Эндотелиальная функция и толщина

Введение. Поражение сонных артерий, как мар-кер повреждения органов-мишеней у больных арте-риальной гипертензией (АГ), влияет главным обра-зом на прогноз заболевания и включёно в систему стратификации риска субъектов с АГ [16]. Гипертрофия и ремоделирование клеток сосудистой стенки артерий сопровождается вначале функциональной нестабильностью - дисфункцией эндотелия (ДЭ), что в свою очередь есть предиктором сердечно-сосудистых осложнений у больных с АГ [23]. Исследования последних лет свидетельствуют, что изменение баланса между защитными и повреждающими гуморальными факторами (NO, активностью эндотелиальной NO-синтазы, эндотелиальным фактором гиперполяризации, PgI, эндотелином-1, тромбоксаном-А2, супероксиданионом и др.), про- и противовоспалительными цитокинами, хемоатрактантами, молекулами адгезии, усиление процессов оксидантного стресса, изменение гемодинамики (shear stress, турбулентность тока крови), мутации ассоциированных генов дислипидемии, и т.п. создают предпосылки для раз-вития и прогрессирования как ДЭ, так и атеросклероза [2, 3, 7, 29]. Taddei S. et al. выявили, что изменения эндотелийзависимой вазодилатации (ЭЗВД) выявляются у потомков больных АГ даже при нормальном артериальном давлении (АД), при этом нормализация АД при его повышении не всегда сопровождалась восстановлением ЭЗВД [29]. Достаточно спорными есть данные о взаимосвязи тяжести ДЭ и уровнями АД: John S. et al. не определяли зависимости изменений ЭЗВД от суточных колебаний АД [18]; словацкие учёные наблюдали такую зависимость с толщиной комплекса “интима-медиа” (ТИМ) сонных артерий у больных АГ и уровнем трансформирующего фактора роста b1 (р‹0,01), которая увеличивалась при появлении у больных хронической сердечной недостаточности (ХСН) I-II ФК [27]; русские учёные тоже выявили, что тяжесть ремоделирования сонных артерий и ЭЗВД у больных с АГ с гипертрофией левого желудочка (ГЛЖ) ассоциируется со среднесуточными уровнями АД и возрастом пациентов [7]. В связи с этим большой интерес представляет поиск возможных генетических детерминант развития ДЭ у больных АГ з целью ранней диагностики поражения органов-мишеней, что будет влиять не только на прогноз, но и на выбор лечебной тактики.

Цель работы. Изучить особенности формирова-ния ДЭ и изменения ТИМ сонных артерий у больных с эссенциальной АГ (ЭАГ) в зависимости от полиморфизма I/D в гене ангиотензин-превращающего фермента (АСЕ), А1166С в гене ангиотензина II рецептора первого типа (AGTR1), T894G в гене эндо-телиальной NO-синтазы (eNOS), Arg389Gly в гене b1-адренорецептора (ADRP1), Pro12Ala в гене нуклеарного рецептора- g2 активатора пролифератора пероксисом (PPAR-γ2), ассоциируемого с инсулинорезистентностью.

Материал и методы. Под наблюдением нахо-дилось 370 больных с ЭАГ I-III стадий, у которых через 7 дней после отмены препаратов среднее значе-ние офисного АД, измеренного соответственно тре-бованиям ESC, ESH (2007) [16], превышало 140/90 мм рт.ст. У 250 лиц выполнен забор венозной крови на генетический анализ, у 1-го пациента не удалось успешно провести генотипирование в связи с гемолизом. Среди обследуемых было 66 пациентов (26,5%) с АГ I стадии, 114 (45,8%) - с АГ II стадии, 69 (27,7%) -с АГ III стадии; 120 (48,2%) женщин, 129 (51,8%) мужчин; средний возраст 50,5±10,4 лет. Длитель-ность АГ от 3-х лет у больных с АГ I до 25-ти у больных с АГ II-III. У 9-ти больных с АГ I обнаружили ГЛЖ; у всех пациентов с АГ II определяли ГЛЖ, у 14-ти лиц - транзиторную протеинурию, у 2-х - повышение креатинина от 120 до 150 мкмоль/л, у 38-и -хроническое нарушение мозгового кровообращения (ХНМК) - гипертензивную энцефалопатию (ГЭ) I-II ст., у 10-ти больных - сужение артерий сетчатки без экстравазатов, у 18-ти лиц - сопутствующей была ишемическая болезнь сердца (ИБС), стенокардия напряжения I-II ФК, у 6-ти лиц - одиночные желудочковые экстрасистолы, у 15-ти лиц - коморбидным состоянием был сахарный диабет II типа (СД 2). У 42 больных с АГ III была ГЛЖ, у 12-ти лиц - ХСН IIФК NYHA с сохранённой систолической функцией ЛЖ, как осложнение АГ, у 39-и лиц - сопутствующая ИБС, ХСН I-II ФК NYHA, у 28-ми пациентов - стабильная стенокардия напряжения I-II ФК, у 6-ти лиц -перенесенный Q-инфаркт миокарда в анамнезе, у 14-ти - транзиторные ишемические атаки в анамнезе (ТИА), у 3-х - был перенесен ишемический инсульт в анамнезе, у 26 пациентов - ХНМК ГЭ III ст., у 33-х больных данной группы наблюдали разные виды нарушений ритма и проводимости преимущественно невысоких градаций (1-2 класс за B.Lown, M.Wolf), у 21-го больного - СД 2. Обследования пациентов проводили через неделю после отмены препаратов. Группу контроля составили 20 практически здоровых лиц, репрезентативных по возрасту и полу.

Методы исследования. Офисное среднее систолическое и диастолическое АД (САД и ДАД), ЧСС измеряли согласно рекомендаций Американской ас-социации кардиологов. 24-часовое мониторирование АД выполняли на аппарате «АВРЕ-02» («SOLVAIG», UA-F) по стандартному протоколу. Анализ показателей поводили с помощью программного обеспечения данного аппарата. Исследование ТИМ сонных артерий проводили у 50 больных с помощью ультразвуковой системы «EnVisor HD» («Philips», США), остальным пациентам - на автоматизированном диагностическом комплексе SonoAce8000 SE («Medison», Корея) линейным датчиком 7 Мгц за стандартным протоколом в В-режиме на трех уровнях сосудистого русла билатерально в конце диастолы: в проксимальной, медиальной и дистальных точках на расстоянии 1 см от бифуркации по задней стенке общей сонной артерии (ОСА) как наиболее удаленной от датчика, и внутренней сонной артерии (ВСА). ТИМ определяли как расстояние между первой и второй ехогенными линиями локаций за методикой P. Pignoli et al. [24]. Диаметр (D) ОСА и ВСА оценивали в конце систолы и диастолы, как расстояние между ТИМ. За нормальную считали ТИМ менее 0,9 мм; наличие атеросклеротической бляшки идентифицировалось, как локальное утолщение ТИМ ›1,3-1,5 мм или фокальное утолщение ТИМ ›50% окружающего объема ТИМ (ESH, ESC, 2007) [16].

ЭЗВД плечевой артерии (ЭЗВДПА) оценивали в пробе с реактивной гиперемией предложенной D. Celermajer [11] в модификации Y. Hirooka et al. [19] на автоматизированном диагностическом комплексе SonoAce8000 SE (“Medison”, Корея) линейным датчиком в В-режиме и импульсного допплеровского картирования токов крови. Диаметр плечевой артерии измеряли в состоянии покоя в продольном сечении на 2-5 см выше локтевого сгиба и после 5-ти минутной компрессии конечности манжетой сфигмома- нометра, наложенной выше места визуализации и накачанной до уровня давления, которое на 50 мм рт.ст. превышало систолическое. Диаметр плечевой артерии измеряли на 60-й секунде после декомпрессии манжеты. За адекватный эндотелиальный ответ на ишемию считали увеличение диаметра плечевой артерии ›10% от исходной величины. Также больные проходили комплекс обследований: ЭКГ, ЭХО-КГ, УЗО почек, общеклинические и биохимические анализы, консультации офтальмолога и невропатолога.

Алели полиморфных участков I/D в гене АСЕ, А1166С в гене AGTR1, T894G в гене еNOS, Pro12Ala в гене PPAR-γ2, Arg389Gly в гене ADRP1, изучали один раз до лечения путем выделения геномной ДНК из лейкоцитов периферической крови 249 обследуемых со следующей амплификацией полиморфного участка с помощью полимеразной цепной реакции (ПЦР) на амплификаторе «Amply» (Москва). Рестрикцию алелей генов AGTR1, еNOS, PPAR-γ2 и ADRP1 выполняли с помощью ферментов Dde I,BanII, CsеI и FaqI, соответственно («Fermentas», США). Фрагменты амплифицированной ДНК разделяли методом гель электрофореза и окрашивали бромистым етидием. Фрагменты визуализировали с помощью транслюминатора в присутствии маркера мо-лекулярных масс [5].

Статистическую обработку проводили с помощью прикладных программ MS® Excel® 2003™, Primer of Biostatistics® 6.05 и Statistica® 7.0 (StatSoft Inc., США). Достоверность полученных данных при распределении близкому к нормальному (за тестом Колмогорова-Смирнова) рассчитывали для незави-симых выборок с применением t-критерия Student; анализ качественных признаков - по критерию c2 (при частотах менее 5 - точный тест Фишера); корре-ляционную связь (r) - по коэффициентами Pearson и ранговой корреляции Spearman; связь генотипов (как факторов риска) и исследуемых показателей оценивали в модели множественной логистической регрессии. Разницу считали достоверной при р‹0,05.

Результаты и их обсуждение. Среднесуточные значения САД за данными холтеровского мо- ниторирования у обследуемых с АГ I составили 134,5±1,8 мм рт.ст., ДАД - 83,4±3,1 мм рт.ст.; у больных с АГ II САД было 142,7±4,7 мм рт.ст. (р₁‹0,05), ДАТ - 86,9±2,5 мм рт.ст.; у пациентов с АГ Ill среднесуточное САТ было 155,6±5,9 мм рт.ст. (р_1-2‹0,05), а ДАД - 89,8,5±6,5 мм рт.ст. Показатели АД достоверно превышали аналогичные значения в группе контроля (0,003≤р‹0,05). Показатели функции эндотелия и ТИМ сонных артерий приведены в таблице 1. У подавляющего большинства больных наблюдали наличие атеросклеротических бляшек: чаще у больных с АГ II-III - у 89 (78,1%) и 69 (100%), соответственно, реже - у больных с АГ I - у 12 больных (18,2%), р‹0,0001, с недостоверными изменениями между группами за одно- и двусторонней локализацией (x²=2,7, р›0,05). По размеру бляшек достоверных отличий между группами не наблюдали, однако они были меньшими в группе контроля (р‹0,05). ЭЗ- ВДПА уменьшалась с ростом тяжести гипертензии и обратно коррелировала за уровнем САД у больных с АГ II-III (r=-0,56 и r=-0,69, соответственно р‹0,001), за уровнем ДАД достоверные связи обнаружили у пациентов с АГ I и III (r=-0,73, р‹0,001 и r=-0,69, р=0,015, соответственно).

ТИМ как ОСА, так и ВСА увеличивалась по мере роста тяжести гипертензии и имела достоверную корреляционную зависимость с уровнем САД у больных с АГ II-III стадией (r=0,73 и r=0,62, р‹0,0001 и r=0,61, р=0,002 и r=0,52, р=0,011, соответственно). Диаметр ОСА и ВСА как справа, так и слева у пациентов с АГ II-III тоже весомо превышал такой у больных с АГ I (р‹0,01), достоверно коррелируя с САД (r=0,92 и r=0,79 и r=0,89 и r=0,75, р‹0,0001, соответственно). У лиц с АГ I наблюдали достоверную связь ДАД с диаметром ОСА и ВСА (r=0,52, р=0,012 и r=0,89, р‹0,001). Распределение генотипов за анализируемыми генами находилось в соответствии со шкалой Hardy-Weinberg (p›0,05). В группе здоровых дистрибуция генотипов не отличалась достоверно от аналогичной среди больных (р›0,05). Стоит отметить, что 8 лиц (40%) контрольной группы было родственниками (сибсами) обследуемых пробандов с АГ. 

Таблица 1. Показатели функции эндотелия и толщины “интима-медиа” в зависимости от поражения

органов-мишеней у больных ЭАГ, M±m

Примечания: 1. ЭЗВДПА – ендотелийзависимая вазодилатация плечевой артерии. 2. ТИМ ОСА, ВСА – толщина «интима-медиа» общей сонной артерии, внутренней сонной артерии. 3. D – средний диаметр ОСА и ВСА в систолу и диастолу. 3. р – достоверность различий относительно контроля; р₁ –  достоверность различий относительно пациентов 1 группы; р₂ – достоверность различий относительно пациентов 2 группы. 4. n – количество наблюдений.

Рис. 1. Частота выявления ндотелиальной дисфункции по ЭЗВДПА (%) у больных ЭАГ в зависимости от полиморфизма генов ACE (I/D), AGTR1 (А1166С), ADRb1 (Arg389Gly), eNOS (T894G) и PPAR-γ2 (Pro12Ala).

Частота выявления ДЭ по ЭЗВДПА в зависимости от полиморфизма анализируемых генов приведена на рисунке 1. Нарушение эндотелиальной функции у больных АГ достоверно ассоциируется с носительством D-алеля гена АСЕ, р‹0,001; С-алеля гена AGTR1, р=0,02; Т-алеля гена eNOS, р=0,002; Pro- алеля гена PPAR-γ2, p‹0,001; Arg-алеля гена ADRβ1. p‹0,001. Количественные показатели функции эндотелия и ТИМ в зависимости от полиморфизма анализируемых генов приведено в таблице 2. За геном АСЕ ЭЗВДПА и ТИМ ОСА между носителями генотипов достоверно не отличались, однако диаметр ОСА у больных с DD-генотипом превышал такой у гомозиготных носителей 1-алеля на 9,2% (р‹0,05). Кроме того, наблюдали достоверную зависимость среднесуточного САД и показателей ЭЗВДПА, ТИМ ОСА и ВСА, D ОСА и ВСА у больных-носителей D-алеля гена АСЕ, а у носителей 11-генотипа - с D ОСА и ВСА (г=0,94, р=0,001 и г=0,87, р=0,004, соответственно). ДАД слабее, но тоже достоверно коррелировало с анализируемыми показателями у пациентов с DD-генотипом, а у лиц из 1/О-генотипом была прямая сильная связь ДАД и D ОСА (г=0,94, р‹0,0001), несколько меньше - с D ВСА (г=0,88, р=0,004).

При анализе А1166С полиморфизма гена AGTR1 наблюдали достоверное превалирование ТИМ ОСА у пациентов с СС-генотипом (на 17,2%) над носителями с АА-генотипом, остальные показатели функции и структурных изменений эндотелия весомо между генотипами не отличались. Обратная зависимость САД и ЭЗВДПА была достоверной у больных 

Таблица 2

Показатели функции эндотелия и толщины “интима-медиа” у больных ЭАГ в зависимости от полиморфизма генов ACE (I/D), AGTR1 (А1166С), ADRb1 (Arg389Gly), eNOS (T894G) та PPAR-g2 (Pro12Ala), M±m

Примечания: 1. ЭЗВДПА – ендотелийзависимая вазодилатация плечевой артерии. 2. ТИМ ОСА, ВСА – толщина “интима-медиа” общей сонной артерии, внутренней сонной артерии. 3. D – средний диаметр ОСА и ВСА в систолу и диастолу.4. p – достоверность различий относительно контроля (0,001≤p‹0,05); * – достоверность различий за отдельным геном относительно гомозигот (II, AA, GG, 12Ala, 389Gly) 0,001≤p‹0,05; # – достоверность различий за отдельным геном относительно гетерозигот (I/D, AC, GT, Pro12Ala, Arg389Gly) 0,001≤p‹0,05. 5. n – количество наблюдений.  

всех генотипов гена AGTR1, с превалированием у носителей СС-генотипа (r=-0,83, р‹0,0001). САД больше всего влиял на толщину ТИМ тоже у носителей CC-генотипа, несколько меньше, хотя тоже достоверно - у больных с АС-генотипом. Сравниваемой между генотипами была связь САД с D ОСА и ВСА (r=0,81-0,96, 0,0001≤р=0,005). Отличительной особенностью больных с СС- генотипом есть зависимость среднесуточного ДАД и всех анализируемых показателей структурно-функционального состояния эндотелия сосудов. По¬хожая, но более слабая связь, была у гетерозиготных носителей, однако только по D ОСА и ВСА (r=0,65, р=0,002 и r=0,64, р=0,003 против r=0,39, р=0,003 и r=0,31, р=0,02, соответственно). У гомозиготных носителей мутантного Т-алеля гена eNOS обнаружили меньшие показатели ЭЗВДПА, чем у больных с GG- генотипом на 9,9% (p‹0,05). При этом толщина ТИМ ОСА и D ОСА не отличались существенно между генотипами этого гена. Корреляционный анализ обнаружил, что взаимосвязи между среднесуточным ДАД и структурно функциональными показателями эндотелия сосудов четко зависят от присутствия ТТ- генотипа гена eNOS, в отличие от больных-носителей остальных генотипов. По САД - зависимость от анализируемых показателей функции эндотелия и ТИМ между генотипами была сравниваемой, сильной и достоверной.

У обследуемых пациентов с ProPro-генотипом гена PPAR-γ2 обнаружили на 7,0% больше D ОСА,чем у гомозиготных носителей Ala-алеля (р‹0,05).Аналогичную тенденцию наблюдали за данным показателем у больных с ArgArg-генотипом гена ADRP1 по отношению к пациентам-носителям Gly- Gly- и ArgGly-генотипов - на 11,0% и 10,8% (р‹0,05) соответственно. За остальными параметрами (ЭЗВДПА и ТИМ ОСА) существенных отличий между генотипами генов PPAR-g2 и ADRP1 не обнаружили. Влияние суточных уровней САД и ДАД на формирование ДЭ у больных АГ было достоверным у носителей всех генотипов гена PPAR-g2, с большим превалированием у пациентов с ProPro-генотипом. Не было обнаружено взаимосвязи ДАД и ТИМ ОСА у гомозиготных носителей AlaAla-генотита. Результаты исследований, которые касаются нуклеарного рецептора g2 активатора пролифератора пероксисом, как правило описывают его как эссенциального медиатора адипогенеза, метаболизма липидов, чувствительности к инсулину и гомеостазу глюкозы, которая играет ключевую роль в воспалении клеток и развитии сердечно-сосудистых заболеваний, таких как атеросклероз, АГ, гипертрофия миокарда, застойная сердечная недостаточность, частоте появления инфаркта миокарда, и тому подобное [5, 20, 22, 26]. Однако. ассоциации Pro12Ala полиморфизма данного гена со структурными изменениями сонных артерий или развитием эндотелиальной дисфункции у больных на АГ еще продолжают изучаться и сведения о них достаточно ограничены [12]. По гену ADRP1 анализ ассоциаций уровней САД и ЭЗВДПА свидетельствует, что они обратны и более значимы у носителей GlyGly-генотипа, чем у таковых с Arg- алелем (r=-0,77, р‹0,0001 против r=-0,71 и r=-0,74,0, 0001≤р=0,006 соответственно). САД более весомо влияет на величину ТИМ у гомозиготных носителей Arg-алеля (r=0,84, р=0,001 и r=0,80, р=0,002). Связь САД и D ОСА, ВСА была сравниваемой между группами наблюдения с незначительным преимуществом у больных с GlyGly-генотипом. ЭВЗДПА и ТИМ достоверно зависели от уровня ДАД только у пациентов с GlyGly-генотипом, однако по диаметру ОСА и ВСА такую взаимосвязь наблюдали у носителей Arg-алеля с большим превалированием у лиц с ArgArg-генотипом гена ADRp1 (r=0,67 и r=0,63, р‹0,0001).

Полученные нами данные согласовываются с исследованиями британских ученых, которые обнаружили достоверное снижение ЭЗВД у носителей DD -генотипа гена АСЕ уже в молодом возрасте (25,0±6,0 лет) по снижению высвобождения стимулируемого NO в ответ на реактивную гиперемию и введение ацетилхолина, которое ухудшалось еще больше у курильщиков, однако такую зависимость не наблюдали при проведении проб с эндотелий независимой вазодилатацией или вазоконстрикцией в ответ на введение верапамила или NG-монометил-L-аргинина и норадреналина [25]. Дзяк Г.В. и соавт. [1], а также Целуйко В.И. и соавт. [6] нашли взаимосвязь между уровнями АД и ГЛЖ у больных с ЭАГ в зависимости от I/D-полиморфизма гена АСЕ. Итальянские ученые Gian Paolo Rossi et al. [15] не выявили зависимости I/D полиморфизма гена АСЕ при мягкой и умеренной АГ и у здоровых лиц в возрасте 49,3±9,1 лет от изменений эндотелий зависимой и независимой вазодилатации в ответ на введение ацетилхолина и нитропруссида натрия, соответственно.

Достаточно противоречивые результаты были получены в ряде исследований по гену AGTR1. Так в роботе Castellano M. et al. не было найдено взаимосвязи между толщиной ТИМ сонных артерий и АД [10] у больных с АГ в зависимости от А1166С полиморфизма этого гена. Тогда, как в проекте, проведенном в Чехии (POST-MONICA, 250 здоровых лиц), был обнаружен рост скорости пульсовой волны в присутствии С-алеля гена AGTR1 и повышение плотности периферических артерий мышечного типа, что не зависело от уровня АД [13]. Кайдашев И.П. и соавт. [4] ассоциировали присутствие А-алелля с большими уровнями АД и лучшим антигипертензивным ответом при приеме кандесартана у лиц с ренопаренхиматозной гипертензией. Srojidinova N.Z. et al. выявили достоверное снижение ЭЗВДПА, рост индекса массы миокарда ЛЖ, более высокие уровни плазменного альдостерона и сосудистой молекулы адгезии, большую ТИМ сонных артерий у гипертензивных пациентов в присутствии С-алеля гена AGTR1 [27], что частично согласовывалось с полученными нами результатами. В исследованиях Яковлевой О.И. и соавт. [7] тоже наблюдали достоверный рост частоты появления ДЭ в присутствии Т-алеля гена eNOS у больных АГ с ГЛЖ, хотя средние величины прироста диаметра плечевой артерии в пробе с реактивной гиперемией, как и толщина ТИМ не имели зависимости от Т894G полиморфизма. ЗД- aгalambos Antoniades et а1. доказали достоверное снижение ЭЗВДПА у больных-носителей Т-алеля с инфарктом миокарда в анамнезе (п=60, средний возраст 45,2±4,2 лет) по отношению к носителям GG- генотипа в 2,8 и 2,7 раза (р‹0,05) соответственно, и уменьшение эндотелий независимой вазодилатации плечевой артерии в ответ на сублингвальный прием нитроглицерина (р‹0,01); кроме того, у больных с TG- и тТ-генотипами на 7,7% и 15,5% (р‹0,05) выше плазменный уровень фактора Виллебранда, без достоверных различий за содержанием IL-1 и РАI1-1 [9]. В ряде исследований Аrg-алель гена ADRβ 1 ассоциируется с АГ, большей частотой сердечных сокращений как в состоянии покоя, так и при нагрузке, большей степенью ГЛЖ, некоторые авторы указывают на более высокие уровни общего холестерола плазмы крови и ренина, большую котрактильность на введение добутамина, лучший ответ при лечении метопрололом и атенололом, чем у гомозиготных носителей Gly-алеля, однако сведения относительно развития эндотелиальной дисфункции ограничены [14, 21].

Таким образом, выделение клинико-генетических маркеров прогноза поражения органов-мишеней у больных АГ дает возможность сформировать группы высокого риска, что в свою очередь создает предпосылки для разработки методов профилактики и фармакогенетически детерминированного лечения [17].

Выводы

1. Группами высокого риска появления дисфункции эндотелия у больных ЭАГ (по ЭЗВДПА) есть:носители D-алеля гена АСЕ (р‹0,001), С-алеля гена AGTR1 (р=0,02), Pro-алеля гена PPAR-γ2 (p‹0,001),Arg-алеля гена ADRβ1 (p‹0,001), Т-алеля гена eNOS (р=0,002). Больные с ТТ-генотипом гена eNOS имеют самые низкие показатели ЭЗВДПА (р=0,049).
2. Группами высокого риска поражения органов-мишеней по ТИМ и компенсаторного изменения диаметра сонных артерий, как одного из признаков их ремоделирования у больных ЭАГ есть: за увеличенным диаметром ОСА – носители DD-генотипа гена АСЕ, ProPro-генотипа гена PPAR-γ2 и ArgArg-генотипа гена ADRβ1 (р‹0,05); за величиной ТИМ –носители СС-генотипа гена AGTR1 (р‹0,05).
3. Среднесуточное САД достоверно влияет на:уменьшение ЭЗВДПА, увеличение ТИМ, D ОСА и ВСА у больных ЭАГ носителей D-алеля гена АСЕ; на ТИМ – у пациентов с С-алелем гена AGTR1; на все анализируемые показатели структуры и функции эндотелия независимо от генотипа гена eNOS, PPAR-γ2 (сильнее у носителей ProPro-генотипа) и ADRβ1 (по величине ТИМ – сильнее у больных с ArgArg-генотипом, за изменениями ЭЗВДПА, D ОСА и ВСА – у носителей GlyGly-генотипа).
4. Среднесуточное ДАД достоверно влияет на: уменьшение ЭЗВДПА, увеличение ТИМ и диаметр ОСА и ВСА у больных с АГ носителей DD-генотипа гена АСЕ и ТТ-генотипа гена eN OS; на D сонных артерий - у носителей I/D-генотипа гена ACE и Arg-алеля гена ADRP1 (сильнее у лиц с ArgArg-генотипом); на ЭЗВДПА и ТИМ - у пациентов с СС-генотипом гена AGTR1 и GlyGly-генотипом гена ADRp 1.

Перспектива данного исследования заключается в анализе результатов лечения больных с ЭАГ в зависимости от алельного состояния генов основными группами антигипертензивных препаратов.

Список литературы

1. Дзяк Г.В., Колесник Т.В. Укр. кардюл. журн. 2008. № 2.с. 37-43.
2. Корж А.Н. Междунар. мед. журн. 2003. №3. с.10-14.
3. Лутай М.И, Голикова И.П., Слободской В.А. Укр. кардюл. журн. 2007. №5. с.37-47.
4. Кайдашев I.П., Расш М.С., Нерух I.А. та ш. Лiкарська справа. 2006. №7 (1088). с.62-66.
5. Сидорчук Л.П. Кровообй та гемостаз. 2008. № 3. с. 27-33.
6. Целуйко В.Й., Пелецкая О.В. Укр. кардiол. журн. 2008. №1. с. 33-36.
7. Яковлева О.И., Вахрамеева Н.В., Ларионова В.И. и др. Артериальна гипертензия. 2005. №3, (том 11). с.78-85.
8. Anderson TJ. Heart Failure Reviews. 2003. Vol.8. P.71-86.
9. Charalambos Antoniades, Dimitris Tousoulis, Carmen Vasiliadou et. al. J. Clin. Hypertens. 2007. Vol. 9., №9, (suppl. A). A72.
10. Castellano M, Muiesan M.L, Beschi M. et al. J. Hypertension. 1996. Vol. 28. P. 1076-1080.
11. Celermajer D.S., Soresen K.E., Gooch VM. et al. Lancet.1992.Vol.340. P. 1111-1115.
12. Ding G., Fu M., Qin Q. et al. Cardiovascular Research. 2007. Vol.76, №2. P.269
13. Filipovsky J., Mayer O., Pesta M. et al. J. Hypertesion.2006.Vol.24 (suppl. 4). P3.235.
14. Fu C., Wang H., Wang S. et al. Clin. Biochem. 2008. Vol.15. 392-397.
15. Gian Paolo Rossi, Stefano Taddei, Agostino Virdis et. al. J. Hypertesion. 2001.Vol.37. P.293-295.
16. Guidelines for the Management of Arterial Hypertension 2007. J. of Hypertension. 2007. Vol.25. P.1105-1187.
17. Ioannidis J.PA. Ann. Intern. Med. 2009. Vol. 150. P.139- 141.
18. John S., Schmieder R.E. J. Hypertesion. 2000. Vol.18. P.363-374.
19. Hirooka Y, Egashira K., Imaizumi T. et al. J. Am. Coll. Cardiol. 1994. Vol. 24. P.948-955.
20. Lin Li, Long-Xian Cheng, Ripen Nsenga et al. Clin. Cardiol. 2006. Vol.29. P.300-304.
21. Michael A. Pacanowski, Julie A. Johnson. Pharm. Rev.2007.Vol. 59, №1. P.2-4.
22. Ostgren C.J., Lindblad U., Melander O. et al. J. Hypertension. 2003. Vol.21, №9. P1657
23. Petricone F., Ceravolo R., Rujia A. et al. Circulation. 2001. Vol. 104. P191-196.
24. Pignoli P., Longo T. Nucl. Med. Allied Science. 1988. Vol.32. P. 166-173.
25. Robert Butler, Andrew D. Morris, Brian Burchell, Allan D. Struthers. DD. J. Hypertension, 1999. Vol. 33. P.1164-1168.
26. Sheng Zhong Duan, Christine Y. Ivashchenko, Michael G. Usher, Richard M. Mortensen. PPAR Res. 2008.Vol.10. P.745-856.
27. Skultetyova D., Filipova S., Riecansky I., Skultety J. J. Hypertension, 2007. Vol.25. (suppl. 2). P5.135.
28. Srojidinova N.Z., Eliseyeva M.R. J. Hypertesion. 2006. Vol.24 (suppl. 4). P16.68.
29. Taddei S., Salvetti A. J. Hypertension. 2002. Vol.20. P.1671-1674.
30. Tardif J.C., Gregoire J., L’Allier P.L. JAMA. 2007. Vol.297, №15. P. 1675-1682.

Вопросы, ответы, комментарии