Med-Practic
Посвящается выдающемуся педагогу Григору Шагяну

События

Анонс

У нас в гостях

Aктуальная тема

Вестник Хирургии Армении им. Г.С. Тамазяна 1.2012

Алимта при лечении немелкоклеточного рака легкого

Рак легкого занимает 1ое место по частоте заболеваемости и смертности среди мужского населения Армении.

 

Рак легкого: заболеваемость и смертность в Армении

 

Годы

Заболеваемость

Смертность

Запущенность

общая

на 100.000

общая

на 100.000

общая

%

2008

1276

39.5

1125

34.8

860

67.4

2009

1296

40.5

1160

35.9

902

69.6

2010

1198

36.7

1127

34.5

908

75.8

    
При немелкоклеточном раке легкого (НМРЛ) одним из первых препаратов использовали – цисплатин, митомицин С, этопозид, ифосфамид,  виндезин, винбластин, винкристин. После 90х годов цисплатин, карбоплатин, винорельбин, таксотер, паклитаксел, гемцитабин, иринотекан. А в начале XXI века пеметрексед (алимта), гефитиниб(иресса), эрлотиниб (тарсева), бевацизумаб (авастин).     

             
По данным литературы все еще не преодолен порог однолетней выживаемости: при поддерживающей терапии средняя продолжительность жизни составляет 24 месяца, монотерапия производными платины – до 6 месяцев, а режимы дублет и триплет (2х или 3х компонентная химиотерапия) продлевает среднюю общую выживаемость до 810 месяцев (данные РОНЦ г.Москвы).


Сравнивалась комбинация паклитаксела с гемцитабином и карбоплатина с гемцитабином у 445 больных НМРЛ с показателями общего состояния 0 и 1 [1,2]. В группе больных паклитаксел/гемцитабин общий показатель частоты ответа составлял 31.5%, медиана выживаемости 10 месяцев, а показатель 1летней выживаемости составлял 43%. В группе больных, получавших лечение по схеме карбоплатин/ гемцитабин28.5%, 10.5 месяцев и 41% соответственно. Аналогичные рандомизированные исследования проведены с включением в схемы химиотерапии цисплатина с винорельбином или доцетаксела с гемцитабином [3]. Все вышеуказанные показатели были одинаковы и требовали применения гранулоцитарных колониестимулирующих факторов на 915 дни лечения. Схемы с использованием цисплатина оказались несколько эффективнее.


Алимта (пеметрексед) – новый многоцелевой антифолат, ингибирующий тимидилатсинтазу, дигидрофолатредуктазу и глицинамидрибонуклеотидформилтрансферазу, которые являются ключевыми фолатзависимыми энзимами при биосинтезе тимидиновых и пуриновых нуклеотидов. Таким образом, в основе механизма действия лежит ингибирование синтеза пуринов и пиримидинов. Воздействуя на эти мишени, пеметрексед вызывает гибель опухолевых клеток.


Алимта в лечении I линии в монорежиме у больных НМРЛ в III и IV стадиях показал общую эффективность у 21.2%, а медиана выживаемости составляла 3.8 мес.[4]. В другом исследовании II фазы объективный эффект был зарегистрирован у 16% больных. Медиана выживаемости  составила 8.4 мес., медиана времени до прогрессирования – 5.6 мес.[5].  Комбинации цисплатина и алимты, винорельбина и алимты были более эффективны, при этом общая эффективность составила 39.0% и 45%, 37.1% при медиане выживаемости 10.9 мес. и 8.9 мес. и 3.8 мес. (медиана времени до прогрессирования) соответственно [6,7,8].


При комбинации гемцитабина и алимты частичная регрессия опухоли отмечена у 17% больных, у 54.7%  стабилизация. Медиана выживаемости составила 11.3 мес., 1летняя выживаемость – 44% [9]. Эта комбинация оказалась с достаточно высокими уровнями общей и безрецидивной выживаемости и умеренной токсичностью.


В исследовании III фазы по лечению НМРЛ пеметрексед продемонстрировал подобную доцетакселу эффективность, однако характеризовался лучшей переносимостью. Авторы пришли к заключению, что таксаны, пеметрексед и эрлотиниб являются патенциальными препаратами IIой линии лечения НМРЛ [10].


Клинически значимые преимущества в выживаемости доказаны при аденокарциноме и крупноклеточном раке при использовании комбинации алимты и цисплатина при медиане выживаемости в 11.8 мес.[11].
Анализ результатов лечения 436 больных НМРЛ комбинацией алимта/цисплатин, показал увеличение общей выживаемости более 1 года у пациентов с аденокарциномой [12], с наименьшей гематологической токсичностью [11].

Материал и методы. Исследование проведено в группе из 13 больных с установленным диагнозом (рентгенологическое, ультразвуковое исследование, по данным КТ и морфологического подтверждения диагноза).


Таблица 1.


Чис-ло

боль-ных

Стадия

заболе-вания

Морфологич.

форма

Кол-во

кур­сов  х/т

Комбинация препаратов

Линия (I,II,III)(леченные, нелеченные)

1

IV0

Мезотелиома эпите­лиоидная(брюшины)

3

Гемзар +

Алимта

I(нелеч.)

2

IV0

Плоскоклеточный рак

1

Карбоплатин +

Алимта

III (леченный)

3

IV0

Слизистая аденокарцинома

7

Карбоплатин +

Алимта

III

(леченный)

4

IV0

Аденокарцинома

1

Карбоплатин +

Алимта

II

(леченный)

5

III0A

Аденокарцинома

1

Цисплатин +

Алимта + 3к.ЕР

I(после

операции-адъювантное)

6

III0B

Аденокарцинома

2

Карбоплатин +

Алимта

II

(леченный)

7

III0B

Плоскоклеточный рак

2

Цисплатин +

Алимта

II

(леченный)

8

III0B

Плоскоклеточный рак

2

Цисплатин +

Алимта

II

(леченный)

9

IV0

Аденокарцинома

4

Цисплатин+

Алимта

II

(леченный)

10

IV0

Аденокарцинома

2

Карбоплатин+

Алимта

I

(леченный)

11

III0

Эпителиоидная мезо­те­лиома (плевры)

3

Оксалиплатин+Алимта

III линия

(леченный)

12

IV0

Аденокарцинома

3

Карбоплатин+

Алимта

III линия

(леченный)

13

III0B

Плоскоклеточный рак

1

Алимта

II линия

(леченный)

 

Из 13 больных у 11 был установлен рак легкого (в III и IV стадиях), а у 2х мезотелиома плевры (у 1ой) и брюшины (у 2ой). Из 11ти пациентов у 4х был плоскоклеточный рак, у 7 – аденокарцинома (табл.1).


Трое больных из 13 получили химиотерапию по Iлинии, остальные по II и III линии. Химиотерапия (от 1 до 7 курсов) проводилась в основном комбинацией цисплатин/алимта (у 4х), карбоплатин/алимта (у 1ой) и оксалаплатин/алимта (у 1ой). Еще один больной получил алимту в монотерапии.


С целью снижения риска развития выраженных токсических реакций, всем больным, получающим алимту, назначены витамин В12  в виде в/м инъекций в дозе 1000мкг за 12 недели до лечения и после химиотерапии и фолиевую кислоту ежедневно по 350700 мкг до химиотерапии, продолжая в течение лечения и после его окончания3недели.


Алимту в дозе 500мг/м2 вводили в течении 1015 мин., затем через 3060мин. вводили цисплатин(7075 мг/м2 или карбоплатин (АИС5) в стандартных дозах. За 1520 мин. до начала химиотерапии больные получали антиэметики. Повторный курс химиотерапии проводился на 2128 день в зависимости от общего состояния, времени до прогрессирования.

Результаты лечения. Общая эффективность, медиана времени до прогрессирования и токсичность химиотерапии с включением алимты оценена у 13 больных.


Как видно из таблицы 2 полная регрессия опухоли при аденокарциноме наблюдалась у 2х больных. У одного лечение проведено в адъювантном режиме, а вторая больная имела метастазы в печень. При этом опухоль в легком и метастазы в печени подвергались полной резорбции и ремиссия сохранялась до 6 месяцев. Следует отметить, что больная получила ранее химиотерапию (10курсов) различными препаратами (карбоплатин, таксаны, гемцитабин, авастин) и к моменту начала лечения алимтой (3я линия) зарегистрированы метастазы в печень, с полной регрессией всех образований (3 курса карбоплатин/алимта). Частичная регрессия опухоли в легком отмечалась у одной больной (7 курсов карбоплатин/алимта) с продолжительностью времени до прогрессирования в 18 месяцев.


Средняя медиана времени до прогрессирования при аденокарциноме состаляла 8,9мес. При плоскоклеточном раке легкого средняя медиана времени до прогрессирования составляла до 5,5 мес. При мезотелиоме брюшины (III0B) отмечена частичная регрессия, с исчезновением асцита у больной при лечении комбиницией гемцитабин/алимта (3курса) в 1ой линии химиотерапии с продолжительностью времени до прогрессирования более 8 мес. При мезотелиоме плевры комбинацией карбоплатин/ алимта (3ья линия) достигнута стабилизация процесса в течение 10мес.


У 2х больных с прогрессированием заболевания и стабилизацией процесса (аденокарцинома) продолжительность жизни составила 2 и 5 месяцев с регистрацией метастазов в контралатеральное легкое и головной мозг соответственно. Еще у 2х пациентов с плоскоклеточным раком легкого зарегитсрировано отсутствие эффекта от комбинации алимта/ карбоплатин (3ья и 2ая линии химиотерапии). При этом продолжительность жизни их составила 4 и 5 мес. от начала лечения.

 

Таблица 2.
Эффективность лечения

 

Число

боль-ных

Морфологи-

ческая

форма

Схемы химиотера-

пии

Эффектив-ность лечения*

ПР→ЧР

     →СТ

     →БЭ

Время до

прогресси-рования

Средняя медиана времени до прогресси-рования

7

Аденокар-

цинома

Карбоплатин

(цисплатин)+

алимта

 

Гемзар+алимта

ПР-2,

ЧР-1,

СТ-3.

 

 

БЭ-1

6 и 12 мес.;

18 мес;

8,5 и 10 мес.

 

3 мес.

 

8.9 мес.

4

Плоскокле-точный рак

Карбоплатин

(цисплатин)+

алимта

СТ-2;

 

БЭ-2

10мес. и

5 мес.

4 и 3 мес.

5.5 мес.

2

Мезоте-лиома

Карбоплатин

(оксалиплатин)

+алимта.

Гемзар+алимта

 

СТ-1

 

ЧР-1

10 мес.

 

 

8 мес.

9мес.

 

*ПР-полная регрессия,   
ЧР-частичная регрессия >50% ,
СТ-стабилизация, 
БЭ-без эффекта (прогрессирование).

Таким образом, химиотерапия с включением в схемы личения алимты была более эффективна при аденокарциноме легкого и мезотелиоме.


Как видно из таблицы 3 лейкопения и лимфопения III0 отмечалась у 3х больных, причем в 2х случаях отсроченная и не требовала активной коррекции. Гастроинтестинальные реакции отмечены у 5ти больных (III0), которые наблюдались после инъекции цисплатина или карбоплатина. Алимту больные переносили хорошо. Кашель, кровохарканье, одышка зарегистрированы у 4х больных (III0),которые отмечались и до начала лечения. Аллергические реакции в виде сыпи отмечены у 1ой больной с мезотелиомой брюшины, получающей химиотерапию по схеме гемзар/ алимта. Сыпь с папулами покрывала всю грудную стенку и верхние конечности. После соответствующей коррекции сыпь прошла, которая была связана, вероятно с инъекциями гемзара.


Таблица 3.
Токсичность химиотерапии комбинацией с включением алимты у больных раком легкого

 

Токсичность

Количество

больных

Степень

токсичности

лейкопения

2

I-II0

лимфопения

1

  II0

анемия

3

I-II0

тошнота и рвота

5

I-II0

слабость

4

  II0

кашель и кровохаркание

4

I-II0

одышка

2

I-II0

аллергические реакции

1

  II0

 

Таким образом, новый мультитаргентный антифолат Алимта (пеметрексед) успешно применяется при лечении немелкоклеточного рака легкого и, в частности, аденокарциномы. Отсутствие перекрестной резистентности дает большое преимущество при комбинированнии пеметрекседа с другими цитостатиками. При этом отмечался более низкий профиль токсичности, как гематологический, так и негематологической и соответственно более высокие показатели качества жизни.
Представленные данные свидетельствуют о целесообразности применения алимты в комбинированной химиотерапии  НМРЛ в качестве II0ой и III0ей линии.
                              
Литература

  1. Kosmidis et al.ASCO, 2005
  2. Treat et al. ASCO, 2005
  3. JCO, 2005, 23, 2937
  4. Rusthoven J et al. J.Clin. Oncol.1999,17; 11941199
  5. Clarke S.J. et al. Ann.Oncol.2002; 13: 73741
  6. Manegold C et al. Ann. Oncol.2000; 11: 43540
  7. Shepherd FA et al. Cancer (Phila) 2001;92:595600
  8. Clarke S. et al. Ann.Oncol.2002; 13: 149
  9. Ettinger D.S. et al. Proc. Am.Clin.Oncol 2002;21:1243
  10. ONCO  VIEW 2006,N1,04,1617
  11. Scagliotti GV, et al. J.Clin. Oncol. 2008
  12. Rossi A. et al Lung Cancer.2009.

Автор. Айрапетян Л.Г., Галстян А.М., Национальный центр онкологии.
Источник. Вестник Хирургии Армении им. Г.С. Тамазяна 1.2012
Информация. med-practic.com
Авторские права на статью (при отметке другого источника - электронной версии) принадлежат сайту www.med-practic.com
Share |

Вопросы, ответы, комментарии

Читайте также

Венозные тромбоэмболические осложнения в онкологической практике (обзор литературы)

Связь между злокачественным процессом и венозным тромбозом впервые была представлена известным парижским врачом Armand Trousseau в 1865 г. в его знаменитой лекции о сочетании phlegmasia alba dolens и опухолевой кахексии [66]...

Кардиология, ангиология Онкология
Особенности течения редких форм рака щитовидной железы

Известный онколог С. А. Холдин писал: “Едва ли найдется еще какойнибудь орган, который при сравнительной несложности и однообразности структуры давал бы такое богатство форм и типов новообразовательного роста, как щитовидная железа” [1]...

Онкология Эндокринология
Сравнительная характеристика рака щитовидной железы

Как указывает Шариманян С.С. в своей работе [5], изучением заболеваний щитовидной железы в республике до 1945 года никто не занимался, так как считалось, что их в Армении нет. Об этом свидетельствуют данные профессора Кеек А.С...

Онкология Эндокринология
Инфекционный статус женщин с невынашиванием беременности и хроническим эндометритом

Хронический эндометрит (ХЭ) занимает важное место среди воспалительных заболеваний органов малого таза (ВЗОМТ) у женщин [9,10,11]. Частота ХЭ варьирует в широких пределах  и встречается у женщин преимущественно в репродуктивном возрасте...

Перинатология, акушерство и гинекология
Условия формирования типов исхода при манифестных прогредиентных формах шизофрении

Проблемой конечных или исходных состояний, поздних ремиссий при шизофрении в целом и при отдельных ее формах занимались многие исследователей [1,2,6-9,11,12,14,18-21]. Однако из всех пончятий...

Психические и поведенческие расстройства
Применение фибринового клея при лечении эпителиального копчикового хода

Эпителиальный копчиковый ход (ЭКХ) является довольно распространенной патологией. Его частота среди проктологических заболеваний составляет 14-20% [3,4,6,8]. В литературе описаны и на практике применяются различные методы хирургического лечения данного заболевания...

Гастроэнтерология, гепатология Хирургия
Показатели гемодинамики и транспорта кислорода как индикатор эффективности вводной анестезии у пожилых больных с хроническими заболеваниями сосудов нижних конечностей.

Вводный наркоз является одним из наиболее ответственных моментов общей анестезии, с которым связан значительный процент всех наркозных осложнений, и от его адекватности зависит весь ход операций и результаты хирургического вмешательства...

Анестезиология

САМЫЕ ЧИТАЕМЫЕ СТАТЬИ