Med-Practic
Посвящается выдающемуся педагогу Григору Шагяну

События

Анонс

У нас в гостях

Aктуальная тема

Терапия

Особенности продукции растворимого рецептора ИЛ-2(sIL-2R) при периодической болезни

Ключевые слова: периодическая болезнь, цитокины, растворимый рецептор ИЛ-2, аутовос-палительные заболевания

Периодическая болезнь (ПБ), или семейная средиземноморская лихорадка (Familial Mediter-ranean Fever FMF; MIM 249 100), – наследственное аутовоспалительное системное заболевание с аутосомно-рецессивным типом наследования и определенной этнической предрасположенностью [12]. ПБ широко распространена в Армении, поражая около 2% населения. По современным представлениям, периодическая болезнь включена в группу редких, генетически детерминированных аутовоспалительных заболеваний. Термин аутовоспаление был предложен D.Kastner и J.O`Shea в конце ХХ столетия [19]. Несмотря на генотипические отличия аутовоспалительных заболеваний, все они характеризуются наличием периодической лихорадки, воспаления серозных оболочек, боли, артритов и развитием такого осложнения, как амилоидоз. Почти во всех случаях воспалительные приступы сопровождаются острофазовым ответом, нейтрофилией, массивной миграцией эффекторных клеток в очаг воспаления и изменением интерлейкинового статуса. 

 

ПБ является самым распространенным аутовоспалительным синдромом, описанным более 70 лет назад H.Reimann. ПБ характеризуется периодически возникающими лихорадкой и болью, обусловленными асептическим серозитом, и часто осложняется вторичным амилоидозом с преимущественным поражением почек. Заболевание встречается преимущественно в определенных этнических группах (армяне, евреи, арабы и турки). В мире зарегистрировано более 170 000 случаев ПБ, из которых 6 000– в Армении. 

 

Доказано, что возникновению болезней аутовоспалительной, аутоиммунной природы способствует дисбаланс между про- и противовоспалительными интерлейкинами [4,5,8,17,24].

 

Установлено, что для реализации регулирующего действия цитокинов необходимы экспрессия цитокинов и их рецепторов, продукция растворимых рецепторов, а также антагонистов рецепторов [9,11,15,23]. Как правило, цитокины располагают множественной системой рецепции, и в тканях содержится несколько типов цитокиновых рецепторов [9,11,15,23].

 

Определенный интерес представляют данные о том, что благодаря высокой скорости связывания растворимых рецепторов (типа sIL-2R) с природными цитокинами предотвращается излишнее транслирование комплекса цитокин/трансмембранные рецепторы в ядро клетки [11,15,22].

 

В тех случаях, когда происходит повышение содержания цитокинов в крови, этот механизм приобретает важное физиологическое значение. Современные представления о механизме действия цитокинов важны для понимания патогенетической роли интерлейкинов при многих патологических состояниях, сопровождающихся иммунными и воспалительными процессами. 

 

Растворимые формы рецепторов цитокинов представляют собой отщепленный внеклеточный домен одной из субъединиц рецептора. Растворимые рецепторы могут выполнять функции конкурентных антагонистов мембранных рецепторов в доставке цитокина к клетке-мишени [11,15,22,23].

 

Растворимый рецептор интерлейкина-2 (sIL-2R) является фрагментом низкоспецифической субъединицы мембранного рецептора интерлейкина-2. При активации Т-лимфоцитов и макрофагов происходит отщепление sIL-2R с мембраны клетки [7,16,21].

 

Итак, концентрация sIL-2R в крови может отражать раннюю активацию клеток иммунной системы при аутоиммунных, воспалительных заболеваниях. Следует отметить, что одним из наиболее важных и хорошо изученных интерлейкинов, участвующих в процессе развития и усиления иммунного ответа, является интерлейкин-2 (IL-2).

 

IL-2 был обнаружен в культуральной жидкости лимфоцитов, стимулированных митогенами, длительно поддерживающих in vitro рост Т-клеток. Первоначально он был назван Т-клеточным фактором (TCGF). Позднее было показано, что спектр биологических функций IL-2 гораздо шире. IL-2 индуцирует пролиферацию В-лимфоцитов, активирует цитотоксические Т-лимфоциты, стимулирует естественные киллеры и генерирует лимфокин-активированные киллеры (LAK). Также установлено, что IL-2 стимулирует синтез и секрецию целого ряда других лимфокинов: IL-4, IL-6, гамма-интерферона, колоний-стимулирующих факторов (CSFs), фактора некроза опухолей (TNFs) [7,16,21].

 

IL-2 в основном сектерируется T (CD4+)-хелперами после их активации. Мишенью действия IL-2 являются клетки, имеющие на поверхности мембраны специфический высокоаффинный рецептор (IL-2R). IL-2R отсутствует на поверхности мембраны покоящихся Т-лимфоцитов, но быстро появляется на активированных Т-клетках. IL-2R обнаружен также на активированных В-лимфоцитах, макрофагах и натуральных киллерных клетках [7,21].

 

Взаимодействие IL-2 с IL-2R приводит к пролиферации Т-хелперов, которые затем воз-действуют на дифференцировку и пролиферацию цитотоксических Т-клеток, природных кил-леров, лимфокин-активированных киллеров, В-клеток и макрофагов, что обусловливает дальнейшее развитие иммунного ответа. IL-2 регулирует также экспрессию рецептора ИЛ-2 [13].

 

Наш интерес к изучению sIL-2R при ПБ обусловлен тем, что есть данные, считающие его наиболее информативным маркером определения активности иммунной системы, чем ИЛ-2 [25]. Наряду с этим, есть мнение, что на сегодняшний день определены не все функции IL-2, и многие биологические эффекты IL-2, описанные in vitro, могут не наблюдаться in vivo, поэтому представление о роли IL-2 в функционировании иммунной системы может измениться. Кроме того, описаны случаи, когда циркуляция ИЛ-2 у больных может быть нормальной или повышенной, но нарушена его рецепция (вследствие дефекта рецептора) [11].

 

Ряд авторов считает, что sIL-2R может служить ранним маркером развития системного воспаления и сепсиса [2,3,23].

 

Повышение уровня sIL-2R в сыворотке крови установлено при ряде аутоиммунных и воспалительных заболеваниях: РА, СКВ, а также при СПИДе, лимфоцитотрофической вирусной лейкемии, ХПН в стадии гемодиализа [18,20,26]. Необходимо отметить, что одним из свойств sIL-2R является его способность связываться с ИЛ-2, так как он имеет такое же сродство с ИЛ-2, как и мембранные рецепторы [16,21].

 

sIL-2R– это отщепленная часть мембранного рецептора ИЛ-2 (IL-2R). Следовательно, изме-нение уровня sIL-2R частично отражает ИЛ-2 - зависимый иммуновоспалительный ответ организма [16,21]. Концентрацию sIL-2R можно определить не только в сыворотке или плазме, но также в синовиальной жидкости и в моче [1,6,20].

 

Повышение sIL-2R, которое наглядно вырисовывается у обследованных нами колхициноре-зистентных больных ПБ и колхициночувствительных больных с амилоидозом, а также при ревматоидном артрите (контрольная группа), указывает на нарушение рецепторного механизма ИЛ-2 - зависимого иммунного ответа и дисбаланс иммунной регуляции, которая сопровождается диспродукцией ИЛ-2 и нарушением связывания его на лимфоцитах с рецепторами (IL-2R), опосредующим нарушение межклеточной коммуникации иммунокомпетентных клеток в сторону поляризации Тh-клеток. Наряду с этим, повышение уровня sIL-2R, может привести к подавлению ответной реакции клеток на ИЛ-2 [16,21], что свидетельствует об иммунорегуляторной функции sIL-2R.

 

Итак, анализ наших исследований и литературных данных дает нам право предположить, что повышение уровня sIL-2R, с одной стороны, отражает степень активности иммуновоспали-тельных процессов при ПБ, а с другой – свидетельствует о его иммунорегуляторной функции. Правомерность нашего предположения подтверждается данными великих ученых [2,3,14], считающих показатель sIL-2R как информативный критерий системной воспалительной реакции, а также данными о перспективности иммунотерапии растворимыми рецепторами, основанными на блокаде биологической активности ИЛ-2 при аутоиммунных и воспалительных заболеваниях [7,9,10]. Следовательно, с этих позиций можно рассматривать уровень sIL-2R как маркер активности иммуновоспалительного процесса и как фактор иммунорегуляции при ПБ.

 

И, в заключение, хочется отметить, что, несмотря на то, что биологическая роль sIL-2R еще полностью не расшифрована, однако, учитывая его регулирующую функцию в отношении цитокинов путем предотвращения трансмембранных рецепторов от излишнего транслирования в ядро клеток, становится ясным его важная роль в сдерживании нарастания аутоиммунных, воспалительных процессов вообще, и, в частности, при ПБ.

 

Литература

 

  1. Герцог О.А. Роль провоспалительных цитокинов в патогенезе ревматоидного артрита. Система цитокинов: теоретические и клинические аспекты. 2004, с. 215-229.
  2. Гусев Е.Ю., Юрченко Л.Н., Черешнев В.А., Зотова Н.В. Методология изучения системного воспаления. Цитокины и воспаление. 2008, 7(1), с. 16-24.
  3. Гусев Е.Ю., Юрченко Л.Н., Черешнев В.А. и др. Варианты развития острого системного воспаления. Цитокины и воспаление. 2008, 7(2), с. 9-17.
  4. Жданов Г.Н. Иммунологические критерии в прогнозировании течения и исхода ишемичес-кого инсульта. Неврологический журнал, 2005, 10(1): с. 19-21.
  5. Железников Г.Ф. Цитокины как предикторы течения и исхода инфекций. Цитокины и воспаление, 2009, 8(1), с. 10-17.
  6. Зильфян А.В. Цитокины и ревматоидный артрит. Мед.наука Армении, 1994; 73с.
  7. Кетлинский С.А. Роль Т-хелперов типов 1 и 2 в регуляции клеточного и гуморального иммуни-тета. Иммунология 2002, 2, с. 77-79.
  8. Кузьмина Н., Федоров Е. и др. Аутовоспалительные заболевания у детей. Педиатрическая ревматология, 2009, 1: с. 105-110.
  9. Пальцев М.А. Межклеточные взаимодействия. 2-е издание. М.: Медицина; 2003: 286.
  10. Пальцев М.А. Молекулярная медицина: достижения и перспективы. Молекулярная медицина, 2004, 4, с. 3-8.
  11. Пальцев М.А. Цитокины: от теории к практике. Вестник Российск. Акад.Наук 1996; 66 (12): 1079-1084.
  12. Саркисян Т., Айрапетян А. и др. Перспективы ДНК-диагностики наследственной патологии на примере ПБ. Мед. наука Армении, 2001, 41(2), с.31-37.
  13. Симбирцев А.С. Цитокины новая система регуляции защитных реакций организма. Цитокины и воспаление, 2002, 1, с. 9-16.
  14. Черешнев В.А., Гусев Е.Ю. Системное воспаление как иммунопатологический феномен. Цитокины и воспаление, 2002, 1(2), с. 17-22.
  15. Шварц В. Регуляция метаболических процессов интерлейкином-6. Цитокины и воспаление 2009; 8(3): 3-10. 
  16. Bassiri H., Carding SR. A requirement for IL-2/IL-2 receptor signaling in intrathymic negative selection. J. Immunol. 2001; 166: 5945-5954. 
  17. Cacabelos R., Fernander l. Molecular genetics of Alzheimers disease and aging. Methods Find. Exp. Clin. Pharmacol. 2005; 27, suppl.A:1-573.
  18. Campen D.H., Horwitz D.A. et al. Serum levels of interleukin-2 receptor and activity of rheumatic disease characterized by immune system activation. Arthritis Rheum, 1998; 31: 1358-1364.
  19. Fietta P. Autoinflammatory disease: the hereditary periodic fever syndromes. Acta Biol.Med. Ateneo Parmense 2004, 75: 92-99.
  20. Keystone E.C, Snorc K.M. et al. Elevated sIL-2R levels in the sera and synovial fluids of patients with rheumatoid arthritis. Arthritis Rheum., 1998, 31: 844-849.
  21. Malek T.R., Yu A., Vincek V. et al. CD4 regulatory T cells prevent lethal autoimmunity in IL-2R-deficient mice: implications for the nonredundant function of IL-2. Immunity, 2002; 17: 167.
  22. Papanicolaou D.A., Tsigos C., Oldfield E.H., Chrousos G.P. Acute glucocorticoid deficiency in associated with plasma elevations of interleukin-6: does the latter participate in the symptomatology of the steroid withdrawal syndrome and adrenal insufficiency? J. Clin. Endocrinol. Metab., 1996; 81: 2303-2306.
  23. Papanicolaou D.A., Wilder R.L., Manolagas S.C., Chrousos G.P. The pathophysiologic roles of interleukin-6 in human disease. Ann. Intern. Med., 1998; 128(2): 127-137.
  24. Rabinovitch E., Livneh A., Langevitz P. et al. Familial Mediterranean fever gene (MEFV) mutations and rheumatoid arthritis: a severe combination. Clin. Exp. Rheumatol., 2002; 20 (Suppl.26): A16. 
  25. Witkowska A., Borawska M., Luczaj J., Chodynicki S. The influence of dietary habits on soluble interleukin-2 receptor (sIL-2R) in the serum of subjects with head and neck cancers: a preliminary study. Bromat. Chem. Toksykol., 2003; 34: 187-190.
  26. Wolf R.E., Brelsford W.G. Soluble interleukin-2 receptors in systemic lupus erythematosus. Arthritis Rheum., 1998; 31: 729-735.

Автор. З.Т. Джндоян ЕГМУ, кафедра терапии №2, УДК 616-056
Источник. Медицинский Вестник Эребуни 2.2012 (50), 6-11
Информация. med-practic.com
Спонсор электронной версии журнала.
 

ТЕВА Фармацевтическая компания, представительство в Армении

ՏԵՎԱ  դեղագործական ընկերության ներկայացուցչությունը Հայաստանում
Авторские права на статью (при отметке другого источника - электронной версии) принадлежат сайту www.med-practic.com
Share |

Вопросы, ответы, комментарии

Читайте также

Доктор Хамер: То, что мы называем болезнями – это не бессмысленные мытарства
Доктор Хамер: То, что мы называем болезнями – это не бессмысленные мытарства

Новая Немецкая Медицина (ННМ) основана на медицинских открытиях, сделанных доктором медицины Райком Гердом Хамером. В начале 80-х доктор Хамер открыл пять биологических законов, объясняющих причины, ход развития...

Лечение аллергического ринита: возможности топических антигистаминных препаратов

В условиях надвигающегося пика аллергического сезона необходимо остановиться на наиболее распространенной и актуальной в этот период патологии – аллергическом рините (АР). АР – заболевание, возникающее...

ЛОР болезни Детские болезни Аллергология Фармакология
Возможности повышения эффективности противовирусной терапии и профилактики ОРВИ. Новые экспериментальные данные на клеточных культурах

Острые респираторные вирусные инфекции (ОРВИ) являются наиболее массовыми заболеваниями, на их долю приходится до 90% всей инфекционной патологии. Наибольшую эпидемическую значимость представляют вирусы...

Инфекционные болезни ЛОР болезни Детские болезни Дыхательная система
Лечение кашля у детей: от разнообразия подходов к логическому выводу (Treatment of children’s cough: from variety of going to inferencing)

В статье рассмотрены причины возникновения кашля у детей, обоснованы подходы к фитотерапии кашлевого синдрома...

Детские болезни Дыхательная система
Препараты комплексного метаболического действия в терапевтической практике

Анализ частоты назначений различных лекарственных средств в Украине в последние годы демонстрирует уверенную тенденцию к лидерству так называемых метаболических препаратов, то есть средств...

Фармакология
Трансфер фактор в комплексной терапии бронхиальной астмы средней степени тяжести

Бронхиальная астма (БА) является одним из наиболее распространенных хронических заболеваний, представляющих серьезную проблему, как для детей, так и для взрослых. По данным ВОЗ, опубликованным в январе 2000г 100-150 млн...

Аллергология Дыхательная система Фармакология
Предложение по изучению проблем Common cold and Chronic Cough в первичном звене здравоохранения (PHC)

Ключевые слова: простуда, хронический кашель, хроническая обструктивная болезнь легких (ХОБЛ), тренинг пациентов (patient seducation) 

С конца 90х годов прошлого столетия здравоохранение Республики Армении претерпело существенные изменения. В частности, это касается первичного звена здравоохранения...

Аллергология Дыхательная система Медицинский Вестник Эребуни 4.2012 (52)
Ложный острый живот у больных сахарным диабетом

Актуальной проблемой клинической медицины была и остается проблема ложного острого живота (ЛОЖ).Патогенетические механизмы ЛОЖ довольно сложны, многообразны и индивидуальны в каждом конкретном случае [3,5]...

Хирургия Эндокринология Вестник Хирургии Армении им. Г.С. Тамазяна 2.2012
Метаболический синдром – вызов современному здравоохранению

Ключевые слова: метаболический синдром, артериальная гипертония, сахарный диабет
В последние десятилетия научно-технический прогресс оказывает существенное влияние на жизнь человека. Транспорт сделал его высокомобильным, современные информационные технологии...

Кардиология, ангиология Эндокринология Медицинский Вестник Эребуни 1.2012 (49)
Течение хронического антрального гастрита у больных периодической болезнью

Периодическая болезнь (ПБ) наследственное за­бо­ле­ва­ни­е, которое характеризуется сопровождающимися лихорадкой и воспалением се­роз­ных оболочек повторяющимися приступами [15]. В настоящее время болезнь рас­сматривают в рамках наследственных аутовоспалительных болезней [12]...

Гастроэнтерология, гепатология Системные заболевания Научно-медицинский журнал НИЗ 3,2009

Notice: Undefined index: HTTP_X_FORWARDED_FOR in /sites/med-practic.com/classes/flud_class.php on line 33

САМЫЕ ЧИТАЕМЫЕ СТАТЬИ