Аллерген специфическая иммунотерапия: история, методы и новые возможности

На сегодняшний день аллергию можно смело назвать болезнью XXI в. Все чаще пациенты обращаются с жалобами, связанными с различными формами аллергопатологии. Проявления аллергии многообразны и различны, как и варианты терапии таких заболеваний.

Согласно статистическим данным Института иммунологии ФМБА России, от 17 до 35% населения России страдает от различных форм аллергии. По официальной статистике, этот показатель составляет от 1 до 1,5% [1, 2, 3]. По результатам исследования GA2LEN, проходившего в 2009 г., из 550 ответивших на вопросы респондентов у 39 была выявлена бронхиальная астма, еще у 84 человек можно было предположить ее наличие. У 121 человека выявлен синусит, а еще у 56 – сочетание синусита и бронхиальной астмы [2, 3, 4]. Таким образом, одной из основных проблем остается несвоевременная диагностика, лечение и профилактика аллергических заболеваний.
 

Внимание ученых приковано к вопросам лечения аллергии уже более 100 лет. В 1819 г. английский врач Bostok описал симптомы сенной лихорадки, которой сам был болен. Практически через 20 лет Wyman определил, что в основе сезонного ринита лежит повышенная чувствительность к пыльце растений. В 1880 г. Blackly описал аппликации пыльцы трав на кожу больных сезонным ринитом и показал снижение местной кожной реакции на раздражающий агент, подтвердив тем самым описание Bostok. Он же написал первые рекомендации по иммунотерапии аллергенами.

Позднее в 1900 г. Curtis доказал, что повторное введение водных экстрактов аллергена трав в виде инъекций снижает активность симптомов у пациентов с астмой и сезонным ринитом. Через 2 года после этого Portier и Richet описали анафилактическую реакцию у собак, сенсибилизированных токсинами морской свинки. Благодаря этому определили связь между внезапной смертью людей с эпидермальной аллергией после введения им лошадиной сыворотки. В это же время было установлено, что животные, перенесшие анафилактическую реакцию, становятся устойчивее к последующим инъекциям антигена [5].

В 1908 г. Besredka показал, что повторные прогрессивно возрастающие инъекции антигена морским свинкам защищают их от анафилаксии. Это открытие позволило предположить, что подобное лечение возрастающими дозами антигена может быть эффективно и у человека. Исследования сенной лихорадки, вскоре начатые в Лондоне, направлялись на разработку способов активной иммунизации человека. Возглавлял их Almoth Write, а ассистировал Leonard Noon, приверженец гипотезы о наличии некоего «токсина» пыльцы растений, который и является основной причиной развития сенной лихорадки. В 1910 г. он провел ряд исследований подкожных инъекций экстрактов пыльцы перед сезоном цветения, рассчитанных в массовых единицах (единицах Нуна). Так был фактически осуществлен первый курс предсезонной иммунотерапии. Суть метода заключалась в том, что в организм пациента в постепенно возрастающих дозах вводился клинически значимый аллерген, что приводило к снижению чувствительности к этому аллергену.

В 1914 г. последователь Noon J. Freeman опубликовал результаты исследования, в котором экстракты антигенода вводили пациентам с сенной лихорадкой в течение трех лет. Лечение оказалось очень успешным, снижение чувствительности к антигену сохранялось по крайней мере на 1 год. Тогда же было сформулированы основные положения АСИТ о том, что эффективность лечения зависит от введенной дозы аллергена, интервал между инъекциями не должен превышать 2 недель, превышение рекомендуемой дозы антигена может привести к развитию системной реакции.

Первое руководство по разделению растений, ответственных за развитие симптомов сенной лихорадки (деревья, луговые, сорные травы), написал Thommen в 1924 г. Kern описал, что существуют аллергены, действующие на человека постоянно, такие как домашняя пыль. В 1950-х гг. Loveless впервые успешно применил АСИТ ядами перепончатокрылых насекомых. Авторами первого двойного слепого исследования АСИТ стали Lowell и Franklin [6].

На сегодняшний день АСИТ является единственным патогенетически обоснованным методом лечения IgE-зависимых аллергических реакций. Действие ее ориентировано не на симптомы аллергии, а на патогенез самого заболевания. Уже несколько десятилетий ученые пристально занимаются изучением патогенеза АСИТ. В 1935 г. Cooke показал наличие в крови больного особых антител, которые появляются в результате проведения подкожных инъекций пыльцевых аллергенов. Эти антитела блокируют кожную реакцию на аллерген. Позднее, в 1937 г., Harley предположил наличие двух составляющих механизма специфической гипосенсибилизации:

1    – истинная частичная сенсибилизация (уменьшение числа кожно-сенсибилизирующих антител);
2    – образование защитных блокирующих антител.

Далее в многочисленных исследованиях было показано, что специфическая гипосенсибилизация связана со снижением уровня специфических IgE и повышением содержания аллерген-специфических IgG, особенно IgG4 класса. Блокирующие антитела не сенсибилизируют ткань, но при этом обладают аллерген-связывающей активностью.

Антигенспецифические IgG работают как антагонисты IgE, их продукция блокирует каскад реакций аллергического воспаления, возникающего при контакте IgE с аллергеном. При проведении сублингвальной АСИТ наблюдается повышение уровня аллерген-специфических IgA. Но ни IgA, ни IgG не являются активаторами воспалительного ответа и системы комплемента, в то время как антитела изотипов IgG1, IgG2, IgG3 приводят к активации системы комплемента и обладают способностью индуцировать антителозависимую клеточную цитотоксичность. Таким образом, изменение баланса IgG4 и IgE лежит в основе эффективности АСИТ.

Однако четкой взаимосвязи между концентрацией IgG антител и эффективностью АСИТ не существует. При слежении за клиническим результатом АСИТ и уровнем аллерген-специфического IgG не удалось определить четкого соответствия показателей. Некоторые исследования показывают снижение соотношения IgE∕IgG. Согласно результатам недавних исследований, у детей с бронхиальной астмой на фоне сублингвальной АСИТ аллергеном клещей домашней пыли уровень аллерген-специфических IgE в сыворотке крови заметно снижается, при этом уровень аллерген-специфических IgA увеличивается незначительно, а уровень IgG4 и IgG1 остается неизменным.

Вместе с тем данные группового анализа показывают, что в группе пациентов, получивших АСИТ, уровень блокирующих антител выше, чем среди тех, кто не получал лечение. При этом снижение чувствительности к действию аллергенов нельзя объяснить только одним влиянием АСИТ на антителообразование [7, 8].

В ряде работ показано, что действие АСИТ влияет на образование медиаторов воспаления как в раннюю, так и в позднюю фазу аллергического ответа. АСИТ угнетает вовлечение в аллергическую реакцию (искусственно провоцируемую или вызванную естественной экспозицией аллергена) именно тех клеточных единиц, которые опосредуют эффекторную стадию аллергии. Наиболее ярко это показано на примере амброзийного поллиноза, при котором удавалось выявить значительное уменьшение концентрации медиаторов в назальном секрете у лиц, получавших АСИТ. Сходные данные были получены при проведении 4-месячного курса АСИТ интраназально аллергеном D. Pteronissimus, приводившего к угнетению симптомов аллергического ринита, торможению секреции гистамина и эозинофильного катионного белка (ЕСР), которые определяли в носовом секрете. Подобные данные получены и при определении уровня эозинофилов. Успешно проведенная АСИТ совпадает с уменьшением поступления в слизистую носа эозинофилов. Угнетение активности клеток-участников аллергической реакции после АСИТ показано и на примере торможения дегрануляции базофилов и цитотоксических тромбоцитов.

В настоящее время доказано, что после проведения АСИТ происходит перестройка и в звене Т-лимфоцитов. Изменение ответа Т-клеток на аллерген наблюдается при достижении клинического положительного эффекта от АСИТ и включает уменьшение пролиферативного ответа Т-клеток и образования IL-4 и одновременно увеличение образования IL-10 и TGF-β. Важным фактором, ответственным за анергию Т-клеток, может быть и IL-10. Во многих работах показано, что после проведения АСИТ в периферической крови обнаруживаются Т-клетки, которые продуцируют IL-10 в ответ на стимуляцию аллергеном. Впервые это было описано при проведении АСИТ ядом пчел. После проведения иммуноцитологического анализа клеточных инфильтратов кожных биоптатов, полученных через 24 часа после введения в кожу аллергена у лиц с клинически выраженными положительными результатами АСИТ, было отмечено снижение CD3+ и CD4+ клеток наряду со снижением числа активированных эозинофилов. Также отмечается повышение экспрессии рецепторов для IL-2 (CD25), HLA-DR (антиген-презентирующие клетки) и увеличение содержания IL-12, за счет чего обеспечивается поддержка Th-1-зависимого клеточного ответа. Более чем у половины пациентов после проведения АСИТ было выявлено значительное увеличение экспрессии м-РНК IL-2 и ИФН-γ (маркеров Th1-клеток, участвующих в запуске и поддержании продукции IgG антител, которые относятся к блокирующим антителам).

Таким образом, проведение АСИТ приводит к переключению иммунного ответа с IgE на IgG ответ и вырабатывает толерантность Т-лимфоцитов. АСИТ влияет на все этапы развития аллергического ответа и на иммунологическую фазу в том числе, что приводит к переключению иммунного ответа с Th2 на Th1, тормозя как раннюю, так и позднюю фазу аллергического ответа [8, 9].

По данным разных авторов клиническая эффективность АСИТ достигается в 70–90%. У пациентов отмечается снижение активности проявления симптомов заболевания, уменьшение потребности в лекарственных препаратах. АСИТ приводит к снижению тканевой и органной чувствительности к воздействию аллергена, снижению неспецифической гиперреактивности тканей, уменьшению признаков аллергического воспаления. Полученный эффект сохраняется на протяжении нескольких лет. Принципиальным отличием от фармакотерапии является сохранение эффекта на несколько лет, влияние сразу на все звенья аллергического воспаления.

На сегодняшний день эффективность АСИТ подтверждена многочисленными рандомизированными, двойными слепыми плацебо-контролируемыми исследованиями, проводимыми в отношении АСИТ различными аллергенами (бытовыми, пыльцевыми, эпидермальными, грибковыми, инсектными) [10].

На основании полученных данных можно сделать следующие выводы:

• АСИТ приводит к снижению чувствительности пациента к аллергену. Чувствительность определяется на основании клинической картины и проведения аллерген-специфических аллергопроб;
• в результате АСИТ возможно формирование ремиссии, когда активность симптомов заболевания и потребность в лекарственных средствах у пациента отсутствует;
• эффективность АСИТ доказана в отношении сезонного и круглогодичного аллергического ринита, конъюнктивита, атопической бронхиальной астмы, анафилактического шока при ужалении перепончатокрылыми насекомыми;
• эффективность АСИТ выше в более раннем возрасте и на более ранних стадиях развития заболевания;
• на сегодняшний день АСИТ – единственный способ лечения, который позволяет предотвратить прогресс аллергических заболеваний, переход их в более тяжелую форму, расширение спектра сенсибилизации, трансформацию ринита в бронхиальную астму;
• эффект от проведенной АСИТ сохраняется на несколько лет.

Показаниям к АСИТ являются:

• наличие IgE-опосредованной аллергической реакции;
• аллергический ринит, конъюнктивит легкой или средней степени тяжести;
• атопическая бронхиальная астма легкой или средней степени тяжести, ОФВ1 более 70% от должных величин на фоне адекватной фармакотерапии;
• отсутствие контроля над симптомами аллергии на фоне приема фармакотерапии и элиминации аллергена;
• аллергические заболевания, при которых нежелателен или невозможен длительный прием фармакотерапии;
• наличие побочных эффектов от фармакотерапии;
• анафилактические реакции на укусы жалящих насекомых.

К противопоказаниям относятся:

• тяжелые иммунопатологии и иммунодефициты;
• онкологические заболевания;
• тяжелые психические расстройства;
• прием β-адреноблокаторов, включая топические формы;
• прием ингибиторов моноаминооксидазы в комбинации с симпатомиметиками;
• тяжелые формы риноконъюнктивита, бронхиальной астмы, неконтролируемая бронхиальная астма (ОФВ 1 менее 70% на фоне адекватной терапии);
• сердечно-сосудистые заболевания, при которых нежелателен прием адреналина (эпинефрина);
• возраст младше 5 лет;
• беременность не является противопоказанием к АСИТ на поддерживающей дозе, однако начинать набор дозы на фоне беременности нежелательно;
• учитывая, что проведение АСИТ на фоне приема ингибиторов АПФ может способствовать развитию системных реакций со снижением артериального давления, которые трудно поддаются купированию, проводить АСИТ необходимо с большой осторожностью. По возможности рекомендован подбор альтернативной гипотензивной терапии [7, 9, 10].

Первыми лечебными аллергенами, получившими широкое распространение, были водно-солевые экстракты пыльцы растений. В настоящее время совершенствование лечебных форм аллергенов проводится с целью повышения профиля безопасности при сохранении основного свойства – иммуногенности. На сегодняшний день на практике применяются водно-солевые экстракты аллергенов, модифицированные аллергены, сублингвальные формы аллергена [5, 6, 7, 10, 11].

Водно-солевые экстракты путем экстракции активных действующих начал из природного сырья растительного или животного происхождения водно-солевым раствором могут содержать как белки, ответственные за развитие заболевания, так и иные компоненты белкового и небелкового происхождения. ВСЭ могут содержать до 40 различных белков, но далеко не все из них имеют клиническое значение. Поэтому лечебные аллергены нуждаются в специальной очистке. За счет очистки аллергена достигается высокая антигенная стандартность, стабильность и активность аллергена на единицу массы, что обеспечивает иммунологическую безопасность [5, 6, 9, 11].

Существуют общие главные (мажорные) белки аллергенов среди значимых растений. Для пациентов с повышенной чувствительностью к аллергенам пыльцы березы наибольшим влиянием обладает белок аллергена Bet v1. Экспериментально доказано, что связывание IgE c Bet v1 предотвращает дальнейшее связывание с основными белками лещины Aln g 1 и орешника Cor a 1. На основании этого можно предположить, что связывание IgE с основными аллергенами родственных деревьев сводится к общим эпитопам. Идентичность аминокислотной последовательности между изоформами достигает 73%. В основе перекрестных аллергических реакций лежит структурная гомология [9, 10, 11].

На основании данных о перекрестной реактивности внутригрупповых аллергенов созданы российские аллерготропины. Были созданы конъюгированные с полиоксидонием белки молекул аллергенов пыльцы растений (аллерготропины) на основе пыльцы березы (Берпол), тимофеевки (Тимпол) и полыни (Полпол) [5, 9].
К модифицированным аллергенам относятся аллергоиды и депонированные аллергены. Аллергоиды получают путем полимеризации аллергена с формальдегидом или глутаровым альдегидом. Депонированные аллергены сорбируют на гидроокиси алюминия или фосфате кальция. При стандартизации таких аллергенов требуется стандартизация исходного аллергена, главные аллергенные эпитопы должны содержаться в конечном продукте, иммуногенность исходного и конечного продукта должны соответствовать.

Сублингвальные аллергены стандартизуются в тех же единицах, что и аллергены для подкожного введения. Отличие заключается в дозе аллергена, которая в 5–100 раз превышает дозу аллергена для подкожного введения. На сегодняшний день аллергены для сублингвальной АСИТ существуют в двух формах – капельной и таблетированной [5, 6, 9, 12].

Лечение АСИТ проводится только после специфической диагностики, которая включает сбор анамнеза, постановку кожных тестов с аллергенами, лабораторную диагностику (определение специфических IgE), проведение провокационных назальных и/или конъюнктивальных тестов при отрицательном результате предыдущих способов обследования. Для лечения отбирают только те аллергены, которые провоцируют развитие симптомов аллергии у пациента и элиминация которых невозможна. Перед началом лечения обязательна предварительная оценка индивидуальной чувствительности пациента к аллергену путем внутрикожного метода или прик-титрования десятикратными разведениями аллергена. Перед тестированием необходимо отменить прием антигистаминных препаратов на 1–14 дней, а также не принимать препараты адреналина в течение суток [7, 11].

Классическим методом АСИТ является парентеральный способ, который заключается во введении возрастающих доз аллергенов подкожным способом по специальным схемам в зависимости от аллергена и степени чувствительности пациента. АСИТ классическим методом проводят после установления диагноза и отсутствие противопоказаний. При наличии сенсибилизации к пыльце растений лечение необходимо начинать не позднее, чем за 1,5 месяца до начала палинации. При наличии гиперчувствительности к нескольким аллергенам можно использовать смеси аллергенов. При этом смешивать можно только родственные аллергены, а концентрация каждого аллергена в смеси уменьшается, что затрудняет достижение оптимальной дозы главного аллергена. Всего курс лечения включает 30 инъекций, инъекции ставятся ежедневно или через день. После достижения максимальной дозы 1:10 1,0 мл инъекции ставятся с интервалом 5–7 дней до начала сезона цветения. Существует ускоренная схема лечения ВСЭ, предложенная Ю.А. Порошиной в 1988 г., согласно которой больные получают инъекции аллергенов 2–3 раза в день с интервалом в 2 часа. Ускоренный курс АСИТ проводят под контролем общего состояния пациента, контрольных анализов крови и мочи с интервалом в 5 дней [5, 6, 9, 10].

К модификациям классической схемы относятся также «молниеносная» схема и «шок»-метод. «Молниеносная» схема заключается во введении терапевтической дозы аллергена в течение 3 дней в равных пропорциях, интервал между инъекциями составляет 3 часа и сопровождается одновременным введением адреналина. При проведении «шок»-метода вся доза аллергена вводится в течение суток подкожно в равных пропорциях с интервалом в 2 часа и одновременным введением адреналина. Краткосрочные варианты лечения проводятся только в условиях стационара, и прибегают к ним только при кратком периоде до очередного начала цветения. Содержание активного вещества в водно-солевых растворах измеряют в единицах белкового азота (PNU), начальная минимальная доза составляет 10-6 0,2 мл, что соответствует 0,002 PNU, а конечная 10-1 1,0 мл, что соответствует 1 000 PNU [5, 6, 9, 10, 11].

Для АСИТ пролонгированными аллергенами в России применяются препараты производства компании Stallergenes (Франция): «Фосталь», который содержит ультрафильтрованный экстракт смеси пыльцы деревьев ольха, береза, граб, орешник обыкновенный, адсорбированный на суспензии фосфата кальция; «Алюсталь – аллерген луговых трав» и «Алюсталь – аллерген клещей», который представляет собой адсорбированный на суспензии алюминия гидрооксида ультрафильтрованный экстракт аллергена пыльцы луговых трав (ежа сборная, колосок душистый обыкновенный, плевел многолетний, мятлик луговой, тимофеевка луговая) и аллерген из клещей Dermatophagoides pteronissimus и Dermatophagoides farina соответственно. Содержание активного вещества измеряется в ИР/мл – индексе реактивности, который является единицей стандартизации Stallergenes. В данном случае схема лечения разбита на два этапа: фаза набора дозы и фаза поддерживающей терапии. Во время набора дозы до максимально терапевтически возможной происходит постоянное увеличение дозы аллергена от инъекции к инъекции, начиная с 0,01 ИР∕мл и до максимальной 10 ИР∕мл. Инъекции проводятся 1 раз в неделю, в общей сложности набор дозы продолжается в течение 17 недель. Далее наступает второй этап лечения – фаза поддерживающей терапии, когда препарат вводится в дозе 10 ИР∕мл 0,8 мл один раз в 4–6 недель. Учитывая тот факт, что набор дозы должен быть завершен до начала сезона палинации, лечение следует начинать минимум за 4 месяца до сезона цветения. В период цветения терапия не прерывается, а вводится только половина стандартной дозы препарата [10, 11, 13].

На сегодняшний день разработан новый способ доставки аллергена при проведении АСИТ – сублингвальный. Он заключается во введении аллергена сублингвально в капельной или таблетированной форме.

К настоящему моменту проведено более 50 двойных слепых плацебо-контролируемых исследований по оценке эффективности и безопасности данного метода при аллергическом рините, конъюнктивите и бронхиальной астме. Дозы аллергена, которые получает пациент в ходе лечения сублингвальным методом, более чем в 100 раз превышает дозы, вводимые при инъекционном способе лечения. Результаты исследований свидетельствуют о высоком профиле безопасности и эффективности данного метода, особенно в отношении детей. Наиболее частыми побочными эффектами данного метода являются местный зуд или чувство жжения во рту, редко боли в животе, диарея. Обязательным условием для проведения сублингвальной АСИТ является здоровая ротовая полость, отсутствие хронических воспалительных заболеваний полости рта и глотки [10, 11, 12].

В России разрешено применение для сублингвальной АСИТ аллергенов чешской фирмы Sevapharma: аллерген пыльцы деревьев, аллерген пыльцы луговых трав, аллерген пыльцы сорных трав, грибковые аллергены, а также препараты французской компании Stallergen: «Сталораль» смесь пыльцы деревьев и смесь аллергенов клещей домашней пыли Dermatophagoides pteronissimus и Dermatophagoides farina в равных долях, а также таблетированные «Оралейр» смесь луговых трав.

Содержание активного вещества в аллергенах компании Sevapharma выражено в единицах стандартного качества (JSK), соответствующих единицам белкового азота (PNU). Аллергены выпускаются во флаконах с разной концентрацией: 0,1, 1, 10, 100, 1 000, 10 000 JSK∕мл (PNU∕мл). Лечение проводится в два этапа: фаза инициации и фаза поддержания. На фазе инициации происходит набор дозы препарата до максимально разрешенной концентрации, начиная с 1 капли 0,1 JSK, добавляя по 1 капле каждый день до 10 капель. На фазе поддержания препарат принимается 3 раза в неделю в дозе 10 капель. Кратность применения препарата корригируется в зависимости от состояния пациента и степени переносимости терапии [5, 6, 9, 10].

Французские аллергены «Сталораль» содержат 2 флакона препарата, объемом 10 мл раствора аллергена в концентрации 10 ИР∕мл и 300 ИР∕мл. Флаконы маркированы соответствующей этикеткой и отличаются по цвету крышки: синяя крышка – 10 ИР∕мл, фиолетовая – 300 ИР∕мл. Каждый флакон снабжен специальным дозатором, который позволяет четко дозировать препарат, и соответствует выдаче 0,1 мл раствора. Препарат хранится при комнатной температуре до вскрытия, далее в холодильнике. Курс лечения также включает два этапа: фаза наращивания дозы и фаза поддерживающей терапии. Наращивание дозы проводится от 10 Ир∕мл 0,1 мл (1 ИР) и до 300 ИР∕мл 0,8 мл (240 ИР) и занимает 11 дней. Фаза поддерживающей терапии проводится в дозе 300 ИР∕мл (240 ИР) 0,8 мл 1 раз в 3 дня. Лечение продолжается 4 месяца: два месяца до сезона и два месяца в сезон цветения. На период палинации терапия не прекращается, дозировка препарата регулируется индивидуально в зависимости от активности симптомов поллиноза или БА в сезон палинации, а также от переносимости терапии [9, 10, 11].

С недавних пор в распоряжении аллергологов появился новый препарат для проведения сублингвальной АСИТ – «Оралейр» для лечения аллергии к злаковым травам. Препарат представлен в форме таблетки, которая содержит стандартный экстракт пяти трав (ежа сборная, тимофеевка луговая, мятлик луговой, плевел многолетний (райграс), душистый колосок) в равных пропорциях 100 и 300 ИР. Препарат также производится компанией Сталлержен, Франция. Терапия проводится также предсезонно-сезонно, концентрация препарата определена с учетом оптимального соотношения пользы и риска от проводимого лечения [13].

В сезон цветения отмечается максимальная чувствительность к пыльце луговых трав подсемейства мятликовых (Pooideae) и подсемейства злаковых трав (Poaceae). К этому семейству относятся как луговые, так и культивируемые злаки. Несмотря на различие качественных и количественных характеристик, аллерген трав отличается высокой гомологичностью, высокой степенью сродства аминокислот и однотипностью строения. За счет наличия в аллергене широкого спектра эпитопов достигается максимальное приближение к естественной экспозиции аллергена и сенсибилизации, за счет чего более всего подходит для лечения пациентов с сенсибилизацией к луговым травам, особенно если у пациента отмечается повышенная чувствительность к нескольким аллергенам данной группы [12, 14].

АСИТ препаратом «Оралейр» начинают за 4 месяца до начала сезона пыления и проводят по следующей схеме: 1-й день – 1 таблетка 100 ИР, 2-й день – 2 таблетки 100 ИР, 3-й день – 1 таблетка 300 ИР, далее каждый день – 1 таблетка 300 ИР до окончания сезона палинации. В общей сложности полный курс терапии составляет до полугода, далее перерыв до следующего года.

В европейских странах сублингвальная АСИТ получила широкое распространение. Эффективность СЛИТ обусловлена высокой дозой суммарного аллергена, получаемого пациентом в ходе лечения [13].

По данным Didier A., Malling H.J. et al., в рамках многоцентрового двойного слепого плацебо-контролируемого исследования было обследовано 559 пациентов с сенсибилизацией к пыльце луговых трав. В ходе исследования пациенты получали препарат «Оралейр» в дозе 100 ИР, 300 ИР, 500 ИР и плацебо.

Для оценки эффективности учитывали общий балл симптомов риноконъюнктивита (RTSS), который включает оценку 6 основных симптомов поллиноза: чихание, зуд носа, ринорея, заложенность носа, зуд глаз, слезотечение. Оценка активности симптомов проводилась по шкале от 0 до 3 баллов, где 0 – полное отсутствие симптомов, 1 – легкие симптомы, 2 – симптомы средней тяжести, 3 –тяжелые симптомы. Анализ эффективности основывался на расчете скорректированного среднего значения балла симптомов RTSS между группой, получающей АСИТ и группой плацебо. Достоверное снижение симптоматики наблюдалось у пациентов, получающих АСИТ (95% ДИ). Более того, наблюдалось значительное снижение симптомов у пациентов, получающих АСИТ в дозе 300 ИР и 500 ИР на 37% и 35% соответственно по сравнению с группой, получавшей 100 ИР уже после первого сезона. Балловый уровень эффективности препарата в дозе 300 ИР и 500 ИР был сопоставим. Эффективность достоверно достигалась при дозе 300 ИР, дальнейшего прироста эффективности при увеличении дозы до 500 ИР отмечено не было. С другой стороны, частота появления побочных реакций при проведении терапии в дозе 500 ИР была выше. Учитывая отсутствие преимущества более высокой дозы препарата в 500 ИР и увеличение частоты развития нежелательных эффектов от терапии по сравнению с дозой в 300 ИР, исследователи сделали вывод, что доза в 300 ИР является максимально эффективной и безопасной, следовательно, оптимальной для проведения АСИТ [15].

Эффективность и безопасность препарата «Оралейр» продемонстрирована в нескольких многоцентровых клинических исследованиях взрослого и детского населения Европы с симптомами сенсибилизации к луговым травам. Wahn U., Tabar A. et al. были доложены результаты многонационального многоцентрового двойного слепого плацебо-контролируемого исследования, направленного на исследование эффективности и безопасности препарата «Оралейр» у детей и подростков с симптомами аллергического риноконъюнктивита. В исследование было включено 278 детей и подростков в возрасте от 5 до 17 лет с сезонным аллергическим ринитом к пыльце луговых трав, а также с бронхиальной астмой, не поддающейся контролю β-2 агонистами. У всех пациентов отмечались симптомы поллиноза в течение 2 лет, сенсибилизация была подтверждена прик-тестами и увеличением уровня специфических IgE к тимофеевке луговой. Эффективность препарата также оценивали по суммарному баллу симптомов риноконъюнктивита RTSS. Вторичным критерием оценки был индекс потребности в симптоматических препаратах (RMS): 0 – нет потребности в препаратах, 1 – антигистаминные препараты, 2 – назальные ГКС, 3 –  пероральные ГКС. Также учитывалась доля дней приема препаратов в период цветения, тяжесть отдельных симптомов риноконъюнктивита и безопасность.

Всех пациентов разделили на две группы пациентов, получающих препарат в дозе 300 ИР и плацебо. Препарат принимался в течение 4-х месяцев предсезонно-сезонно. На основании полученных данных можно заключить, что терапия «Оралейр» приводит к статистически значимому снижению симптомов риноконъюнктивита по RTSS (р-0,0010) у пациентов, получавших лечение по сравнению с плацебо. В группе пациентов, получающих «Оралейр», потребность в препаратах была на 48,7% ниже по сравнению с группой, получающей плацебо. Также отмечалось достоверное снижение индивидуальных симптомов ( р ≤ 0,038) [16].

АСИТ проводится только обученными специалистами, владеющими основами данного метода, в условиях аллергологического кабинета или стационара. Данные требования необходимо соблюдать для соответствующего хранения препаратов для АСИТ, а также для возможности своевременного оказания необходимой помощи при возникновении побочных реакций [5, 6, 8, 9, 10].

Важным вопросом при проведении АСИТ является возможность вакцинации на фоне АСИТ, а также влияние АСИТ на беременность и лактацию.

Что касается вопроса вакцинации, то здесь возможность сочетания с АСИТ определяет врач. Плановую вакцинацию лучше провести хотя бы за месяц до планируемой АСИТ либо через месяц после окончания лечения. В плановом порядке вакцинацию не проводят на этапе наращивания дозы. В период поддерживающей дозы, особенно при проведении АСИТ уже 2 или 3 года, вакцинацию можно проводить. При этом необходимо учитывать ряд факторов:

• вакцинацию и инъекцию АСИТ не стоит принимать в один и тот же день, желательно выдержать перерыв в 7–10 дней;
• следующее введение аллергена не принимают ранее, чем через 3 недели от вакцинации;
• если АСИТ проводится сублингвальным методом, то прием препарата прекращают за 3 дня до предполагаемой вакцинации и восстанавливают прием через 10–14 дней [5, 6, 9].

Несмотря на то, что на сегодняшний день нет сведений о тератогенных и эмбриотоксичных эффектах аллергенов, данных о безопасности этого метода лечения для беременных или кормящих женщин на сегодняшний день нет. Основную опасность составляет возможное развитие системных реакций во время лечения, поэтому не стоит начинать терапию на фоне беременности и лактации, а также нужно прекратить лечение в случае возникновения беременности на фоне проведения терапии.

Как и любая терапия, АСИТ сопровождается возникновением ряда побочных эффектов. Реакция на проводимое лечение может проявляться в виде местных и системных реакций. Местные реакции у большинства пациентов проявляются в виде покраснения, зуда, отека места инъекции. Если проводится сублингвальная АСИТ, то наиболее частыми жалобами являются зуд и отек в ротовой полости, изменение вкусовых ощущений, жжение в полости рта. Эти реакции, как правило, развиваются в течение первых 15 минут от момента приема препарата и проходят самостоятельно. При наличии выраженных реакций необходимо изменить схему лечения путем увеличения интервала между приемом препарата, а также приемом антигистаминных препаратов [9, 10, 11].

К более серьезным последствиям от проведения АСИТ относятся системные реакции, которые возникают в течение первых 30 минут от приема препарата. По степени тяжести они подразделяются на легкие и средней тяжести, которые не угрожают жизни пациента, и тяжелые, угрожающие жизни пациента системные реакции.

Легкие реакции: локализованная крапивница, ринит или легкий бронхоспазм, сопровождающийся снижением ОФВ1 не более чем на 20%. К реакциям средней тяжести относятся медленно развивающаяся генерализованная крапивница или бронхоспазм со снижением ОФВ1 не более 40%. К тяжелым, но не угрожающим жизни реакциям относятся быстро развившаяся генерализованная крапивница (в течение 15 минут), бронхоспазм со снижением ОФВ1 более чем на 40%. К тяжелым угрожающим жизни реакциям относят анафилактический шок. Тяжелые реакции на АСИТ появляются крайне редко. Такие пациенты нуждаются в проведении интенсивной терапии и наблюдении в условиях стационара как минимум в течение суток [5, 7, 10, 12]. Частота системных реакций при проведении сублингвальной АСИТ значительно ниже. На сегодняшний день нет данных о развитии тяжелых, жизнеугрожающих реакций на фоне проведения СЛИТ. Для своевременного оказания необходимой помощи требуется присутствие врача специалиста при условии проведения инъекционной АСИТ и обучение пациента первой помощи при условии проведения СЛИТ.

Так или иначе, но аллергические заболевания требуют более внимательного и системного подхода в лечении. Сегодня врачам доступны более современные методы лечения аллергии, такие как АСИТ. Этот метод является единственным патогенетически обоснованным методом лечения атопических респираторных заболеваний. Это дает пациенту шанс предотвратить усугубление процесса, расширение спектра сенсибилизации, сократить финансовые затраты на лечение и связанные с этим пропуски рабочих дней, а также дает шанс на достижение стойкой ремиссии. Многообразие препаратов, представленных на рынке, позволяет подобрать оптимальные схемы лечения и методы, которые будут удобны как для врача, так и для пациента.

Литература

1. Ильина Н.И. Актуальное интервью. Эффективная фармакотерапия // Аллергология и иммунология. 2012. №2.
2.  Bousquet J., Khaltaev N., Cruz A.A. et al. Allergic Rhinitis and its impact on asthma ( ARIA) 2008 // Allergy. 2008.
3. Bauchau V., Durham S.R. Prevalence and rate of diagnosis of allergic rhinitis in Europe // Eur. Resp. J. 2004. №24(5).
4. Ильина Н.И., Курбачева О.М., Павлова К.С., Ильина Е.В. Скрининговое эпидемиологическое исследование (GA2LEN) по выявлению аллергических заболеваний и заболеваний органов дыхания в России // Российский аллергологический журнал. 2009. №3. Вып. 1. С. 486–487.
5. Курбачева О.М. Клинические, патогенетические и экономические аспекты применения аллергенспецифической иммунотерапии. Автореф. дисс. … д-ра мед. наук. М., 2007.
6. Павлова К.С. Клинико-экономический анализ лечения поллинозов. Дисс. … канд. мед. наук. М., 2004.
7. Аллергология и иммунология. Национальное руководство. М.:  Гэотар-Медиа, 2009.
8. Acdis M., Schvidt-Weber C. et al. Mechanism of allergen immunotherapy // Allergy Clin. Immunol. Int. J. World Allergy org. 2004. Vol. 16. №2.
9. Гущин И.С., Курбачева О.М. Аллергия и аллерген-специфическая иммунотерапия. М.: Фармарус Принт Медиа, 2010.
10. Павлова К.С., Курбачева О.М. Патогенетическая терапия аллергических заболеваний: возможности АСИТ в России. Эффективная фармакотерапия // Аллергология и иммунология. 2012. №2.
11. Bousquet J., Lockey R., Malling H.J. Allergen immunotherapy^ therapeutic vaccines for allergic deseases. A WHO position paper // J. Allergy clin. Immunol. 1998. Vol. 192. №4.
12. Bergmann K.C. From grass pollen exposure to allergen immunotherapy^ what have we learned? // Clin. EXP. Allergy Rev. 2008.
13. Оралейр: монография. М.: ООО «Сталлержен Восток».
14. Horak F., Zeiglmayer P. et al. Early onset of action of a 5-grass-pollen 300 IR sublingual immunotherapy tablet evaluated in an allergen challenge chamber // J. Allergy Clin. Immunol. 2009.
15. Didier A., Malling H.J., Worm M. et al. Optimal dose, efficacy and safety of jnce-daily sublingual immunotherapy with a 5-grass pollen tablet for seasonal allergic rhinitis // J. Allergy Clin. Immunol. 2007.
16. Wahn U., Tabar A., Kuna P. et al. Efficacy and safety of 5-grass-pollen 300 IR sublingual immunotherapy tablets in pediatric allergic rhinoconjuctivitis // J. Allergy Clin. Immunol. 2009.

Вопросы, ответы, комментарии