Ключевые слова: метотрексат, ревматоидный артрит, токсичность, гомоцистеин

Введение. Системные заболевания соединительной ткани и хронические воспалительные заболевания суставов имеют высокую распространенность и являются одной из ведущих причин ранней инвалидизации во всем мире. Среди ревматических заболеваний наиболее важное теоретическое и медико - социальное значение имеют ревматоидный артрит, спондилоартропатии, системные заболевания соединительной ткани и остеоартроз. Отдельное место занимает суставной синдром при периодической болезни. Одним из компонентов лечения подобных заболеваний является терапия базисными препаратами, которые известны в англоязычной литературе как DMARDs (disease modifying antirheumatic drugs), используемые для предупреждения очередных обострений и прогрессирования болезни [1].

Среди базисных средств препаратом выбора считается метотрексат (МТ) – эффективный, быстродействующий препарат с наилучшим соотношением эффективность/токсичность, который в последние годы стал считаться почти золотым стандартом в терапии ревматических заболеваний, в частности ревматоидного артрита [7]. Тем не менее, от 10 до 30 % больных отказываются от приема МТ вследствие токсичности [6].

К характерным побочным эффектам МТ относятся поражение ЖКТ (тошнота, рвота, диарея, кровотечение), поражение кожи и слизистых оболочек (афтозный стоматит, алопеция, сыпь), энцефалопатия, оппортунистическая инфекция, нарушение кроветворения (анемия, лейкопения, тромбоцитопения), повышение печеночных трансаминаз, фиброз печени, остеопатия, атерогенез, канцерогенность в малых дозах, пневмонит, васкулит и т.д. [2-5].

Несмотря на то, что точные механизмы токсичности МТ окончательно не определены, некоторые побочные эффекты могут быть связаны с вовлечением МТ в метаболизм фолатов, пуринов, аденозина, метионина, гомоцистеина и полиаминов. В частности, посредством блокады фермента метилен-тетрагидрофолат редуктазы МТ вызывает гипергомоцистеинемию, которая известна как независимый фактор риска сердечно-сосудистых заболеваний [8].

Очевидно, что выявление факторов, ассоциированных с эффективностью МТ, основных механизмов, обуслoвливающих токсичность, выявление факторов, предопределяющих и ассоциированных с развитием побочных эффектов, их профилактика, а также повышение степени положительной реакции на лечение МТ определяют рациональную персонализированную базисную фармакотерапию ревматических заболеваний. К сожалению, в настоящее время нет однозначных и надежных тестов и методов исследования, определяющих факторы-предикторы эффективности и токсичности МТ, и эта область медицины требует дальнейшего исследования.

Материал и методы.

С целью определения факторов, ассоциированных с эффективностью и развитием побочных эффектов на фоне лечения МТ, нами обследовано 90 больных (65 женщин и 25 мужчин, средний возраст 48,49±15,12 лет, из которых 79 больных страдали ревматоидным артритом, 5– анкилозирующим спондилитом, 4 – псориатическим артритом, 2– затяжным деструктивным артритом (в рамках периодической болезни).

Больные были комплексно обследованы, был собран ранний анамнез заболевания, сведения о базисной терапии МТ (длительность лечения, суммарная доза на момент обследования), сопутствующем применении глюкокортикостероидов (ГКС) и нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП), был произведен общий анализ крови, определены концентрации гомоцистеина, креатинина, билирубина, печеночных трансаминаз, глюкозы, холестерина, триглицеридов, β-липопротеидов, С-реактивного белка в плазме крови, титр ревматоидного фактора. Из инструментальных исследований были произведены ЭКГ и эхокардиография. Уровень гомоцистеина в плазме крови определялся методом жидкой хроматографии (HPLC) с фотометрической детекцией. 

Статистическая обработка данных была осуществлена с помощью программы SPSS 16.0. Был произведен одновариантный анализ и логистическая регрессия. Результаты представлены в виде отношения шансов (odds ratio, ОR) с 95% доверительным интервалом. Достоверность полученных данных определялась путем вычисления критерия χ2 и показателя р. Все результаты считались статистически достоверными при значениях р<0.05.

Результаты и обсуждение.

С целью определения наличия ассоциированности были выбраны следующие факторы: пол, возраст (>40 и <40), возраст в дебюте заболевания (>40 и <40 лет), длительность заболевания (> 72 и < 72 месяцев), индекс массы тела (>25 и <25), суставной функциональный индекс (HAQ, BASFI), курение, концентрация креатинина (> 100 мкмоль/л и <100 мкмоль/л), концентрация гомоцистеина (> 15 ммоль/л и <15 ммоль/л), путь введения МТ в организм (пероральный или внутримышечный), недельная доза МТ (> 12,5 мг и < 12,5 мг), недельная доза МТ (> 12,5 мг и < 12,5 мг), применение ГКС, титр ревматоидного фактора, приме-нение НПВП.

Полученные нами результаты позволяют заключить, что с эффективностью МТ независимо друг от друга и статистически достоверно ассоциированы мужской пол (ОR/95% доверительный интервал/=13,9 /1,3-153,7/, p<0,05), отсутствие в/с ГКС в схеме лечения (ОR /95% доверительный интервал/=6,7 /1,1-39,2/, p<0,05) и низкий функциональный индекс (ОR /95% доверительный интервал/=36,7 /4,4-303,6/, p<0,01), в то время как риском развития побочных эффектов МТ – возраст пациента в дебюте заболевания <40 лет (ОR /95% доверительный интервал/=14,7 /2,6-83,2/, p<0,01), концентрация гомоцистеина >15 ммоль/л (ОR /95% доверительный интервал/= 13,5 /2,2-81,4/, p<0,01) и применение НПВС (ОR /95% доверительный интервал/=13,1 /2,4-72,1/, p<0,01).

Выводы.

В план обследования больных, находящихся на лечении МТ, необходимо включить обязательное определение гомоцистеина в плазме крови.

При лечении хронических воспалительных заболеваний суставов необходимо применять индивидуально подобранную базисную терапию. Предопределение эффективности и риска развития побочных эффектов при лечении МТ желательно с помощью клинически и лабораторно доступных показателей, позволит своевременно проводить профилактику токсичности МТ.

Литература

1. Ревматология. Национальное руководство под редакцией акад. РАМН Насонова Е.А и акад. РАМН Насоновой В.А. М.: ГЭОТАР-Медиа, 2008.
2. Bannwarth B., Labat L., Moride Y., Schaeverbeke T.H. Methotrexate in rheumatoid arthritis. An update. Drugs 1994;47:25-50.
3. Goodman T.H., Polisson P.P. Methotrexate: Adverse reactions and major toxicities. Rheum Dis Clin North Am 1994;20:513-528.
4. Methotrexate for rheumatoid arthritis. Cochrane database Syst. Rev. 2000; (2): CD000957. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/10796399
5. Salliot C., van der Heijde D.: Long-term safety of methotrexate monotherapy in patients with rheumatoid arthritis: a systematic literature research. Ann Rheum Dis 2009, 68:1100-1104.
6. Schnabel A., Gross W.L. Low-dose methotrexate in rheumatic diseases. Efficacy, side effects, and risk factors for side effects. Semin Arthritis Rheum 1994;23:310-327.
7. Smolen J.S., Landewй R., Breedveld F.C., et al. EULAR recommendations for the management of rheumatoid arthritis with synthetic and biological disease-modifying antirheumatic drugs Ann Rheum Dis 2010; 69: 964-975 
8. Wald D.S., Law M., Morris J.K. Homocysteine and cardiovascular disease: evidence on causality from a meta-analysis. BMJ, 2002; 325:1202.