Պարբերական հիվանդությունը (ՊՀ) կամ ընտանեկան միջերկրածովյան տենդը (ԸՄՏ), որը աուտոսոմ-ռեցեսիվ ժառանգվող հիվանդություն է, կլինիկորեն արտահայտվում է պարբերական տենդի նոպաներով, ուղեկց­ված շճաթաղանթների` որովայնամզի, թոքամզի, սինովիալ թաղանթների, ինչպես նաև սրտապարկի բորբոքումով և հաճախ` ամի­լո­իդոզի զարգացումով [1,3,5,19]: Այն էթնիկա­կան նախատրամադրվածություն ունե­ցող հիվանդություն է, որով հիմնականում հիվան­դա­նում են հայերը, սեֆարդ և աշքենազի հրեաները: Հիվանդությունը հան­գեց­նում է հաշմանդամության և աշխա­տու­նակության կորստի բավականին երիտասարդ տարի­քում, հետևաբար, այն նաև կարևոր սոցիա­լա­կան խնդիր է և շարունակում է մնալ որպես հայ բժշկագիտության արդիական և հրա­տապ խնդիրներից մեկը:

ՊՀ-ի զարգացումը պայմանավորող MEFV (Mediterranean fever) գենը տեղակայված է 16-րդ քրոմոսոմի կարճ թևում և կոդավորում է պիրին/մարենոստրին կոչվող սպիտակուցի սինթեզը, որը բաղկացած է 781 ամինաթ­թու­նե­րից [10,13]: Առաջարկված կարծիքների համա­ձայն, նրանով են հրահրվում հիվան­դու­թյան նոպաները: Հայտնի է, որ պիրինը նոր­մայում, որպես միջնորդանյութ, վերա­հսկում է բորբոքային գործընթացը` կարգա­վորե­լով վերջինիս ադեկվատ արտահայտ­վա­ծությունը: Այն արտադրվում է նեյտրոֆիլնե­րում, էոզինոֆիլներում, մոնոցիտներում և դրսևորվում է որպես կասպազ-1-ի ակտիվաց­ման կարգավորիչ: MEFV գենի մուտացիայի հետևանքով առաջացած փոփոխված պի­րինն անընդունակ է դրսևորելու իր զսպիչ ազդեցությունը բորբոքային գործընթացում [7,14]:

ՊՀ-ի նոպաները բնորոշվում են տենդով, պոլիսերոզիտներով` պերիտոնիտով, պլևրի­տով, և համեմատաբար հազվադեպ պերի­կար­դիտով` ուղեկցված որովայնային կամ կրծքավանդակի ցավերով, մոնոարտիկուլյար արթրիտով` ուղեկցված մասնավորապես խո­շոր հոդերում հոդացավերով, մկա­նա­ցա­վե­րով, ստորին վերջույթների` ոտնաթաթի և ներբանի մաշկի էրիթեմատոզ ցանով, ամո­րձու բորբոքումով: Որոշ դեպքերում նո­պա­ներն ընթանում են անախտանիշ տենդի ձևով: ՊՀ-ով տառապող հիվանդների մեծա­մաս­նությունն իրենց առաջին նոպան ունեցել են մինչև 15-20 տարեկան հասակը: Միջնո­պա­յին շրջանում հիվանդները գործնա­կա­նո­րեն առողջ են, թեև բորբոքային որոշ կենսա­քիմի­ական և իմունաբանական ցուցանիշներ կարող են պահպանվել: Նոպաների հաճա­խա­կանությունը խիստ տատանվում է հիվանդության ողջ ընթացքում: Դրանց մեծ հա­ճա­խականությունը` ամսվա ընթացքում երկու նոպայից ավելի, համարվում է պարբերական հիվանդության ընթացքի ծանրության չա­փա­նիշ­ներից մեկը [3]: ՊՀ-ը հաճախ դրսևորվում է վաղ մանկական հասակում` սկսած կյանքի առաջին տարիներից: Հիվան­դության վաղ դրսևոր­ման, ինչպես նաև ծանր ընթացքի ռիսկի գործոններ են M694V, M680I և V726A մուտացիաները [6]: Ընդ որում, M694V մու­տա­ցիայի առկայության պայման­նե­րում հիվանդությունը կարող է դրսևորվել կյանքի առաջին ամիսներից [2]:

ՊՀ սուր բորբոքային գրոհի դեպքում գերակշռում է նեյտրոֆիլների ներսփռումը դեպի շճաթաղանթներ, որը նրանց ուժե­ղա­ցած արտագաղթի հետևանք է [14,15]: Շրջա­նա­ռող նեյտրոֆիլներում էքսպրեսվող պի­րի­նը հավելում է նշված բջիջների ակտի­վա­ցումը բորբոքային գործընթացի ժամանակ [7]:

Որպես ՊՀ հիմնական բարդություն, ամի­լո­ի­դոզի ձևավորման գործընթացում առանց­քա­յին նշանակություն ունի շիճուկային ամիլո­իդային A-սպիտակուցի (SAA) մա­կար­դա­կի բարձրացումն արյան մեջ (ավելի քան 1000մգ/լ): SAA սպիտակուցը սինթեզվում է հեպատոցիտներում, որը խթանվում է մակրո­ֆա­գային IL-1-ի ազդեցությամբ: SAA սպի­տա­կուցի ինտենսիվ սինթեզի պայմաններում վերջինիս լրիվ դեգրադացիա մակրոֆագային համակարգի կողմից չի ապահովվում, և նրա ֆրագմենտներից ամիլոիդոբլաստներում տեղի է ունենում ամիլոիդային թելիկների կա­ռու­ցում: Այս գործընթացը խթանվում է ամիլոիդ-խթանող գործոնի (AEF) միջնոր­դու­թյամբ: Վերջինս ամիլոիդոգենեզի ընթացքում առաջացող նյութ է, որն արագացնում է ամիլոիդային կուտակումների ձևավորումը հյուսվածքներում [20]:

Փաստորեն, AA-ամիլոիդոգենեզում մակ­րո­­ֆա­գային համակարգը կենտրոնական դեր ունի, քանզի այն խթանում է SAA սպիտա­կուցի սինթեզը լյարդում, և ինքն էլ մաս­նակ­ցում է ամիլոիդային թելիկների կառուցմանը նրա ոչ լրիվ դեգրադացված ֆրագմենտներից [14]: SAA սպիտակուցի մոլեկուլի գենետի­կո­րեն պայմանավորված կառուցվածքային շե­ղում­ները դիմադրողունակ են դարձնում վերջինիս մոնոցիտ/մակրոֆագերի տար­րա­լու­ծիչ հատկության հանդեպ:

Ամիլոիդոբլաստների աղբյուր կարող են հանդիսանալ տարբեր օրգանների և հյուս­վածք­­ների մասնագիտացված մեզենքիմային բջիջների նախորդները` կախված օրգանի կամ հյուսվածքի կառուցվածքագործա­ռա­կան առանձնահատկություններից (երի­կա­մում` մեզանգիոցիտները կամ էնդոթելային բջիջները, լյարդում` կուպֆերյան բջիջները, փայ­ծաղում` ռետիկուլային բջիջները, սրտում` կարդիոմիոցիտները, անոթների պա­տում` հարթ մկանաբջիջները և այլն): Ամիլո­ի­դի թելիկային բաղադրամասի ձևածագման գործըն­թացն իրականանում է 3 հաջոր­դա­կան փուլերով` լյարդում SAA սպիտակուցի սինթեզի խթանում IL-1-ով, որը հանգեցնում է նախաամիլոիդային SAA սպիտակուցի մա­կար­դակի բարձրացմանն արյան պլազ­մա­յում, նրա ոչ լրիվ ֆերմենտատիվ դեգրա­դա­ցիա մակրոֆագերով ու լուծելի AA-սպիտա­կուցի գոյացում, և վերջինից ամիլոիդային թելիկների կառուցում ամիլոիդոբլաստներում` ամիլոիդ-խթանող գործոնի ազդեցությամբ [23]: Ամիլոիդային թելիկների ձևավորմանը զուգահեռ ինչ-որ չափով ընթանում է նաև նրանց տարրալուծում ամիլոիդոկլաստների միջոցով (ամիլոիդոկլազիա), որը սակայն թույլ է արտահայտված: Այն բացատրվում է ամի­լո­իդային սպիտակուցի հանդեպ հան­դուր­ժողականության (տոլերանտության) ձևա­­վորումով: Ամիլոիդային թելիկների հետ պլազմայի գլիկոպրոտեիդների, հյուս­ված­քայ­ին քոնդրոիտին սուլֆատի միացումն ավարտ­վում է բարդ գլիկոպրոտեիդ ամիլոիդի առա­ջացմամբ:

Ամիլոիդի ձևավորման մեխանիզմները դեռևս լիովին լուսաբանված չեն: Կան կար­ծիք­ներ, որ ամիլոիդի առաջացումն առանձնա­հատուկ է յուրաքանչյուր անհատի համար, կամ պայմանավորված է SAA-ի իզոտիպով: SAA սպիտակուցի հայտնի երեք իզոտիպերից SAA 1.5-ը պայմանավորում է ամիլոիդոզի առաջացման առավել նվազ հավանականություն` կայունություն ցուցաբե­րե­լով մատրիքսային մետալոպրոտեինա­զ­նե­րով (հատկապես MMP-1-ով) դեգրադացիայի հանդեպ, ի տարբերություն SAA 1.1 և 1.3 իզոտիպերի, որոնք առավել անկայուն են դեգրադացիայի հանդեպ, դրանով իսկ նպաս­տե­լով ամիլոիդոզի առաջացմանը` հատ­կա­պես թելիկագոյացման գործընթացին, կամ դրսևո­րելով ամիլոիդ-խթանող գործոնին հա­մա­նման ազդեցություն [23]:

SAA սպիտակուցի փոխակերպումը ամի­լո­ի­դի ուսումնասիրվել է մարդկային պերի­տո­նեալ բջիջների և արյան մոնոցիտների մոդել­ների վրա: Պարզվել է, որ մարդու մոնո­ցի­տա­յին կուլտուրան, ի տարբերություն պերի­տո­նեալ բջիջների, ավելի ակտիվ է ամիլոիդի ձևավորման գործում ամիլոիդ-խթանող գոր­ծոնի բացակայության պայմաններում: Ըստ հետազոտության արդյունքների, AA ամիլոի­դային թելիկներն առաջանում են բջջի ներ­սում, թելիկների էկզոցիտոզն իրականանում է լիզոսոմներից ծագած վեզիկուլներով: Մարդ­կա­յին մոնոցիտները ցուցաբերել են ամիլո­իդո­­գենեզի նախնական փուլն իրագործելու ունա­կություն` SAA սպիտակուցի ներբջ­ջա­յին կուտակումով, թելիկների միակցումով, սկզբնավորվող ամիլոիդի տեղաբաշխումով դեպի արտաբջջային միջավայր, գլիկո­զա­մի­նո­լի­կանների միավորումով ամիլոիդին [17]:

Համակարգային ամիլոիդոզը ներքին օր­գան­­ներում, որպես ՊՀ հիմնական բար­դություն, բնորոշվում է ամիլոիդի առավել ար­տա­հայտված կուտակումներով երիկամ­նե­րում, որն արտահայտվում է սպիտա­մի­զությամբ և նեֆրոտիկ համախտանիշով, փայծաղում, որը սովորաբար անախտանիշ է ընթանում: Ավելի ուշ ամիլոիդային կուտա­կում­ներ հայտնաբերվում են լյարդում, աղիներում, սրտում և այլ օրգաններում: Երի­կա­մային ամիլոիդոզը ՊՀ ամենահաճախ հանդիպող բարդությունն է, որը հանգեցնում է երիկամների ամիլոիդային կնճռոտման և երիկամային անբավարարության, որն էլ, ըստ գրականության և մեր կողմից կա­տար­ված դիահերձման տվյալների, ՊՀ հիվանդ­ների մեծամասնության մահվան պատճառն է:

Երիկամների ամիլոիդային ախտա­հա­րումն արտահայտվում է երիկամների բրգե­րում` ուղիղ անոթների և հավաքող խողովակ­նե­րի ուղղությամբ, որ հայտնաբերվում է միկրոս­կոպիորեն, այնուհետև կծիկներում` մեզանգիումում, էնդոթելի տակ, անոթների պատերում, խողովակների սեփական թիթեղի ուղղությամբ ամիլոիդ նյութի կուտակում­նե­րով: Տրանսֆորմացնող աճի գործոն-β-1-ը նշա­նա­կալիորեն նպաստում է AA երիկա­մային ամիլոիդոզի և երիկամների կեղևային շերտի միջանկյալ հյուսվածքի ֆիբրոզի զար­գաց­մանը [8]: Կան տվյալներ, որ հղիությունը կարող է խթանել ՊՀ-ի հետ կապված ամիլո­իդո­գենեզը երիկամներում: Երիկամի ամի­լոի­դո­զի հարաճուն զարգացման գործըն­թա­ցում մեծ հակվածություն է ցուցաբերում M694V-ով հոմոզիգոտ գենոտիպը [6,21]:

ՊՀ-ով պայմանավորված ներզատիչ գեղ­ձերի ամիլոիդային ախտահարումը կարող է արտահայտվել բազմագեղձային ներզատիչ անբավարարությամբ: Այն ընդգրկում է տար­բեր ներզատիչ գեղձեր` մակերիկամներ, վա­հա­նագեղձ, հարվահանագեղձեր, ամոր­ձի­ներ, սակայն նրանցում կլինիկորեն դրսևոր­վող գործառական բնույթի նշանակալի խանգարումներն ակնհայտ չեն: Այսպիսով` ներզատիչ անբավարարությունն ունի գաղտնի կամ նվազ ախտանշային բնույթ և հա­ճախ դրսևորվում է ամիլոիդային ախտա­հա­րում­ների խիստ արտահայտվածության դեպքում [12,18]:

ՊՀ-ով պայմանավորված սրտի ամի­լո­ի­դո­զը, որպես խրոնիկական հարաճուն ախտա­հա­րում արտահայտվում է կարդիոմեգա­լի­այով և ուղեկցվում սրտի հաղորդա­կա­նու­թյան խանգարումներով: Այն հաճախ կլինի­կո­րեն դրսևորվում է ՊՀ հիվանդի երիկամի հաջող փոխպատվաստումից տարիներ անց միայն` հանգեցնելով մահվան սրտային ան­բա­վարարությունից: Սակայն որոշ դեպ­քե­րում սրտային անբավարարությունը, որպես սրտի ամիլոիդային ախտահարման ելք, մահ­վան պատճառ կարող է դառնալ մինչև երի­կա­մի ամիլոիդոզի հետևանքով առաջա­ցած ուրեմիայի զարգացումը [24]: Հոգեհու­զա­կան և ֆիզիկական սթրեսը, ինչպես նաև M694V մու­տացիայի հոմոզիգոտ վիճակը ՊՀ-ով պայ­մանավորված սրտի ամիլոիդային ախ­տա­հարման վճռորոշ ռիսկի գործոններ են [5]:

ՊՀ-ով պայմանավորված թոքային սփռուն ամիլոիդոզը հաճախ կլինիկորեն դրսևորվում է թոքաբորբի ձևով: Այն ուղեկցվում է թո­քամզի թերթիկների միջև կպումների առաջա­ցու­մով, թոքամզի սկլերոզով կամ ամիլոիդո­զով: Թոքային ամիլոիդոզը, ըստ արտա­հայտ­ված կարծիքների, սովորաբար կլինի­կո­րեն արտահայտվում է թոքային հիպերտեն­զի­այի ձևով, արդեն իսկ առկա երիկամային անբավարարության շրջանում [9,19]:

ՊՀ-ով հիվանդների արյունաբանական հետազոտությունը բացահայտել է ԴՆԹ-ի ռելիեֆության, տեքստուրայի և մասնիկների փոխդասավորվածության, կորիզակի տրա­մա­գծի փոփոխություններ` բնորոշ հատ­կա­պես ամիլոիդոզի զարգացմանը [4]: Կան կարծիքներ, որ ՊՀ-ի ախտորոշման կարևոր ցու­ցանիշ է լեյկոտրիեն B-4-ի (LTB4) բարձր մակարդակը մեզում [16]:

ՊՀ-ով պայմանավորված համակարգային ամիլոիդոզի ախտորոշման հիմնական եղա­նա­կը բիոպսիան է: Բիոպսիոն նյութի ուսում­նա­սիրությունը հատուկ ներկման եղանակ­նե­րով` կոնգո կարմիրով (լուսային և պոլյարի­զա­ցիոն մանրադիտակային հետազո­տու­թյամբ), զուգակցված իմունահիստոքիմիա­կան մեթոդներով, կարևոր են ՊՀ-ով պայ­մանավոր­ված ամիլոիդոզի հայտնաբերման համար:

Երիկամի բիոպսիան արդյունավետ է, քանի որ ՊՀ-ի ժամանակ այն առավել հա­ճախ է ախտահարվում ամիլոիդոզով: Երի­կա­մային ամիլոիդոզի ախտորոշումը թիո­ֆլա­վին-T –ով հաջողված մեթոդ է համարվում: Նվազ տրավմատիկ և միևնույն ժամանակ ինֆորմատիվ է ուղիղ աղու բիոպսիան: ՊՀ պայմանավորված ամիլոիդոզը 12-մատնյա աղիում արտահայտվում է առավել, քան ստամոքսում, որտեղ էլ անտրալ բաժնի ամի­լո­­իդոզն ավելի հաճախ է հանդիպում, քան ստամոքսի մարմնում [3]: Վահանագեղձի նույնիսկ լավ արտահայտված ամիլոիդային կու­տա­կումների առկայության պայ­ման­նե­րում օրգանի ֆունկցիան կարող է էապես չտու­ժել: Վերջինիս ախտորոշման համար, որպես համեմատաբար անվնաս և հեշտ իրագործելի միջամտություն, կիրառվում է ասեղնային ասպիրացիոն բիոպսիոն եղա­նա­կը [18]:

Լյարդի ամիլոիդային ախտա­հար­ման դեպքում, որը բնորոշվում է հեպա­տոմե­գա­­լիայով, պունկցիոն ասպիրացիոն բիոպ­սի­ոն եղանակով հայտնաբերվում են ամիլոիդ նյութի կուտակումներ ճնշված, ապաճած հեպատոցիտների միջև, խրոնիկական բոր­բոք­մանը բնորոշ բջջային ռեակցիա և չախ­տա­հարված լյարդային հյուսվածքի տեղա­մա­սեր [11]: ՊՀ-ով հիվանդի ամորձու բիոպ­սի­ոն հետազոտության միջոցով հայտնա­բեր­վում են ամիլոիդ նյութի առատ կուտա­կում­ներ և սպերմատոգենեզից զուրկ, հիալինոզի ենթարկ­ված խողովակներ [12]: Ենթա­մաշ­կա­յին ճարպաբջջանքի ասպիրացիոն բիոպ­սիոն ախտորոշիչ մեթոդը ևս բավականին ին­ֆոր­­մատիվ է և կիրառվում է ամիլոիդոզի հայտ­նաբերման համար [22]:

Ներկայումս խիստ արդիական է ՊՀ-ով պայմանավորված ամիլոիդոզի հնարա­վորինս վաղ ախտորոշման խնդիրը: Մեր կողմից մշակվում են ժամանակակից և նվազ տրավմատիկ մեթոդներ ամիլոիդոզի վաղ` գաղտնի շրջանում ախտորոշման համար:

Գրականություն

1. Айвазян А.А. Периодическая болезнь. Ере­ван, 1982, 215 с.
2. Амарян Г.Г. Факторы риска ранней манифес­та­ции и повышенной экспрессивности перио­ди­­ческой болезни у детей. Медицина, наука и образование. Научно-информационный жур­нал, 2009, 3, с. 15-22.
3. Еганян Г.А. Клиническое значение и пато­ге­нез поражений желудочно-кишечного тракта при ПБ. Автореф. докт. дис. М., 1991, 37с.
4. Захарян А.Г. и соавт. Оценка морфофункци­ональ­ного состояния лимфоцитов при перио­ди­ческой болезни. Материалы международ­ной научно-практической конференции, посв. 75-летию основания Гематологического цен­тра им. проф. Р.О. Еоляна Ж. Кровь, 2008, 2 (8), с.68.
5. Назаретян Э.Е., Гаспарян А.Ю. Поражение сердца при ПБ. Мед. наука Армении, НАН РА, 2000, 1, с.53-56.    
6. Саркисян Т.Ф., Айрапетян А.С., Шахсуварян Г.Р., Егиазарян А.Р. Молекулярная диагнос­ти­ка семейной средиземноморской лихорадки (ПБ) среди армян. Новый армянский меди­цинский журнал, 2007, т.1, 1, с. 1-8.
7. Chae J.J., Wood G., Masters S.L., Richard K., Park G., Smith B.J. et al. The B30.2 domain of pyrin, the familial Mediterranean fever protein, interacts directly with caspase-1 to modulate IL-1beta production. Proc. Natl. Acad. Sci. U S A, 2006;103:9982-9987.
8. Danilewicz M., Wagrowska-Danilewier M. The role of transforming growth factor in deve­lop­ment process of AA and AL kidney amyloi­do­sis: according to results of immuno­hystochemical analises. Pol. J. Pathol., 2006; 57(4); p.193-8.
9. Erdem H., Simsek I., Pay S., Dinc A., Deniz O., Ozcan A. Diffuse pulmonary amyloidosis that mimics interstitial lung disease in a patient with familial Mediterranean fever. J. Clin. Rheuma­tol., 2006;12(1):34-36.
10. The French FMF Consortium. A candidate gene for FMF. Nat. Genet., 1997, 17:25-31.
11. Gangane N., Anhu, Shivkumar V.B., Sharta S. Aspiration biopsy as a diagnostic method for hepatic amyloidosis. Acta Cytol., 2006; 50(5), p. 574-576.
12. Haimov-Kochman R., Prus D., Ben-Chetrit E. Azoospermia due to testicular amyloidosis in a patient with familial Mediterranean fever. Hum. Reprod., 2001, 16(6), p.1218-1220.
13. The International FMF Consortium. Ancient missense mutations in a new member of the RoRet gene family are likely to cause FMF. Cell, 1997, 90:787-807.
14. Korkmaz C., Ozdogan H., Kasapcopur O., Yazici H. Acute phase response in Familial Mediterranian Fever. Ann. Rheum. Dis., 2002, 61, p.79-81.
15. Lechmann H.J., Sengul B., Yavuzsen T.U., Booth D.R., Booth S.E., Bybee A. Clinical and subclinical inflammation in patients with Fami­lial Mediterranian Fever and in heterozygous carriers of MEFV mutations. Rheumatol., 2006, 45, p.746-750.
16. Livneh A., Langevitz P. Diagnostic and treat­ment concerns in familial Mediterranean fever. Baillieres Best Pract. Res. Clin. Rheumatol., 2000, 14 (3): 477–498.
17. Magy N., Kluve-Beckerman B., Benson M. Human monocytes have complete capacity to initiate pathogenesis of reactive amyloidosis. Meeting reports of the fourth international cong­ress on systemic autoinflammatory diseases. Na­ti­onal Institute of Arthritis and Musculoskeletal and Skin Diseases (NIAMS), 2005.
18. Ozdemir B.H., Uyar P., Ozdemir F.N. Aspira­ti­on biopsy as a diagnostic method for thyroid amy­lo­idosis. Cytopathology, 2006, 17(5), p.262-266.
19. Sahan C., Cengiz K. Pulmonary amyloidosis in familial Mediterranean fever. Acta Clin. Belg., 2006, 61(3):147-51.
20. Strasburg S., Pras M., Gal R., Salai M., Livneh A. Inhibition of the second phase of amyloido­ge­nesis in a mouse model by a single-dose colchicines regimen. J. Lab. Clin. Med., 2001, 138, p.107-111.
21. Touitou I., Sarkisian T., Medlej-Hasim M., Tunca M., Livneh A. et al. Country as the pri­ma­ry risk factor for renal amyloidosis in familial Mediterranean fever. Arthritis & Rheum., 2007; 56 (11): 3879-3880.
22. Van Gameren I., Hazenberg B., Bijzet J., Van Rijswijk M. Diagnostic accuracy of subcuta­neous abdominal fat aspiration for detecting systemic amyloidosis and its utility in clinical practice. Arthritis Rheum., 2006, 54: p.724-729.
23. Yakar S., Livneh A., Kaplan B., Pras M. The molecular basis of reactive amyloidosis. Semi­nars in Arthritis and Rheumatism, 2003, vol.24, I.4, p. 255-261.
24. Yildiz A., Akkaya V., Kilicaslan I., Turkmen A., Gorcin B., Atilgan D., Sever MS. Cardiac and intestinal amyloidosis in a renal transplant recipient with Familial Mediterranian fever. J. Nephrol., 2001, 14(2):125-127.