Վերարտադրողական դիսֆունկցիան էպիլեպսիայով կանանց շրջանում

Բանալի բառեր. էպիլեպսիա, էնդոկրին արատներ, հակաէպիլեպտիկ դեղեր

Էպիլեպսիայով հիվանդների բուժման հիմնական օրենքն է կլինիկական արդյունավետության և անցանկալի կողմնակի ազդեցությունների գիտակից հավասարակշռությունը [1]: Սակայն, էպիլեպսիայով հիվանդների բուժման ճանապարհին հանդիպում են բազմաթիվ պաթոլոգիական վիճակներ և հիվանդություններ, որոնք հետազոտություն և բուժում են պահանջում: Այս փոփոխությունների մի մասը որպես կոմորբիդություն է գնահատվում, մյուսները՝ բուն էպիլեպսիայի կամ հակաէպիլեպտիկ դեղերի (ՀԷԴ) օգտագործման բարդություն: Վերջիններիս թվին են պատկանում էնդոկրին արատները, մասնավորապես, կանանց վերարտադրողական համակարգն ախտահարող արատները, ինչպիսիք են, օրինակ, պոլիկիստոզ ձվարանների սինդրոմը (ՊԿՁՍ), հիպոթալամիկ ամենոռեան, վաղաժամ ձվարանային անբավարարությունը և այլն [15,20,21,23]: Այս ախտահարումներն են, որ պայմանավորում են էպիլեպսիայով կանանց շրջանում վերարտադրողական էնդոկրին արատների (ՎԷԱ) նման բարձր հաճախականությունը [40]: ՎԷԱ-երը, ինչպես, օրինակ, ՊԿՁՍ-ը կարող է կապված լինել միգրենի, չարորակ նորագոյացությունների, սիրտ-անոթային հիվանդությունների և շաքարային դիաբետի բարձր հաճախականության հետ: Միաժամանակ, ենթադրվում է, որ անօվուլյատոր ցիկլերը, որոնք բնորոշ են ՎԷԱ-երի համար, կարող են ուղեկցվել բարձր ցնցումային հաճախականությամբ [17]:

ՌԷԱ-երը, որ առավել հաճախակի են հանդիպում էպիլեպսիայով կանանց շրջանում, հետևյալն են.

• ՊԿՁՍ,
• հիպոթալամիկ ամենոռեա,
• վաղաժամ ձվարանային անբավարարություն,
• ֆունկցիոնալ պրոլակտինեմիա,
• լյուտեալ փուլի անբավարարություն [9,15]:

ՊԿՁՍ-ը կազմում է էպիլեպսիայով կանանց շրջանում տարածված ՎԷԱ-րի առյուծի բաժինը: Համարվում է, որ ընդհանուր պոպուլյացիայում ՊԿՁՍ-ը ախտահարում է կանանց 4-6% [26], իսկ էպիլեպսիայով կանանց շրջանում դրա հաճախականությունը` ըստ տարբեր հեղինակների, տատանվում է 6.5-26 % շրջանակներում, նույնիսկ, եթե նրանք հակաէպիլեպտիկ բուժում չեն ստանում [5,7,9,15,20]: Ըստ վիճակագրության հավաստի է համարվում (P

ՊԿՁՍ-ը հիպերանդրոգենային խրոնիկական անօվուլյացիայի մի ձև է: Անօվուլյացիան կարելի է հայտնաբերել միդլյուտեալ փուլում ցածր պրոգեստերոնային մակարդակներով, չնայած վերջերս ցույց է տրված, որ ավելի հաճախ հանդիպում են ոչ թե անօվուլյատոր ցիկլեր, այլ ուշացած և կարճատև լյուտեինային փուլով ցիկլեր, որոնք հնարավոր է հայտնաբերել ամենօրյա հորմոնալ անալիզներով [9]: ՊԿՁՍ-ի պաթոգենեզում կարևորվում է գոնադոտրոպին արտադրող հորմոնի (ԳԱՀ) պուլսային սեկրեցիայի արագացումը, ինսուլինային ռեզիստենտականությունը, հիպերինսուլինեմիան: Հիպոթալամո-հիպոֆիզար առանցքի արատները դրսևորվում են լյուտեինիզացնող հորմոնի հիպերսեկրեցիայով, ձվարանային տեկա ստրոմալ բջիջների հիպերակտիվությամբ և ֆոլիկուլոխթանիչ հորմոն- գրանուլոզ ձվարանային բջիջների առանցքի հիպոֆունկցիայով, որի արդյունքում առաջանում է հիպերանդրոգենիզմ, հիրսուտիզմ, ֆոլիկուլյար արեստ և ձվարանի ցիկլիկ գործունեության խախտում [41]: ՊԿՁՍ-ը չպետք է շփոթել իզոլացված պոլիկիստոզ մորֆոլոգիայով ձվարանների հետ: Վերջինիս դեպքում մորֆոլոգիական փոփոխությունը միակ դրսևորումն է և չի ուղեկցվում այլ ախտաբանական նշաններով կամ հորմոնալ արատներով: Իզոլացված պոլիկիստոզ ձվարաններն ընդհանուր կանացի պոպուլյացիայում գրանցվում են 17-22% հաճախականությամբ: Այս կանանց 2/3 ունի մենստրուալ արատներ, իսկ 4/5 դրսևորում է ՊԿՁՍ-ի կլինիկական նշաններից գոնե մեկը, ներառյալ մենստրուալ ցիկլի անկանոնությունները, հիրսուտիզմը, գիրությունը, արյան մեջ տեստոստերոնի կամ լյուտեինիզացնաղ հորմոնի քանակի ավելացումը: Այս կանանցից միայն քչերը կզարգացնեն ՊԿՁՍ-ի՝ խրոնիկական օլիգոմենոռեայով կամ ամենոռեայով և շիճուկային անդրոգենների բարձր մակարդակներով [26]: ՊԿՁՍ-ի զարգացման խթանիչ դործոնները բազմազան են և քաշի ավելացումը դրանցից մեկն է:

Հիպոթալամիկ ամենոռեան, որն այլ կերպ կոչվում է նաև հիպոգոնադոտրոպ հիպոգոնադիզմ, հայտնաբերվում է քունքային բլթի էպիլեպսիայով 50 կանանց 12%-ի շրջանում [15], իսկ առաջնային գեներալիզացված էպիլեպսիայով 20 կանանց շրջանում նրա հաճախականությունը 10% է [7], մինչդեռ, ընդհանուր կանացի պոպուլյացիայում այն կազմում է 1.5%: Հիպոթալամիկ ամենոռեան ասոցացված է հիպոֆիզար գոնադոտրոպինների արտազատման խանգարման հետ՝ լյուտեինիզացնող հորմոնի մակարդակի անկումով: Հիպոթալամիկ ամենոռեան առաջացնում է ամենոռեա կամ օլիգոմենոռեա և անպտղություն՝ հիպերանդրոգենեմիայի նշանների բացակայության և ձվարանների նորմալ ստրուկտուրայի պայմաններում:

Մենոպաուզան կարող է ավելի վաղ գրանցվել էպիլեպսիայով կանանց շրջանում՝ համեմատած ընդհանուր կանացի պոպուլյացիայի հետ: Քունքային բլթի էպիլեպսիայով 50 կանանց շրջանում Herzog et al. հայտնաբերել են 2 կին (4%), որոնք դրսևորում են առաջնային գոնադալ անբավարարություն՝ ամենոռեայով և ֆոլիկուլոխթանիչ հորմոնի բարձր արժեքներով (ավելի քան 50mIU/ml) կյանքի երրորդ տասնամյակում, որն ընդհանուր կանացի պոպուլյացիայում հանդիպում է 1% հաճախականությամբ [15]:

Վերջին ուսումնասիրությունները ցույց են տալիս, որ մենոպաուզա կամ պերիմենոպաուզա մինչև 40 տարեկան հասակը գրանցվել է էպիլեպսիայով 50 կանանցից 7- ի շրջանում (14%), իսկ այդ երևույթի տարածվածությունը ստուգիչ խմբի 82 կանանց շրջանում կազմում է ընդամենը 4% (P

Ֆունկցիոնալ հիպերպրոլակտինեմիայի հաճախականությունը նույնպես բարձր է էպիլեպսիայով կանանց շրջանում [3]: Գեներալիզացված ցնցումները և քունքային բիլթն ընդգրկող ցնցումները բերում են պրոլակտինի պոստիկտալ բարձրացման [4]: Նույնը կարող է ճշմարիտ լինել ինտերիկտալ էպիլեպտիկ ակտիվության վերաբերյալ՝ վերջինիս հիպոթալամուսի վրա տարածվելու դեպքում [3]: Ֆունկցիոնալ հիպերպրոլակտինեմիան առաջացնում է պոլիմենոռեա, օլիգոմենոռեա կամ ամենոռեա, սուբֆեբրիլություն, գալակտոռեա և հիրսուտիզմ:

Լյուտեալ փուլի անբավարարությունն ախտորոշվում է կարճատև մենստրուալ ցիկլերի (19–24 օր) երկարատև անամնեզով, կարճատև լյուտեալ փուլով (5–8 օր), նորմալ անդրոգենային պրոֆիլով և ձվարանների նորմալ էխոգրաֆիկ պատկերով [28]: Սակայն այս արատով կանանց սահմանափակ քանակ է նկարագրված, որպեսզի հնարավոր լինի խոսել էնդոկրին արատի հաճախականության մասին:

Էպիլեպսիայով կանանց վերարտադրողական արատների առաջացման հնարավոր մեխանիզմները

ՎԷԱ-ների առաջացման մեխանիզմում էպիլեպսիայի և հակաէպիլեպտիկ դեղերի (ՀԷԴ) ազդեցության առավել հնարավոր բացատրությունները հետևյալն են.

• էպիլեպտոգեն օջախի, էպիլեպսիայի կամ ՀԷԴ-երի ուղղակի ազդեցությունը հիպոթալամո- հիպոֆիզար առանցքի վրա,
• ՀԷԴ-երի ազդեցությունը պերիֆերիկ էնդոկրին գեղձերի վրա,
• ՀԷԴ-երի ազդեցությունը հորմոնների և դրանք կապող պրոտեինների մետաբոլիզմի վրա,
• երկրորդային էնդոկրին բարդություններ՝ ՀԷԴ-կախյալ քաշի փոփոխությունների կամ ինսուլինային սենսիտիվության փոփոխության հետևանքով [2]:

Էպիլեպսիայի ուղղակի ազդեցության մասին ենթադրվում է՝ հիմնվելով ցնցումներից հետո շիճուկային գոնադոտրոպինների և պրոլակտինի մակարդակների կտրուկ փոփոխությունների [4], տեմպորոլիմբիկ էպիլեպտանման փոփոխությունների կողմնայնության և ռեպրոդուկտիվ արատի առանձին տեսակների միջև հնարավոր կապի վրա (ձախ ունիլատերալ տեմպորոլիմբիկ էպիլեպսիան ասոցացված է ՊԿՁՍ-ի, իսկ աջը՝ հիպոթալամիկ ամենոռեայի հետ) [15,16], էպիլեպսիայի վիրահատական բուժումից հետո մենստրուալ ցիկլերի կանոնավորումից դատելով [6], ինչպես նաև հաշվի առնելով այն փաստը, որ ամիգդալան պարունակում է բևեռայնորեն հակառակ մոդուլյատոր ազդեցությամբ օժտված կորիզներ և հանդիսանում է վերարտադրողական պերիֆերիկ գեղձերի նյարդային կենտրոնը: Էպիլեպսիայով հիվանդների շրջանում, իկտալ և ինտերիկտալ պարոքսիզմալ փոփոխությունները, որոնք տարածվում են հիպոթալամուսի վրա, փոփոխում են ԳՌՀ արտազատման պուլսային ակտիվությունը՝ փոփոխելով այդ նեյրոնների վրա ազդող դրդիչ նեյրոտրանսմիտերների քանակությունը [24]:

Հիպոթալամիկ կորիզների վրա տեղակայված գլուտամատային, այդ թվում նաև NMDA տիպի ռեցեպտորները, ինչպես նաև NO ռեցեպտորները չափազանց կարևոր են ԳՌՀ պուլսային արտազատման համար [10], որի արդյունքում դրդիչ նեյրոտրանսմիտերային պիկը էպիակտիվության ընթացքում կարող է փոփոխել ԳՌՀ պուլսային արտազատումը և մեծացնել ՊԿՁՍ-ի առաջացման ռիսկը [29]: Լյուտեինիզացնող հորմոնի պուլսային բարձր հաճախականության հայտնաբերումը չբուժված և կանոնավոր մենստրուալ ցիկլերով կանանց շրջանում հաստատում է այս հիպոթեզը [8,30]: Ինչ վերաբերում է ՀԷԴ-երի ուղղակի ազդեցությանը հիպոթալամո-հիպոֆիզար առանցքի վրա, ապա կատարված աշխատանքների մեծամասնությունը վալպրոատի ազդեցության հայտնաբերմանն են ուղղված: Վալպրոատը մեծացնում է ԳԱԿԹ-ի սինթեզը և արտազատումը և դրանով իսկ կարող է պաշարել NMDA գլուտամատային ռեցեպտորները, բայց հարկ է նշել, որ մյուս ՀԷԴ-երը ևս օժտված են այդ հատկությամբ [32]: Վալպրոատի կենտրոնական ազդեցության մասին է վկայում նաև պուբերտալ մկան հիպոթալամուսի պրեօպտիկ շրջանում ԳՌՀ նեյրոնների ԳԱՄԿէրգիկ ներհոսքի խտության փոփոխությունը [11]:

ՀԷԴ-երի ուղղակի ազդեցությունը կրում են նաև պերիֆերիկ էնդոկրին գեղձերը, ինչը ցույց է տրված կենդանական մոդելների վրա: Վալպրոատը փոփոխում է ստերոիդոգենեզը և մեծացնում է տեստոստերոն/ էստրադիոլ կոտորակը խոզի ձվարանային ֆոլիկուլներում [13]: Վալպրոատի երկարատև օգտագործումը մեծացնում է ֆոլիկուլյար կիստաների թիվը և փոխում է սեռական ստերոիդ հորմոնների մակարդակներն առնետների օրգանիզմում [38]: Վալպրոատը, բայց ոչ լամոտրիջինը, մեծացնում է ձվարանային ֆոլիկուլյար կիստաների չափերն առնետների օրգանիզմում [37]: Թվարակված աշխատանքները կատարվել են ոչ էպիլեպտիկ կենդանիների շրջանում և անհրաժեշտ է դեռևս ապացուցել ՀԷԴ-երի ուղղակի ազդեցության կարևորությունը պերիֆերիկ էնդոկրին գեղձերի վրա մարդկանց շրջանում: Isojarvi et al. հայտնաբերել են վալպրոատային մոնոթերապիայով կանանց շրջանում ձվարանային կիստաների քանակի մեծացում [20,21,23]: Նման պոլիկիստոզ փոփոխությունների կարգավորում է նկատվում վալպրոատի ընդհատումից կամ այն լամոտրիջինով փոխարինելուց հետո: Քանի որ միաժամանակ նկատվում է նաև ինսուլինային ռեզիստենտականության լավացում, հետևաբար մնում է չպարզաբանված, արդյո՞ք վալպրոատն ունի ուղղակի, թե ինսուլին-միջնորդված ազդեցություն ձվարանի վրա [22]:

ՀԷԴ-երը կարող են նվազեցնել կամ ավելացնել կենսաբանորեն ակպիվ շիճուկային հորմոնների մակարդակը: Հին ՀԷԴ-երի մեծ մասը, ներառյալ կարբամազեպինը, ֆենոբարբիտալը, ֆենիտոինը, ինդուկցում են հեպատիկ CYTP-450-կախյալ ստերոիդային քայքայումը և ակտիվացնում են սեռական հորմոն կապող գլոբուլինի (ՍՀԿԳ) արտադրությունը՝ դրանով իսկ նվազեցնելով կենսաբանորեն ակպիվ շիճուկային սեռական հորմոնների քանակությունը [18,19,34]: Նկարագրված է ազատ շիճուկային տեստոստերոնի մակարդակների անկումը կարբամազեպինային թերապիայի ընթացքում, պայմանավորված ՍՀԿԳ-ի սինթեզի ինդուկցիայով [36]: Ազատ շիճուկային տեստոստերոնի մակարդակներն աճում են, երբ կարբամազեպինը փոխարինվում է օքսկարբազեպինով, որը առաջացնում է նկատելիորեն ավելի թույլ արտահայտված լյարդային ինդուկցիա [35]: ՊԿՁՍ-ի առաջացման ցածր հաճախականությունը կարբամազեպինով բուժված կանանց շրջանում` համեմատած բուժում չստացած էպիլեպսիայով կանանց հետ, նույնպես ցույց է տրված (13% 30%-ի փոխարեն) [15]: Ըստ հետազոտողների մեծ մասի կարծիքի՝ այն կանանց մոտ, որոնք բուժում են ստանում կարբամազեպինով, 25% դեպքերում նկատվում է էստրադիոլ/ ՍՀԿԳ-ի ցածր մակարդակ և էստրադիոլի ցածր քանակություն, որոնք էլ հենց մենստրուալ արատների պատճառ են դառնում [19]: Ընդհակառակը, հեպատիկ էնզիմների ինհիբիտորնրը կարող են մեծացնել կենսաբանորեն ակտիվ սեռական հորմոնի մակարդակները շիճուկում: Պրոսպեկտիվ ուսումնասիրությունը հայտնաբերում է շիճուկային անդրոգենների քանակության աճ՝ նոր ախտորոշված էպիլեպսիայով կանանց շրջանում, որոնք սկսել են բուժվել վալպրոատով [35]: Մոտավորապես 2 տարի վալպրոատային բուժում ստացող աղջիկների շրջանում շիճուկային տեստոստերոնի ավելի բարձր մակարդակներ են հայտնաբերվում, քան չբուժված ստուգիչ խմբի հիվանդների մոտ [39]:

Իզոլացված շիճուկային տեստոստերոնի բարձր մակարդակները, առանց ուղեկցող հիպերանդրոգենիզմի նշանների, կարող են բերել գոնադոտրոպինի արտազատման փոփոխության և ՎԷԱ-ի մանիֆեստացիայի, այնպես որ ասիմպտոմատիկ հիվանդներն, իզոլացված բարձր տոտալ կամ ազատ տեստոստերոնով, պետք է պահվեն էնդոկրին հսկողության ներքո [12]:

Բազմաթիվ ՀԷԴ-եր կարող են առաջացնել քաշի ավելացում: Այս կողմնակի ազդեցությունը արձանագրվել է վալպրոատի, կարբամազեպինի, վիգաբատրինի և գաբապենտինի կիրառման պայմաններում [27,33]: Քաշի ավելացումը և գիրությունն ուղղակի բացասական ազդեցություն ունեն առողջության տարբեր ասպեկտների վրա: Քաշի ավելացումը և ինսուլինային ցածր սենսիտիվությունը նպաստում են ՊԿՁՍ-ի առաջացմանը նախատրամադրված կանանց շրջանում, որոնք չեն ունեցել նախկինում հորմոնալ խնդիրներ: Քաշով պայմանավորված էնդոկրին խնդիրները կարող են արտահայտված դառնալ էնզիմ ինհիբիտորների և քողարկվել էնզիմ ինդուկտորների ազդեցությամբ: Վալպրոատի ընդունման ընդհատումը ուղեկցվում է քաշի անկմամբ, մենստրուալ ցիկլերի և հորմոնալ տեղաշարժերի վերականգնմամբ [22]: Չկան ուսումնասիրություններ՝ ուղղված քաշի պակասեցման ազդեցությանը, առանց դեղորայքային ռեժիմի փոփոխության: Հարկ է նաև նշել, որ վալպրոատով բուժման հետ կապված` էնդոկրին փոփոխություններ առանց քաշի ավելացման նույնպես նկարագրված են [21,23,39]:

Литература

1. Дарбинян В.Ж., Эпилепсия и пароксизмальные состояния. Клиника, диагностика, лечение. Ереван, 1995, с.171.
2. Bauer J.I., Isojarvi T., Herzog A.G. et al. Reproductive dysfunction in women with epilepsy: recommendations for evaluation and management, J. Neurol. Neurosurg. Psychiatry, 2002, Aug; 73(2): 121-5.
3. Bauer J., Stefan H., Schrell U. et al. Serum prolactin concentrations and epilepsy: a study comparing patients in presurgical evaluation with healthy persons and circadian with seizure related variations, Eur. Arch. Psychiatry, Clin. Neurosci., 1992; 241: 365-71.
4. Bauer J. Epilepsy and prolactin in adults: a clinical review, Epilepsy Res., 1996; 24: 1-7.
5. Bauer J., Jarre A., Klingmuller D., Elger C.E. Polycystic ovary syndrome in patients with focal epilepsy: a study in 93 women, Epilepsy Res., 2000, 41: 163-167.
6. Bauer J., Stoffel-Wagner B. et al. The impact of epilepsy surgery on serum sex hormones and menstrual cycles in female patients, Seizure, 2000; 9: 389–93.
7. Bilo L., Meo R., Nappi C. et al. Reproductive endocrine disorders in women with primary generalized epilepsy, Epilepsia, 1988, 29: 612–619.
8. Bilo L., Meo R., Valentino R., Buscaino G.A. et al. Abnormal pattern of luteinizing hormone pulsatility in women with epilepsy, Fertil. Steril., 1991, 55: 705–711.
9. Bilo L., Meo R., Valentino R., Di Carlo C. et al. Characterization of the reproductive endocrine disorders in women with epilepsy, J. Clin. Endocrinol. Metab., 2001, 86: 2950–2956.
10. Dhandapani K.M., Brann D.W. The role of glutamate and nitric oxide in the reproductive neuroendocrine system, Biochem. Cell. Biol., 2000, 78: 165–179.
11. Dodge J.C., Illig A.M., Snyder P.J., Badura L.L. GABA levels within the medial preoptic area: effects of chronic administration of sodium valproic acid, Psychoneuroendocrinology, 2000, 25: 519–534.
12. Eagleson C.A., Gingrich M.B., Pastor C.L., et al. Polycystic ovarian syndrome: evidence that flutamide restores sensitivity of the gonadotropin-releasing hormone pulse generator to inhibition by estradiol and progesterone, J. Clin. Endocrinol. Met., 2000; 85: 4047–52.
13. Gregoraszczuk E., Wojtowicz A.K., Tauboll E. et al. Valproate-induced alterations in testosterone, estradiol and progesterone secretion from porcine follicular cells isolated from small- and medium-sized ovarian follicles, Seizure, 2000; 9: 480–5.
14. Herzog A.G. Disorders of reproduction and fertility. In: Engel J., Pedley T.A., eds., Epilepsy: a comprehensive textbook. Philadelphia: Lippincott–Raven, 1997: 2013–26.
15. Herzog A.G., Seibel M.M., Schomer D.L. et al. Reproductive endocrine disorders in women with partial seizures of temporal lobe origin, Arch. Neurol., 1986; 43: 341–6.
16. Herzog A.G. A relationship between particular reproductive endocrine disorders and the laterality of epileptiform discharges in women with epilepsy, Neurology, 1993; 43: 1907–10.
17. Herzog A.G., Klein P., Ransil B.J. Three patterns of catamenial epilepsy, Epilepsia, 1997; 38: 1082-1088.
18. Isojarvi J.I., Pakarinen A.J. A prospective study of serum sex hormones during carbamazepine therapy, Epilepsy Res., 1991;9:139–44.
19. Isojarvi J.I.T., Pakarinen A.J., Rautio A. et al. Sex hormone levels after replacing carbamazepine with oxcarbazepine, Eur. J. Clin. Pharmacol., 1995; 47: 461–4.
20. Isojarvi J.I.T., Laatikainen T.J., Pakarinen A.J. et al. Polycystic ovaries and hyperandrogenism in women taking valproate for epilepsy, N. Engl., J. Med., 1993, 329:1383–1388.
21. Isojarvi J.I.T., Laatikainen T.J., Knip M. et al. Obesity and endocrine disorders in women taking valproate for epilepsy, Ann. Neurol., 1996; 39: 579–84.
22. Isojarvi J.I.T., Rattya J., Myllyla V.V. et al. Valproate, lamotrigine, and insulin-mediated risks in women with epilepsy, Ann. Neurol., 1998;43: 446–51.
23. Isojarvi J.I.T., Tauboll E, Pakarinen A.J. et al. Altered ovarian function and cardiovascular risk factors in valproate treated women, Am. J. Med., 2001;111:290–6.
24. Kalra S.P. Mandatory neuropeptide-steroid signaling for the preovulatory luteinizing hormone-releasing hormone discharge, Endocr. Rev., 1993, 14:507–538.
25. Klein P., Serje A., Pezzullo J.C. Premature ovarian failure in women with epilepsy, Epilepsia, 2001;42:1584–9.
26. Knochenhauser E.S., Key T.J., Kashar-Miller M. et al. Prevalence of polycystic ovary syndrome in unselected black and white women of the southeastern United States: a prospective study, J. Clin. Endocrinol. Metab., 1998;83:3078–82.
27. Luef G., Abraham I., Trinka E. et al. Weight change associated with valproate and lamotrigine monotherapy in patients with epilepsy, Neurology, 2001;57:565–6.
28. McNeely M.J., Soules M.R. The diagnosis of luteal phase deficiency: a critical review, Fertil. Steril., 1988, 50: 1–15.
29. Meldrum B.S., Akbar M.T., Chapman A.G. Glutamate receptors and transporters in genetic and acquired models of epilepsy, Epilepsy Res., 1999, 36: 189–204.
30. Meo R., Bilo L., Nappi C. et al. Derangement of the hypothalamic GnRH pulse generator in women with epilepsy, Seizure, 1993, 2:241–252.
31. Morrell M.J., Giudice L., Flynn K.L., Seale C.G. et al. Predictors of ovulatory failure in women with epilepsy, Ann. Neurol., 2002, Dec;52(6): 696-7.
32. Moshe S.L. Mechanisms of action of anticonvulsant agents, Neurology, 2000, 55:S32–S40; discussion S54–S8.
33. Pijl H., Meinders A.E. Bodyweight change as an adverse effect of drug treatment, Drug Saf., 1996;14: 329–42.
34. Rattya J., Turkka J., Pakarinen A.J. et al. Reproductive endocrine effects of valproate, carbamazepine, and oxcarbazepine in men with epilepsy. Neurology, 2001; 56: 31–6.
35. Rattya J., Pakarinen A.J., Repo M. et al. Early hormonal changes during valproate or carbamazepine treatment – a 3 months study, Neurology, 2001; 57: 440–1.
36. Stoffel-Wagner B., Bauer J., Flugel D. et al. Serum sex hormones are altered in patients with chronic temporal lobe epilepsy receiving anticonvulsant medication, Epilepsia, 1998;39: 1164–73.
37. Sveberg Roste L., Tauboll E., Berner A. et al. Valproate, but not lamotrigine, induces ovarian morphological changes in Wistar rats, Exp. Toxicol. Pathol., 2001;52: 545–52.
38. Tauboll E., Isojarvi J.I.T., Flinstad Harbo H., et al. Long-term valproate treatment induces changes in ovarian morphology and serum sex steroid hormone levels in female Wistar rats, Seizure, 1999;8: 490–3.
39. Vainionpaa L.K., Rattya J., Knip M. et al. Valproate-induced hyperandrogenism during pubertal maturation in girls with epilepsy, Ann. Neurol., 1999; 45: 444–50.
40. Wallace H., Shorvon S., Tallis R. Age-specific incidence and prevalence rates of treated epilepsy in an unselected population of 2,052,922 and age-specific fertility rates of women with epilepsy, Lancet, 1998;352:1970–3.
41. Yen S.S.C. Polycystic ovary syndrome (hyperandrogenic chronic anovulation). In: Yen SSC, Jaffe R.B., Barbieri R.L., eds. Reproductive endocrinology. 4th ed. Philadelphia: WB Saunders, 1999: 436–78.

Հարցեր, պատասխաններ, մեկնաբանություններ