Интерлейкин-6 и его растворимый рецептор при периодической болезни

Ключевые слова: периодическая болезнь, интерлейкин-6, растворимый рецептор ИЛ-6 

Периодическая болезнь (ПБ), или семейная средиземноморская лихорадка (Familial Mediterra-nean Fever OMIM 249100), – заболевание sui-genesis, которое, согласно современным представлениям, является наследственным аутовоспалительным системным заболеванием с аутосомно-рецессивным типом наследования и определенной этнической предрасположенностью [2,7,18,40]. ПБ характеризуется приступами лихорадки, серозитов, воспалением суставов и кожи [29]. Болезнь известна с давних времен и в основном распространена среди малочисленных народов, имеющих древнейшее происхождение (армяне, евреи), и народов, проживающих на Средиземноморском побережье (арабы,турки, греки). В 1997г. был обнаружен ген ПБ (MEFV), локализованный в коротком плече 16-й хромосомы (16p 13.3). Обратила на себя внимание высокая частота гетерозиготного носительства MEFV среди этнических групп риска [6]. 

Доказано, что возникновению болезней аутовоспалительной, аутоиммунной природы способствует дисбаланс между про- и противовоспалительными интерлейкинами [3-5,12,37]. Реализация генетического дефекта ПБ ( мутация пирина) опосредована путем секреции ИЛ-1 и активации Т-хелперов, что, в свою очередь, приводит к дисбалансу синтеза провоспалительных (ИЛ-6, ИЛ-8) и противовоспалительных (ИЛ-10, ИЛ-4, рецепторный антагонист интерлейкина-1 РАИЛ-1) интерлейкинов [4,23,41,43].

При этом важную роль в развитии амилоидоза при ПБ играет неконтролируемая секреция макрофагами (моноцитами крови) значительных количеств ИЛ-6 и ИЛ-1, которые являются медиаторами синтеза сывороточного предшественника белка амилоидных фибрилл SAA гепатоцитами, нейтрофилами и фибробластами [1,17,23,43]. Неоспорима роль ИЛ-6 и в развитии стрессовой реакции [36], лежащей в основе патогенеза ПБ. 

Интерлейкин-6 (ИЛ-6) – один из основных провоспалительных цитокинов, участвующий в иммунной регуляции, гемопоэзе, воспалении и онкогенезе. ИЛ-6 подавляет синтез альбумина в печени, способствуя развитию гипоальбуминемии [8], активирует продукцию печенью белков острой фазы воспаления [14] и гепцидина – железорегулирующего пептида. Гиперпродукция гепцидина приводит к подавлению секреции железа макрофагами и его всасывания в кишечнике. Таким образом, избыток ИЛ-6 приводит к гипоферремии и развитию анемии при хронических воспалительных заболеваниях [26,30-32]. Кроме того, ИЛ-6 стимулирует дифференцировку остеокластов (что способствует деструкции суставов у больных ревматоидным артритом) и функцию лептина (противоаппетитного гормона), приводя к анорексии, которая часто встречается у больных с хроническими воспа¬ли¬тельными заболеваниями. Доказано, что инъекции ИЛ-6 больным с опухолевым процессом вызывают лихорадку, что объясняется стимуляцией циклооксигеназы-2 и синтезом простагландинов. ИЛ-6 проявляет не только провоспалительные, но и противовоспалительные свойства, такие как подавление секреции провоспалительных цитокинов, фактора некроза опухолей (ФНО) и интерлейкина-1 [46]. От баланса между провоспалительными и противовоспалительными эффектами ИЛ-6 зависит развитие хронического воспалительного процесса [14].

ИЛ-6 способствует образованию Th17-клеток из T-клеток и подавляет дифференцировку Treg. [11,27,44]. Клетки Th17 играют важную роль в развитии аутоиммунных заболеваний, а дифференцировка Treg. предотвращает это развитие [13,39,45]. Баланс между Th17 и Treg. важен для иммунного гомеостаза. Дисрегуляция ИЛ-6 может привести к дисбалансу между Th17 и Treg. и развитию воспалительных заболеваний. Таким образом, ИЛ-6 выступает в качестве провоспалительного цитокина, способствуя дифференцировке Th17 и подавляя дифференцировку Treg., и контроль ИЛ-6 приводит к нормализации баланса между Th17 и Treg. [24].

ИЛ-6 вырабатывается Т-, В-клетками, моноцитами, макрофагами, дендритными клетками, фибробластами, эндотелиальными, глиальными и некоторыми опухолевыми клетками [34]. Ген ИЛ-6 локализован на коротком плече 7-й хромосомы [42].

В доступной нам литературе имеются противоречивые данные об уровне ИЛ-6 при ПБ. Так, S.Ӧktem et al. [35] показали, что ИЛ-6 не выявляет субклинической активности воспалительного процесса при ПБ, так как его уровень повышается только во время приступа, но не в межприступном периоде.

Однако в дальнейших исследованиях показано, что повышение уровня ИЛ-6 при ПБ как во время приступа, так и во внеприступном периоде свидетельствует о непрерывной активности цитокина [9] и доказывает воспалительный характер заболевания [23]. G.P. Manukyan et al. [28] доказали, что, несмотря на отсутствие клинических признаков во внеприступном периоде ПБ, повышенный уровень ИЛ-6 говорит о сохраняющемся субклиническом воспалении. Y. Baykal et al. [10] предлагают определение ИЛ-6 в сыворотке крови больных ПБ с целью диагностики заболевания и выявления эффективности колхицинотерапии. 

ИЛ-6 передает сигналы клеткам двумя путями: обычным, связываясь с рецептором ИЛ-6 на поверхности клеток и образуя комплекс IL-6/IL-6R, и транссигнальным путем, соединяясь с растворимым рецептором ИЛ-6 с образованием комплекса IL-6/sIL-6R. Растворимая форма рецептора ИЛ-6 представляет собой внеклеточный домен трансмембранного рецептора. Для обеих форм передачи сигнала необходимо наличие трансмембранного рецептора gp130, запускающего каскад передачи сигнала. Как комплекс IL-6/IL-6R, так и IL-6/sIL-6R, связываясь с рецептором gp130 на поверхности клеток, приводят к его димеризации и передаче сигнала. Трансмембранная форма рецептора ИЛ-6 обнаружена только в гепатоцитах, моноцитах, макрофагах и лимфоцитах [38]. Поэтому передача сигнала обычным путем происходит только в этих клетках. В то же время рецептор gp130 обнаруживается почти во всех органах, а растворимый рецептор ИЛ-6 (sIL-6R) – во многих жидкостях, в том числе в синовиальной жидкости и сыворотке [15,19,38]. Поэтому транссигнальным путем передача сигнала ИЛ-6 происходит даже в тех клетках, которые не имеют трансмембранной формы рецептора ИЛ-6. Так, благодаря растворимой форме sIL-6R ИЛ-6 может вызвать гипертрофию миокарда, воздействуя на gp130, хотя в миоцитах отсутствуют рецепторы ИЛ-6. Рецептор gp130 обеспечивает передачу сигнала многих цитокинов и факторов роста, включая ИЛ-11, онкостатин-М, фактор подавления лейкоза, цилиарный нейротрофический фактор, кардиотропин-1 и лептин [25].

Комплексы IL-6/IL-6R/ gp130 способствуют фосфорилированию киназы JAK (Janus-activated kinase) и активации цитоплазматических факторов транскрипции STAT1 и STAT3 [20].

S.Ӧktem et al. [35] в своих исследованиях обнаружили, что уровень растворимого рецептора ИЛ-6 (sIL-6R) в сыворотке крови больных ПБ во время приступа оставался нормальным, в то время как уровень ИЛ-6 был очень высоким. Это объясняется тем, что повышение и нормализация концентрации sIL-6R в сыворотке крови происходит очень быстро [16].

Учитывая все вышеуказанные свойства ИЛ-6, для лечения некоторых воспалительных и аутоиммунных заболеваний, в том числе ревматоидного артрита, ювенильного идиопатического артрита, болезни Крона, системной красной волчанки, множественной миеломы предложена блокада ИЛ-6 антителами к рецепторам ИЛ-6, в частности препаратом Tocilizumab [21,22,33,47]. Можно предположить, что этот препарат может оказаться эффективным и при лечении других воспалительных заболеваний, сопровождающихся гиперпродукцией ИЛ-6, в частности периоди-ческой болезни.

Литература

1. Եգանյան Գ.Ա. Պարբերական հիվանդության նոպաների ախտածագման և ամիլոիդոզի զարգացման նոր վարկած: Արյուն հ-ս 2005; 1 (1): 80-85.
2. Айвазян А.А. Разработка эффекторных методов диагностики и лечения ПБ. Автореф. дис. докт. мед.наук, Ереван, 2004, с. 36. 
3. Жданов Г.Н. Иммунологические критерии в прогнозировании течения и исхода ишемическо-го инсульта. Неврологический журнал, 2005, 10(1), с. 19-21.
4. Железников Г.Ф. Цитокины как предикторы течения и исхода инфекций. Цитокины и воспаление. 2009, 8(1), с. 10-17.
5. Кузьмина Н., Федоров Е. и др. Аутовоспалительные заболевания у детей. Педиатрическая ревматология, 2009, 1, с. 105-110.
6. Рамеев В.В., Симонян А.Х., Саркисова И.А. и др. Амилоидоз и наследственные периодичес-кие аутовоспалительные заболевания. Клиницист, 2008, 2, с. 6-15. 
7. Саркисян Т., Айрапетян А. и др. Перспективы ДНК-диагностики наследственной патологии на примере ПБ. Мед. наука Армении НАН РА, 2001, 41(2), с. 31-37.
8. Andus T., Geiger T., Hirano T. et al. Recombinant human B cell stimulatory factor 2 (BSF-2/IFN-beta 2) regulates beta-fibrinogen and albumin mRNA levels in Fao-9 cells. FEBS Lett., 1987; 221(1): 18-22. 
9. Bagci S., Toy B., Tuzun A. et al. Continuity of cytokine activation in patients with familial Mediterranean fever. Clin. Rheumatol., 2004; 23: 333-337.
10. Baykal Y., Saglam K., Yilmaz M.I. et al. Serum sIL-2r, IL-6, IL-10 and TNF-α level in familial Mediterranean fever patients. Clin. Rheumatol., 2003; 22: 99-101. 
11. Betteli E., Carrier Y., Gao W. et al. Reciprocal developmental pathways for the generation of pathogenic effector TH17 and regulatory T cells. Nature, 2006; 441: 235-238.
12. Cacabelos R., Fernander l. Molecular genetics of Alzheimers disease and aging. Methods Find. Exp. Clin. Pharmacol., 2005; 27, suppl.A:1-573.
13. Chen W., Jin W., Hardegen N. et al. Conversion of peripheral CD4+CD25- native T cells to CD4+CD25+ regulatory T cells by TGF-beta induction of transcription factor Foxp3. J. Exp. Med., 2003; 198: 1875-1886.
14. Cronstein B.N. Interleukin-6: a key mediator of systemic and local symptoms in rheumatoid arthritis. Bull NYU Hosp. Jt. Dis., 2007; 65(Suppl.1): S11-5.
15. Desgeorges A., Gabay C., Silacci P. et al. Concentrations and origins of soluble interleukin-6 receptor-alpha in serum and synovial fluid. J.Rheumatol., 1997; 24: 1510-1516. 
16. Geisterfer M., Richards C., Baumann M. et al. Regulation of the interleukin-6 and the hepatic interleukin-6 receptor in acute inflammation in vivo. Cytokine, 1993; 5: 1-7.
17. Goldbach R.M., Kastner L. Autoinflammation. The prominent role of IL-1 in monogenic autoinflammatory disease and implications for common illnesses. J. of Allergy and Clinical Immunology, 2009; 124(6): 1141-1149. 
18. Haddad J. The role of inflammatory cytokines and NF-kB/MAPK signaling pathways in the evolution of familial Mediterranean fever: current clinical perspectives and potential therapeutic approaches. J. Cellular Immunology, 2009; xxx:1-8. 
19. Heinrich P.C., Behrmann I., Haan S. et al. Principles of interleukin (IL)-6-type cytokine signalling and its regulation. Biochem. J., 2003; 374: 1-20. 
20. Ihle J.N., Kerr I.M. Jaks and Stats in signaling by the cytokine receptor superfamily. Trends Genet., 1995; 11: 69-74.
21. 21. Illei G.G., Shirota Y., Yarboro C.H. et al. Tocilizumab in systemic lupus erythematosus: Data on safety, preliminary efficacy, and impact on circulating plasma cells from an open-label phase I dosage-escalation study. Arthritis Rheum., 2010; 62: 542-552. 
22. Ito H., Takazoe M., Fukuda Y. et al. A pilot randomized trial of a human anti-interleukin-6 receptor monoclonal antibody in active Crohn’s disease. Gastroenterology, 2004; 126: 989-996. 
23. Karahan Z.C., Ozturk A., Akar E., Akar N. Interleukin-6 (IL-6) – 174 G/C polymorphism in familial Mediterranean fever patients with and without amyloidosis, J. Nephrol., 2005;18(5): 582-584. 
24. Kimura A., Kishimoto T. IL-6: regulator of Treg/Th17 balance. Eur. J. Immunol., 2010; 40: 1830-1835.
25. Kishimoto T., Akira S., Narazaki M., Taga T. Interleukin-6 family of cytokines and gp130. Blood, 1995; 86: 1243-1254. 
26. Lee P., Peng H., Galbart T. et al. Regulation of hepcidin transcription by interleukin-1 and interleukin-6. Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 2005; 102: 1906-1910. 
27. Mangan P.R., Harrington L.E., O’Quinn et al. Transforming growth factor-beta induces deve-lopment of the T(H)17 lineage. Nature, 2006; 441:231-234. 
28. Manukyan G.P., Ghazaryan K.A., Ktsoyan Zh. A. et al. Cytokine profile of Armenian patients with Familial Mediterranean Fever. Clin. Biochem., 2008; 41: 920-922.
29. Moser C., Pohl G., Haslinger I. et al. Successful treatment of familial Mediterranean fever with Anakinra and outcome after renal transplanttation. Nephrol. Dial. Transplant., 2009; 24: 676-678. 
30. Nemeth E., Ganz T. Regulation of iron metabolism by hepcidin. Annu. Rev. Nutr., 2006; 26: 323-342. 
31. Nemeth E., Rivera S., Gabayan V. et al. Synthetic hepcidin causes rapid dose-dependent hypofer-remia and is concentrated in ferroportincontaining organs.J. Clin. Invest., 2004; 113: 1271-1276. 
32. Nemeth E., Valore E. V., Territo M. et al. Hepcidin, a putative mediator of anemia of inflammation, is a type II acute phase protein. Blood, 2003; 101: 2461-2463. 
33. Nishimoto N., Kanakura Y., Aozasa K. et al. Humanized anti-interleukin-6 receptor antibody treatment of multicentric Castleman disease. Blood, 2005; 106: 2627-2632.
34. Ohsugi Y. Recent advances in immunopathophysiology of interleukin-6: an innovative therapeutic drug, Tocilizumab (recombinant humanized anti-human interleukin-6 receptor antibody), unveils the mysterious etiology of immune-mediated inflammatory diseases. Biol. Pharm. Bull., 2007; 30(11): 2001-2006.
35. Ӧktem S., Yavuzsen T.U., Sengьl B. et al. Levels of interleukin-6 (IL-6) and its soluble receptor (sIL-6R) in familial Mediterranean fever (FMF) patients and their first degree relatives. Clin. Exp. Rheumatol., 2004; 22 (Suppl. 34): S34-S36. 
36. Papanicolaou D.A., Wilder R.L., Manolagas S.C., Chrousos G.P. The pathophysiologic roles of interleukin-6 in human disease. Ann. Intern. Med., 1998;128(2):127-137.
37. Rabinovitch E., Livneh A., Langevitz P. et al. Familial Mediterranean fever gene (MEFV) mutations and rheumatoid arthritis: a severe combination. Clin. Exp. Rheumatol., 2002; 20 (Suppl.26): A16. 
38. Rose-John S. Interleukin-6 biology is coordinated by membrane bound and soluble receptors. Acta Biochim. Pol., 2003; 50: 603-611.
39. Sakaguchi S., Ono M., Setoguchi R. et al. Foxp3+CD25+CD4+ natural regulatory T cells in dominant selftolerance and autoimmune disease. Immunol. Rev., 2006; 212: 8-27.
40. Sarkisian T., Ayrapetyan H.. Familial Mediterranean fever in Armenian population. Georgian Med. News, 2008; 156: 105-111.
41. Sav T., Ozbakir O. Adrenal axis functions in patients with FMF. Clin. Rheumatol., 2006; 25(6): 937. 
42. Sehgal P.B. Regulation of IL-6 gene expression. Res. Immunol., 1992; 143: 724-734.
43. Soylu A., Turkmen M. et al. Amyloidosis of parathyroid glands in patients with familial Mediterranean fever (abs.D-28). Famil. Mediterran. fever. II International conference, 3-7 May, 2000, Antalya, Turkey,101. 
44. Veldhoen M., Hocking R.J., Atkins C.L. et al. TGFbeta in the context of an inflammatory cytokine milieu supports de novo differentiation of IL-17-producing T cells. Immunity, 2006; 24: 179-189.
45. Wing K., Sakaguchi S. Regulatory T cells exert checks and balances on self tolerance and autoimmunity. Nat. Immunol., 2010; 11: 7-13.
46. Wong P.K., Campbell I.K., Egan P.J. et al. The role of the interleukin-6 family of cytokines in inflammatory arthritis and bone turnover. Arthritis Rheum., 2003; 48: 1177-1189. 
47. Yokota S., Imagawa T., Mori M. et al. Efficacy and safety of tocilizumab in patients with systemic-onset juvenile idiopathic arthritis: a randomised, double-blind, placebo-controlled, withdrawal phase III trial. Lancet, 2008; 371: 998-1006. 

Вопросы, ответы, комментарии