Антибиотик ципрофлоксацин, как основа для создания новых гипотензивных препаратов

У ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента (иАПФ) имеются в ряде случаев побочные эффекты из-за их неспецифического действия. Группа ученых из Великобритании и Южной Африки показала, что антибиотик ципрофлоксацин подавляет активность только того домена АПФ, который отвечает за превращение неактивного ангиотензина I в сосудосуживающий ангиотензин II, не затрагивая другие домены. Сам ципрофлоксацин обладает недостаточно высокой аффинностью к АПФ и вызывает собственные побочные эффекты, но может открыть путь к созданию новых селективных иАПФ.

иАПФ широко применяются для лечения гипертензии, однако их длительный прием может сопровождаться нежелательными побочными эффектами, такими как сухой кашель и ангионевротический отек. иАПФ действуют на каталитический центр фермента и неспецифически блокируют функции N- и C-доменов. В поисках более избирательных молекул ученые обратили внимание на антибиотик ципрофлоксацин и предположили, что он может ингибировать активность АПФ, действуя через экзосайт на С-домене, тем самым избирательно влияя на функцию превращения ангиотензина I в ангиотензин II, не затрагивая другие активные участки. Это может снизить риск развития побочных эффектов.

Для проверки гипотезы авторы провели серию кинетических экспериментов, в которых измеряли активность фермента АПФ в присутствии ципрофлоксацина. Одновременно с этим с помощью рентгеновской кристаллографии определяли трехмерную структуру комплекса АПФ и ципрофлоксацина, что позволило локализовать место связывания молекулы и показать, что это происходит вдали от каталитического центра фермента.

Авторы подтвердили, что ципрофлоксацин снижает каталитическую активность ACE. Изменения скорости гидролиза субстрата указывали на то, что ингибирование действительно происходило, но не так, как при действии классических ингибиторов.

Ципрофлоксацин может послужить ценным шаблоном для разработки новых аллостерических ингибиторов C-домена АПФ с потенциально менее выраженными нежелательными явлениями при сохранении эффективности терапии.

Вопросы, ответы, комментарии