит к извращению иммунных функций, вплоть до развития аутоиммунных реакций. Так, исследования [53] выявили у студентов во время экзаменационного периода стресс- индуцированный сдвиг в цитокиновом балансе в сторону Th-2 профиля: отмечались пониженный синтез Th-1-опосредованных цитокинов,  включая INFg, и повышенная продукция Th-2 цитокинов, что приводило к дисрегуляции клеточно-опосредованного иммунного ответа [37].

Более того, существуют данные, указывающие на включение гуморального типа иммунного ответа в ответ на иммунизацию гепатитом В на фоне стрессорного воздействия [35]. 

Другими исследованиями доказано, что хронический стресс у людей, ухаживающих за супружеской парой с болезнью Альцгеймера, приводит к ухудшению продукции антител в ответ на противогриппозную вакцинацию [48]. 

Волонтеры, которым инокулировали 5 различных штаммов респираторных вирусов, показали дозозависимые взаимоотношения между стрессом и клиническими симптомами поствакцинального периода, наблюдаемыми после стресса [19]. Показано также, что стресс не только подавляет ответ на вакцинацию, но и способствует обострению вирусных и бактериальных инфекций, ухудшает заживление ран, влияет на патогенез аутоиммунных заболеваний [61]. 

Анализ вышеописанных литературных данных свидетельствует о том, что  ß₂-адренорецепторы лимфоцитов, их селективные фармакологические агенты обладают многогранным влиянием на клетки иммунной системы, модулируя их пролиферацию, дифференциацию и эффекторные функции. Возможно, однако, что некоторые из этих эффектов могут быть вторичными по отношению к действию лимфокинов или других регуляторных молекул.

Таким образом, можно сделать вывод, что физиологический стресс оказывает специфическое иммуностимулирующее влияние, в то время как дистресс ингибирует миграцию нейтрофилов, макрофагов, антиген-презентирующих клеток, натуральных киллеров, Т- и В-лимфоцитов, подавляет продукцию противовоспалительных цитокинов и хемокинов, а также  продукцию тех цитокинов, которые необходимы для генерирования приобретенного иммунитета и повреждает эффекторные функии макрофагов, натуральных киллеров, лимфоцитов.

Данные, полученные от исследований на человеческих и животных моделях, показывают насколько уязвима регуляция систем, вовлеченных в поддержание здоровья. Однако не только глюкокортикоиды, но и катехоламины участвуют в модуляции иммунной системы, включая пролиферацию клеток, цитокинов, антителообразование и миграцию клеток. 

Показано также, что опиоидные рецепторы могут снижать цитотоксичность натуральных киллеров. Нейропептиды, субстанция Р также в состоянии влиять на продукцию IL-6 эозинофилами [ 73,77,78] . 

Каковы бы ни были механизмы нейроиммуномодуляции, нужно помнить, что нелеченое вовремя заболевание или синдром (например, дистресс) приводят в конечном счете к изменению рецепторной чувствительности иммунокомпетентных клеток к химическим агентам, извращению их пролиферативных и функциональных свойств, что может изменить направление основного заболевания в совершенно новое русло и изменить его клиническую симптоматику, привести к формированию сопутствующих основному заболеванию патологий и осложнений, а также развитию атипичного ответа организма как на дальнейшее раздражение антигенами, так и на лекарственную терапию [66]. С другой стороны, различные вещества могут иметь синергическое (ГК и катехоламины) и антагонистическое влияние на плотность и аффинитет рецепторов, что также влияет на течение заболевания и процесс выздоровления [30,31,66,67,72].

 Иммуномодулирующее влияние различных нейроэндокринных факторов учитывается также при комбинированной терапии различных заболеваний сочетанием этиопатогенетических и нейротропных средств. Так, считается оправданным сочетание стандартного лечения хронического гастродуоденита антибиотиками, Н2-блокаторами, антацидными и нейролептическими препаратами. 

Проведены исследования по комбинированию колхицинотерапии и психотерапии при ПБ [80- 82].

Таким образом:

• Нейроэндокринные механизмы играют важную роль в нейроиммуномодуляции.
• Длительная стимуляция нейроэндокринных рецепторов меняет течение заболевания, способствует развитию сопутствующей основному заболеванию патологии.
• При лечении необходимо учесть не только общее нейроиммуномодулирующее влияние назначаемых адренегических средств, но и их синергизм и антагонизм влияния других  лекарств на адренорецепторы при их комбинировании  с адренергическими средствами.

Поступила 03.03.10

Литература

1. Ader R. On the teaching of psychoneuroimmunology [editorial]. Brain. Behav. Immun., 1996: Dec; 10(4): 315-23.
2. Ader R; Cohen N; Felten D. Psychoneuroimmunology: interactions between the nervous system and the immune system. Lancet, 1995; Jan 14;345(8942): 99-103.
3. Astvatzatryan V.A., Ktzoyan L.A., Petrosyan R.A. T-lymphocyte adrenoceptor succeptibility to salbutamol and the level of periferial T-lymphocytes in children with FMF. Familial  Mediterranean Fever. Second  International conference. 3-7 May, 2000, Anthalya, Turkey, р. 78.
4. Bachen E.A., Manuck S.B., Cohen S. et al. Adrenergic blockade ameliorates cellular immune responses to mental  stress in humans. Psychosom. Med., 1995; Jul - Aug; 57(4): 366 -72.
5. Baerwald C.G., Laufenberg M., Specht T. et all. Impaired sympathetic influence on the immune response in patients with rheumatoid arthritis due to lymphocyte subset-specific modulation of b2-adrenergic receptors.Br. J. Rheumatol., 1997 Dec;36(12):1262-9.
6. Benschop R.J.,  Schedlowski M., Wienecke H. et al. Adrenergic control of natural killer cell circulation and adhesion. Brain. Behav. Immun., 1997; Dec;11(4): 321-32.
7. Benschop R.J., Jacobs R., Sommer B. et al. Modulation of the immunologic response to acute stress in humans by b - blockade or benzodiazepines. FASEB J., 1996; Mar;10(4):517 -2468.
8. Bergamasco Re G., L., Badino P. et al. Canine dilated cardiomyopathy: lymphocyte and cardiac a1- and b-adrenoceptor concentrations in normal and affected great danes. Vet. J., 1999; Sep;158(2):120-7. 
9. Beutler, B. Innate immune responses to microbial poisons: discovery and function of the Toll-like receptors. Annu. Rev. Pharmacol. Toxicol., 2003. 43: 609-28.
10. Beutler, B. and Rietschel E. T., Innate immune sensing and its roots: the story of endotoxin. Nat. Rev. Immunol., 2003, 3(2): 169-76. 
11. Beutler, B. Science review: key inflammatory and stress pathways in critical illness - the central role of the Toll-like receptors.Crit. Care, 2003, 7(1): 39-46.
12. Bhati A.C., Aggarwal B.B. Nuclear factor–kB and cancer: its role in prevention and therapy.Biochem.Pharmacol.,2002,Sep. 64(5-6): 883-8. 
13. Borgarelli M., Badino P., Bergamasco L. et al. Lymphocyte beta - adrenoceptor downregulation in great danes with occult dilated cardiomyopathy (DCM) and with DCM and heart failure.Vet. J. 1999; Sep;158(2):128-34.
14. Borger P., Hoekstra Y., Esselink M.T. et al. b-adrenoceptor-mediated inhibition of IFN-gamma, IL-3, and GM-CSF mRNA accumulation in activated human T lymphocytes is solely mediated by the beta2-adrenoceptor subtype. Am. J. Respir. Cell. Mol. Biol., 1998; Sep; 19(3):400-7.
15. Buentke, E. and Scheynius A. Dendritic cells and fungi. Apmis,2003; 111(7-8): 789-96.
16. Calls J., Cases A., Lario S., et al. b-adrenergic receptor density and function in left ventricular hypertrophy in young essential hypertensives. J. Hum. Hypertens., 2000; Jan;14(1):17-21.
17. Chang H.R ., Chen S.S ., Chen T. J. et al. Lymphocyte b2-adrenergic receptors and plasma catecholamine levels in lead-exposed workers. Toxicol. Appl. Pharmacol., 1996; Jul;139(1):1 - 5.
18. Chaya Venkatole. The NF-kB pathway in immune response and cancer. CLL Topics, online publications, 6 August, 2003. 
19. Cóhen S. et al.Psychological stress and susceptibility to the common cold.N.Engl.J.Med.,1991,325, p.606-612. 
20. Coqueret O., Lagente V.   Effets des composes ß₂ adrenergiques sur la production d’IgE. Allerg. Immunol. (Paris), 1995; Dec; 27(10): 358-62.
21. Coqueret O., Reiter Eric and Lefkowitz Robert J. GRKs and b-arrestins roles in receptor silencing, trafficking and signaling.Trends in Endocrinology and Metabolism, May 2006,Vol.17, 4,p.341-350.
22. Dabbagh, K. and D. B. Lewis. Toll-like receptors and T-helper-1/T-helper-2 responses. Curr. Opin. Infect. Dis., 2003, 16(3):199-204.
23. Demarquay D., Lagente V. Role of cyclic AMP in the modulation of IgE production by the b2- adrenoceptor agonist, fenoterol. Eur. Respir. J., 1996; Feb; 9(2):220-5. 
24. Dzimiri N., Moorji A. Beta adrenoceptor density in patients with left - sided valvular regurgitation. Fundam. Clin. Pharmacol .,1996; 10(6): 547-53.
25. Dzimiri N., Moorji A. Relationship between alterations in lymphocyte and myocardial beta-adrenoceptor density in patients with left heart valvular disease. Clin. Exp. Pharmacol. Physiol., 1996: Jun-Jul; 23(6-7): 498- 502.
26. Dzimiri N., Moorji A., Kumar M. et al. Comparison of the effect of left ventricular volume and pressure      overload on beta - adrenoceptor density in left heart valvular disease. Int. J. Cardiol., 1996: Feb;53(2):109-16.
27. Ehlers Marc and Jeffrey V. Ravetch. Opposing effects of Toll-like receptor stimulation induce autoimmunity or tolerance. Trends in Immunology, 1 February 2007,Vol. 28, 2, p.74-79.
28. Elenkov I. et all. Modulatory effects of glucocorticoids and cathecholamines on human interleukin-12 and interleukin-10 production: clinical implications.Proc.Assoc.Am.Physicians, 1996, 12, p.297-307.
29. Fabris B., De-Biasi F., Fischetti. et al. Activity and number of lymphocyte b2-adrenergic receptors after protracted treatment  with mepindolol sulfate of patients with essential arterial hypertension . J. Clin. Med., 1990; Vol. 71, 11, p.639-644.
30. FitzGerald G.A., Robertson D., Wood A.J. Biphasic regulation of b2-adrenoceptor density by epinephrine and norepinephrine infusion in man. Clin. Pharmacology Ther., 1982; Vol.31, P.225. 
31. Fugner A. Inhibition of antigen - induced histamine release by b-adrenergic stimulants in vivo. Int.Archs. Allergy, appl. Immunology, 1977, 54, p.78-87. 
32. Gao H. et al.Identification of beta-arrestins2 as a G protein-coupled receptor-stimulated regulator of NF-kB pathway.Mol.Cell., 2004, 14, p.303-317.
33. Gewirtz A. T. Intestinal epithelial toll-like receptors: to protect  and serve? Curr. Pharm., Dec.2003, 9(1): 1-5.
34. Glaser R. et al. Stress-induced modulation of the immune response to recombinant hepatitis B vaccine.Psychosom.Med., 1992, 54, p.22-29.
35. Glaser R. et al. Evidence for a shift in the Th-1 and Th-2 cytokine response associated with chronic stress and aging.J.Gerontol.A.Biol.Sci.Med.Sci., 2001,56, M477-M482.
36. Gorelik G., Genaro A. M., Sterin-Borda L. et al.Antibodies bind and activate b adrenergic and cholinergic lymphocyte receptors in Chagas’ disease. Clinical immunol. and immunopathol., 1990;55(2):221-36.
37. Heesen M. Dietrich G.V., Boldt J. et al. ß₂ - adrenoceptor density of human lymphocytes after nitroprusside-induced hypotension. Anesth. Analg., 1995 ; Dec;  81(6): 1250-4.
38. Herrick A.L. Pathogenesis of Raynaud’s phenomenon. Rheumatology (Oxford), 2005 May;44(5):587-96. Epub 2005 Mar 1.
39. Hidi R., Timmermans S., Liu E.et al. Phosphodiesterase and cyclic adenosine monophosphate-dependent inhibition of T-lymphocyte chemotaxis. Eur. Respir. J., 2000; Feb; 15(2): 342-9.
40. Holen E., Elsayed S. Effects of ß₂-adrenoceptor agonists on T-cell subpopulations. APMIS, 1998; Sep;106(9): 849-57
41. Howard Peter H., Knox Alan J., Amrani Yassine et al. Synthetic responses in airway smooth muscle. Revue.Journal of allergy and clinical immunology. ISSN 0091-6749  CODEN JACIBY.  
42. Jetschmann J.U., Benschop R.J., Jacobs R.et al. Expression and in-vivo modulation of a- and ß- adrenoceptors on human natural killer (CD16+) cells. J. Neuroimmunol., 1997; Apr;74(1-2):159-64.
43. John Gever.Med.Page Today. b2-receptor variants don’t affect LABA response in Asthma, Published: November 20, 2009.
44. Kaminski P., Skopinska-Rozewska E., Wasik M. et al. Granulocyte chemiluminescence activity, antibody production and percentage of CD4(+) and CD8(+) lymphocytes in peripheral blood of  offspring of salbutamol - treated pregnant C3H mice. Pharmacol. Res., 2000; Jan;41(1):89- 94.
45. Kaminski P., Skopinska - Rozewska E., Wasik M. et al. Thymus and lymph node cell CD4(+) and CD8(+) marker expression and their angiogenic activity of offspring of salbutamol-treated pregnant C3H mice. Pharmacol. Res., 2000;  Jan;41(1): 95-9.
46. Kaminsky P., Skopinska R.E, Bany J. et al. The effect of salbutamol treatment on the cellular immunity of the offspring of pregnant mice: spleen cell activity. Drugs Exp. Clin. Res., 1998; 24(2):77-83.
47. Kiecolt-Glaser J.K. et all. Chronic stress alters the immune response to influenza virus vaccine in older adults.Proc.Natl.Acad.Sci.USA, 1996, 93, p.3043-3047.
48. Kozlik - Feldmann R. von Berg A., Berdel D. et al.  Long- term effects of formoterol and salbutamol on bronchial   hyperreactivity and beta - adrenoceptor density on lymphocytes in children with bronchial asthma. Eur. J. Med .Res., 1996; Jul.  25;1(10):465-50.
49. Kurz B., Feindt J., von Gaudecker B. et al. b-adrenoceptor-mediated effects in rat cultured thymic epithelial cells. Br. J. Pharmacol., 1997; Apr;120(8):1401-8.
50. Leposavic G., Plecas B.,  Kosec D. Differential effects of chronic propranolol treatment on the phenotypic profile of thymocytes from immature and adult rats. Immunopharmacology, 2000;  Jan;46(1):79- 87. 
51. Lyons P.D. Blalock J.E. The kinetics of ACTH expression in rat leukocyte subpopulations. J. Neuroimmunol., 1995; Dec. 31;63(2): 103-12.
52. Marshall G.D.Jr. et al.Cytokine dysregulation associated with exam stress in healthy medical students.Brain Behav.Immunol.,1998, 12, p.297-307.
53. McKay L.I. and Cidlowski J.A. CBP (CREB binding protein) integrates Nf-KB (nuclear factor-kB) and glucocorticoid receptor physical interactions and antagonism.Mol.Endocrinol.,2000, 14, p.1222-1234.
54. Middeke M., Reder S., Holzgreve H. Regulation of the b -adrenoceptor cAMP – system during dynamic exercise in patients with primary hypertension after b - blockade. Blood, Press., 1994: Vol.3, 3, p. 189-192.
55. Mohede I.C., Van Ark I., Brons F.M. et al. Salmeterol inhibits interferon-gamma and interleukin-4 production by human peripheral blood mononuclear cells. Int.J.Immunopharmacol., 1996; Mar;18(3):193- 201.
56. O’Connor Willian, Harton Jr.Jonathan, Xinsheng Zhu et al. Cutting Edge:CIASI1/Cryopyrin/PYPAF1/NALP3/CATERPILLER1.1 is an inducible inflammatory mediator with Nf-kB supressive properties.The Journal of Immunology, 2003, 171: 6329-6333.
57. Oddera S., Silvestri M., Scarso L. et al. Salmeterol inhibits the allergen - induced mononuclear cell    proliferation and downregulates GM - CSF release and HLA-DR expression by monocytes. Pulm. Pharmacol. Ther., 1997;10(1):43-9.
58. Roberts J.A., Bradding P., Britten K.M, et al. The long - acting b₂-agonist salmeterol xinafoate: effects on airway inflammation in asthma. Eur. Respir. J., 1999; Aug; 14(2): 275-82.
59. Roland Veelken, Eva-Maria Vogel, Karl Hilgers Kerstin Amann et al. Autonomic Renal Denervation Ameliorates Experimental Glomerulonephritis. Published online ahead of print. Publication data available at www.jasn.org.
60. Rowczenio Derota M., Lachman Hellen J., Bybee Alison et al. How stress influences the immune response.Trends in Immunology,August 2003,Vol.24, 8, p.444-448. 
61. Sanders V.M. The role of adrenoceptor – mediated signals in the modulation of lymphocytes function. Adv. neuroimmunol., (5 – 3): 283-98.
62. Schedlowski M., Hosch W., Oberbeck R. et al. Catecholamines modulate human NK cell circulation and function via spleen - independent beta 2 - adrenergic mechanisms. J. Immunol., 1996; Jan. 1;156(1):93-9.
63. Sheridan J.F., Dobbs C., Brown D., and Zwilling B. Psychoneuroimmunology: stress effects on pathogenesis during infection.Clin.Microbiology rev., 1994, April; 7(2): 200-212.
64. Stefano Guandalini Essential Pediatric Gastroenterology, Hepatology and Nutrition.McGrow-Hill Medical Publishing Division, New York, Chicago, San-Francisco, Lisbon, London, Madrid, Mexico City, 2004, p.252.
65. Sunderkötter C. and Riemekasten G. Pathophysiology and clinical consequences of Raynaud’s phenomenon related to systemic sclerosis. Rheumatology, 2006 45(Supplement 3):iii33-iii35; doi:10.1093/rheumatology/kel280.
66. Tan K.S., Grove A., Cargill R.I. et al. B.J. Effects of inhaled fluticasone propionate and oral prednisolone on      lymphocyte b2-adrenoceptor function in asthmatic patients.Chest.,1996; Feb;109(2):343-7.
67. Tan K.S., McFarlane L.C., Lipworth B.J. Concomitant administration of low - dose prednisolone protects against in vivo b2-adrenoceptor subsensitivity induced by regular formoterol. Chest, 1998; Jan;113(1):34-41.
68. Tegeder J., Niederberger E.,  Isral E. et al.Inhibition of NF-KB and AP-1 activation by R-and S- flurbiprofen.FASEB, J., 2001, Jan;15(1)2-4. 
69. Van Tits L.J.H., Michel M.C., Grosse – Wilde H. et al. Catecholamines increase lymphocytes b2 –adrenergic receptors via ß₂ –adrenergic. spleen- dependent process. Am. J. Physiol., 1990;  258, p. 191-202.
70. Wahle M, Kolker S, Krause A. et al. Impaired catecholaminergic signalling of B lymphocytes in patients with chronic rheumatic diseases. Ann. Rheum Dis., 2001 May; 60(5): 505–510.
71. Wechsler M, et al. Effect of ß₂ adrenergic receptor polymorphism on response to longacting b2-agonist in asthma (LARGE trial): A genotype-stratified, randomised, placebo-controlled, crossover trial.Lancet ,2009; 374: 1754-64.
72. Weigent D.A. Blalock J.E. Production of peptide hormones and neurotransmitters by the immune system.  Chem. Immunology, 1997: 69:1-30.
73. Weigent D.A., Blalock J.E. Associations between the neuroendocrine and immune systems. J. Leu.Biol.,1995: Aug; 58(2): 137-50.
74. Werner C., Poller U.,  Brodde O.E. Chronic terbutaline treatment desensitizes beta-adrenergic inhibition of lymphocyte activation in healthy volunteers. J. Auton. Pharmacol., 1997;  Aug; 17(4): 237-42.
75. Wu J.R., Chang H.R., Chen S.S., Huang T.Y. Circulating noradrenaline and b-adrenergic receptors in children with congestive heart failure. Acta Paediatr., 1996; Aug; 85(8): 923-733.
76. Wu W.R., Zheng J.W., Li F.Y. et al. Involvement of mu - opioid receptors and a-adrenoceptors in the immunomodulatory effects of dihydroetorphine. Eur. J. Pharmacol., 1998;  Jul 17;353(1):79-85.
77. Yamada S., Ohkura T., Uchida S. et al. A sustained increase in beta-adrenoceptors during long-term therapy      with metoprolol and bisoprolol in patients with heart failure from idiopathic dilated cardiomyopathy. Life Sci., 1996; 58(20): 1737-44. 
78. Yoshikawa T.,  Handa S.,  Anzai T. et al. Early reduction of neurohumoral factors plays a key role in mediating      the efficacy of b-blocker therapy for congestive heart failure.  Am. Heart J., 1996 Feb;131(2): 329-36.
79. Yoshimura T., Nagao T., Nakao T. et al. Modulation of Th1 -and Th2 - like cytokine production from     mitogen - stimulated human peripheral blood mononuclear cells by      phosphodiesterase inhibitors. Gen. Pharmacol., 1998; Feb;30(2): 175-80.
80. Аствацатрян В.А., Кцоян Л.А., Петросян Р.А., Клинические параллели нейро-иммунных взаимоотношений при периодической болезни у детей.Тезисы Х1 научно- практической конференции детских врачей г. Еревана, 17-18 октября 1995, c. 34. 
81. Геворкян Э.М. Неврологические аспекты ПБ. Автореф. дис… докт. мед. наук, Ереван, 1973. 
82. Нерсисян А.А., Даниелян К.Г. Периодическая болезнь с явлениями психической соматизации.Независимый психиатрический журнал, 2007, 1, с.34-36.
83. Чазов Е. И., Парфенова Е.В., Красникова Т.Л. и др. Периферические a-адренорецепторы при артериальной гипертонии.Терапевтический архив, 1999, 11, c.71-76.

Вопросы, ответы, комментарии