Content on this page requires a newer version of Adobe Flash Player.

Get Adobe Flash player

 

Content on this page requires a newer version of Adobe Flash Player.

Get Adobe Flash player

Med-Practic
Посвящается выдающемуся педагогу Григору Шагяну

События

Анонс

У нас в гостях

Aктуальная тема

Перинатология, акушерство и гинекология

Применение летрозола для стимуляции овуляции

Среди различных причин женского бесплодия одно из ведущих мест занимает эндокринное бесплодие, которое объединяет все состояния, связанные с нарушением процесса овуляции. В структуре женского бесплодия частота эндокринной формы, по разным данным, колеблется, доходя до 40% [18,28,30].

 

Эндокринное бесплодие характеризуется полиморфностью клинических и лабораторных проявлений, но существует единственный признак, объединяющий все формы эндокринного бесплодия – ановуляция. При эндокринном бесплодии имеют место те или иные гормональные отклонения, которые могут быть как причиной нарушенного фолликулогенеза (гипопролактинемия, гиперпролактинемия, гиперандрогения, разнонаправ-ленные изменения уровня гонадотропинов), так и его следствием (нарушение ритма циклической продукции эстрогенов и прогестерона) [28]. 

 

Синдром хронической ановуляции - гетерогенная группа патологи-ческих состояний, характеризующихся нарушением процессов в гипоталамо-гипофизарно-яичниковой системе. Этиологическими факторами хронической ановуляции являются:

 

  • гипоталамо-гипофизарная дисфункция;
  • синдром поликистозных яичников;
  • синдром истощения яичников;
  • синдром резистентных яичников;
  • гиперпролактинемия опухолевого и неопухолевого генеза;
  • надпочечниковая гиперандрогения.

 

Синдром поликистозных яичников (СПКЯ) представляет собой одну из наиболее распространенных форм эндокринопатий, которая приводит к гиперандрогении и ановуляторному бесплодию [15]. Частота встречаемости СПКЯ среди женщин репродуктивного возраста колеблется от 5 до 10%. Развивается СПКЯ в период менархе или вскоре после него. Симптомокомплекс (ожирение, гирсутизм, аменорея и большие яичники) впервые был описан 70 лет назад, впоследствии он получил название синдрома Штейна–Левенталя, по фамилиям авторов. При этом если раньше эта патология считалась достаточно редкой, то в настоящее время ее принято относить к разряду чрезвычайно распространенных и поэтому социально-значимых эндокринных болезней. Несмотря на высокую частоту данных заболеваний и многолетнюю историю их изучения, проблемы этиологии, патогенеза, лечения синдрома до конца не разрешены.

 

СПКЯ является самой частой причиной женского бесплодия и овуляторной дисфункции. Для СПКЯ характерны: наличие олиго- или ановуляции, клинические или биохимические признаки гиперандрогении, ультразвуковая картина – 12 или более фолликулов в каждом яичнике (от 2 до 9 мм) и увеличение обьема яичников [5,15].

 

 СПКЯ также связан с расстройствами метаболизма, в первую очередь с периферической устойчивостью к инсулину и компенсаторной гиперинсулинемией [18]. Эти расстройства метаболизма влияют как на репродуктивную функцию, так и на здоровье в целом. Причины, по которым не происходит выбор доминантного фолликула при СПКЯ, остаются до конца неразясненными.

 

Задержка роста фолликула до вторичной стадии связана с нарушением эндокринного фона, в том числе с гиперсекрецией лютеинизирующего гормона и инсулина (и возможно с гиперандрогенизмом). Совокупный эффект проявляется во вторичном подавлении фолликулостимулирующего гормона (ФСГ), что приводит к угнетению созревания других здоовых фолликулов когорты [18]. Тем не менее, появляются доказательства, что отклонения фолликулогенеза при СПКЯ являются врожденными, они появляются на самых ранних, независимых от гонадотропина стадиях развития фолликулов.Увеличивается плотность мелких первичных фолликулов и пропорция фолликулов на ранней стадии роста. При ановуляторном СПКЯ эти отклонения далее определяются аномалиями пролиферации гранулезных клеток яичника и неравномерным ростом ооцита и окружающих его гранулезных клеток. Можно предположить, что нормальные взаимоотношения между ооцитом и гранулезными клетками на ранних стадиях роста фолликула нарушены. Существуют доказательства, что аномальная локальная (между фолликулами) передача сигнала антимюллеровского гормона (АМГ) может играть роль в расстройствах фолликулогенеза, но также возможно, что другие локальные регуляторы участвуют в нормальном и аномальном развитии первичного фолликула, так инсулиноподобные факторы роста и половые стероидные гормоны участ-вуют в нарушенном фолликулогенезе при СПКЯ [4,38].

 

Аномалии в развитии фолликулов в поликистозных яичниках наиболее выражены на поздних, антральных стадиях жизни фолликула, и предлагается объяснение, которое объединяет аномальное эндокринное окружение и задержка развития антральных фолликулов с механизмами ановуляции [18,38]. Тем не менее, понятно, что аномальное развитие фолликулов не ограничивается гонадотропинзависимыми антральными стадиями. Существуют значительные аномалии на самых ранних стадиях фолликулогенеза, которые наиболее заметны в поликистозных яичниках у женщин с олиго- или ановуляцией, что говорит о том, что подобные аномалии лежат в основе (или по крайней мере имеют прямое отношение) этиологии ановуляции. Причина таких ранних аномалий в настоящее время не ясна, но вопросы, на которые еще не дали ответа, являются движущей силой для дальнейших исследований в данной области репродуктивной биологии и эндокринологии.

 

Лечение бесплодия при СПКЯ включает следующие этапы:

 

а) коррекция метаболических нарушений;

б) использование препаратов с целью стимуляции овуляции;

в) оперативное лечение.

 

Практически у всех женщин с ожирением и СПКЯ имеется повышенная выработка андрогенов, в результате чего нарушено соотношение андрогены /эстрогены, в то время как у худых женщин реже бывает абсолютное повышение продукции андрогенов. При обследовании худых женщин чаще регистрируется нормальный уровень андрогенов при пониженном уровне эстрогенов, что означает также нарушение соотношения андрогены/ эстрогены. Такое состояние приводит к относительной ги-перандрогении, причем клиническими проявлениями последней могут быть нарушения менструального цикла и/или олиго- или ановуляция при отсутствии гирсутизма.

 

Кломифен цитрат является препаратом первого выбора для стимуляции овуляции при лечении женщин с СПКЯ. К сожалению, лечение кломифеном не всегда эффективно. Удовлетворительный ответ яичников на стимуляцию бывает только у 70% пациенток при применяемой дозе кломифен цитрата 50 - 100 мг/день. В случаях, когда при назначении кломифена в дозе 150 мг/день отсутствует ответ яичников, можно говорить о кломифен резистентных яичниках [18]. Немало также случаев, когда наблюдается рост доминантного фолликула и овуляция, однако беременность не наступает [2,18].

 

 Долгие годы достаточно серьезной являлась проблема лечения бесплодия у худых женщин с СПКЯ. Часто применение кломифена нерезультативно у этой группы пациенток. Возможно, ввиду своего антиэстрогенного эффекта кломифен приводит к утоньшению эндометрия и уменьшению выработки цервикальной слизи [11,13,19]. Много исследователей описывают отрицательное воздействие кломифена на качество и количество цервикальной слизи, на рост и созревание эндометрия [10,14,22,24, 29,37]. В основном, эти отрицательные эффекты кломифена ярко выражаются при применении высоких доз препарата или после длительной стимуляции кломифеном [10,14,22]. Эндометрий является одним из важных мишеней в рамках антиэстрогенного воздействия кломифена и его недостаточная толщина и незрелость к моменту овуляции могут во многом об’яснить низкий процент беременностей и относительно высокий процент невынашивания при стимуляции кломифеном. По данным некоторых исследователей, у 30% женщин получающих кломифен цитрат эндометрий не доходит до необходимой степени зрелости [29,37]. Важно отметить, что оценка абсолютной толщины эндометрия, к сожалению, может различаться в различных исследовательских центрах и иногда носить суб’ективный характер. Тем не менее, при наличии эндометрия менее 5-6 мм значительно выше процент нерезультативных стимуляций [22,29,37]. В дополнение к вышесказанному, для успешной имплантации оплодотворенной яйцеклетки требуется эндометрий с хорошей рецепцией, в котором гармонично развиты железы и строма. С целью выявления воздействия кломифена на качество эндометрия проведено другое исследование, в котором кломифен назначался группе здоровых женщин. В результате полученных данных, выявляется повреждающее действие препарата на эндометрий, которое проявляется в уменьшении железистой плотности и повышении количества вакуолизированных клеток [42]. Уменьшение маточного кровотока в периимплантационной стадии и ранней лютеиновой фазе также могут частично об’яснить плохие результаты при лечении кломифеном [25].

 

85% беременностей наступивших на фоне приема кломифена прихо-дятся на первые 3 месяца стимуляции овуляции. Этим подтверждается бессмысленность продолжения стимуляции кломифеном после четырех циклов. В таких случаях нужно изменить тактику лечения.

 

Летрозол является препаратом, который рекомендован для лечения у женщин постменопаузального возраста с раком молочной железы. Однако в течение последних лет летрозол успешно применяется с целью стимуляции овуляции [1,9,12,15,35,39]. 

 

Летрозол – нестероидный ингибитор ароматазы, который обладает некоторым антиэстрогенным действием, повышая продукцию ФСГ и стимулируя овуляцию. Однако его антиэстрогенный эффект длится короче по времени и менее глубокий по сравнению с кломифеном. Летрозол имеет короткий период полувыведения и бывает полностью выведен из организма к моменту имплантации. Он обладает незначительными побочными действиями, хорошо переносится при приеме, улучшает показатели толщины эндометрия, повышает чувствительность яичников к ФСГ, а в схемах стимуляции овуляции с применением ФСГ понижает требуюмую дозу ФСГ почти в 3 раза.

 

Побочные эффекты при приеме летрозола встречаются очень редко и связаны с подавлением синтеза эстрогенов. Побочные эффекты включают приливы (11%), тошноту (7%), общую слабость (5%), алопецию и кровя-нистые выделения из половых путей. Эти побочные реакции встречаются с большей частотой у пациенток со злокачественными опухолями молочных желез, которые принимают данный препарат длительно, в то время, как при назначении летрозола с целью стимуляции овуляции побочные эффекты практически не наблюдаются.

 

Данные различных исследовательских групп по применению летро-зола для стимуляции овуляции у женщин с синдромом поликистозных яичников приведены в таблице 1.

 

Исследователи в представленных работах проводят сравнительную оценку результатов стимуляции овуляции при применении различных схем. Большинство авторов при назначении летрозола рекомендуют дозировку 2,5 мг/день в течение 5 дней, начиная с третьего дня менструального цикла [2,3,6,31]. Другие исследователи отмечают хорошие результаты при назначении летрозола в дозе 5 мг/день (37,6% беременностей с расчетом на количество пациенток) [4]. Результаты стимуляции отражены не только по количеству беременностей, но также по таким показателям, как количество фолликулов и толщина эндометрия в день назначения овуляторной дозы хорионического гонадотропина, процент овуляции и невынашивания. 

 

Таблица 1. 

Результаты стимуляции овуляции кломифеном и летрозолом у пациенток с СПКЯ

Данные клинических исследований по применению ингибиторов ароматазы при СПКЯ

 

Авт/год

Суточная доза

Количество пациенток

Кол. циклов

Кол. Фоллик более 15 мм

Толщ эндом

Овуляц
/кол. циков

Берем/
кол циклов

Берем/кол пациент (%)

Невынаши-

вание (%)

Mitwally 2001

Летрозол 2,5 мг

12

12

2,1

8,1

75

25

 

35

Al-Omari 2004

Летрозол 2,5 мг

22

22

1,7

8,2

84,4

18,8

27

 

Atay

2006

Летрозол 2,5 мг

51

51

1,2

8,4

82,4

21,6

21,6

 

 

Кломифен 100 мг

55

55

2,4

5,2

63,6

9,1

9,1

 

Bayar

2006

Летрозол 2,5 мг

38

99

1

8

65,7

9,1

21,6

2,6

 

Кломифен 100 мг

36

95

1

8

74,7

7,4

19,4

0

Sohrabvand 2006

Летрозол 2,5мг+

метформин

29

53

1,9

8,2

90,6

19

34,5

0

 

Кломифен 100мг+

метформин

30

67

1,8

5,5

80,6

7

16,7

40

Badawy 2007

Летрозол

5 мг

218

540

2,3

8,1

67,5

15,1

37,6

12,1

 

Кломифен 100 мг

220

523

3,1

9,2

70,9

17,9

42,7

9,7

 

В первом исследовании (Mitwally, 2001) 12 кломифен резистентных женщин с СПКЯ получали летрозол в дозе 2,5 мг в день в течение 5 дней. Овуляторный цикл зарегистрирован у 75% пациенток, а беременность наступила лишь у 25% [31]. В исследованиях других авторов (Atay, 2006; Bayar, 2006; Sohrabvand, 2006) летрозол назначался также в дозе 2,5 мг в день на 5 дней, а в работе Badawy (2007) в дозе 5 мг в день на 5 дней. Человеческий хорионический гонадотропин назначался во всех исследованиях в дозе 10000 ЕД когда хотя бы один из фолликулов достигал диаметра 18 и более мм по данным трансвагинального ультразвукового исследования [3,4,6,44]. В исследование Atay (2006) были включены 106 женщин, из которых 55 получали кломифен цитрат, а 51 летрозол. Результаты оказались лучше в группе летрозола. Так, количество овуляторных циклов составило 82,4% в группе с летрозолом против 63,6 % в группе с кломифеном; количество беременностей 21,6% против 9,1%; монофолликулярные циклы 1,2 против 2,4 фолликула (равных в диаметре 18 мм и более в день назначения хорионического гонадотропина) и толщина эндометрия 8,4 мм против 5,2 мм. В работе Bayar и соавт. (2006) 36 пациенткам (95 циклов) назначался кломифен цитрат, 38 пациенткам (95 циклов)- летрозол. В частоте овуляторных циклов (74,5% против 65,7%) и наступивших беременностей (7,4% против 9,1%) не было найдено достоверных различий, хотя процент монофолликулярных циклов был выше в группе летрозола.

 

В недавнее исследование Badawy и соавт. (2007), были включены 438 женщин с СПКЯ и бесплодием (1063 цикла). Пациентки были разделены на две группы; в первой группе 218 женщин (540 циклов) получали 5 мг летрозола в день, а во второй группе 220 пациенток (523 цикла) получали 100 мг кломифена в день. В этом исследовании не обнаружено преимуществ летрозола по сравнению с кломифеном, в качестве препарата первого выбора для лечения женщин с СПКЯ и бесплодием, так как не было найдено значительных различий в количестве овуляторных циклов, наступивших беременностей и в частоте выкидышей [4,5].

 

В настоящее время с целью коррекции метаболических нарушений для лечения СПКЯ широко применяется метформин. В исследовании Sohrabvand и соавт. (2006) 59 кломифен резистентных женщин с СПКЯ получали комбинированное лечение летрозол плюс метформин (53 цикла) или кломифен цитрат плюс метформин (67 циклов). Метформин назначался за 6-8 месяцев до начала стимуляции, летрозол и кломифен назначались на 3-7 день цикла в дозе 2,5 мг и 100 мг соответственно. Оценивались уровень эстрадиола,количество фолликулов, толщина эндометрия в день назначения овуляторной дозы ХГ и число наступивших беременностей. Выявленные различия в исследуемых группах включали: большую толщину эндометрия в группе летрозола и метформина (8,2 мм против 5,5 мм), но более высокий уровень общего эстрадиола в день назначения овуляторной дозы хорионического гонадотропина, а также больший уровень эстрадиола с расчетом на каждый зрелый фолликул в группе кломифена и метформина. Число наступивших беременностей в группах статистически отличалось незначительно, однако количество доношенных беременностей было значительно выше в группе летрозола (34,5% против 10% в группе кломифена). Обобщая полученные данные, исследователи заключают, что целесообразно назначение летрозола на фоне приема метформина. 

 

Requena A. и соавт. (2008) провели систематическое исследование и мета-анализ по теме использования летрозола в стимулируемых циклах при СПКЯ [40]. При сравнении летрозола с кломифеном не найдено достоверной разницы в частоте овуляторных циклов и частоте наступления беременности в двух группах. Исследователи пришли к выводу, что летрозол в равной степени эффективен по сравнению с другими методами стимуляции овуляции.

 

По данным Kamath MS и соавт. (2010) при СПКЯ и резистентности к кломифену применение летрозола повышает частоту овуляции на 33,3% [27]. В другом исследовании стимуляция летрозолом у кломифен резис-тентных пациенток с СПКЯ привела к овуляции в 54,6% случаев и беременности в 25% случаев [17]. При назначении летрозола также необхо-дима поддержка второй фазы цикла, назначением интравагинально прогес-терона (утрожестан по 200 мг 2 раза в день), что значительно увеличивает вероятность наступления беременности [36].

 

Также интересен вопрос о результативности сочетанного применения летрозола и ФСГ для стимуляции овуляции. Проведены исследования по сравнению эффективности стимуляции овуляции у женщин с ановуляторным бесплодием при применении гонадотропинов совместно с летрозолом и при применении только гонадотропинов. При этом не обнаружено значительных различий в частоте наступления беременности в исследуемых группах, однако в группе, где назначался только ФСГ зарегистрировано большее количество многоплодных беременностей. Во всех исследованиях при совместном применении ФСГ и летрозола, доза ФСГ значительно ниже, чем в сравниваемой группе [7,8,32,33,34].

 

Группа американских исследователей рекомендует следующую схему стимуляции овуляции при СПКЯ: летрозол 2,5 или 5 мг/ в день на 2 – 6 дни цикла; затем ФСГ 37,5 ЕД на 7 – 10 день цикла с последующим назна-чением овуляторной дозы ХГ 10 000 EД при достижении доминантного фолликула размера18 мм. [26,30].

 

Ganesh A. и соавт. (2009) провели исследование, в котором сравни-вали эффективность применения различных схем стимуляции овуляции в циклах с последующей внутриматочной инсеминацией [20]. В исследование были включены 1387 пациенток с СПКЯ, которым ранее проводилось лечение кломифеном без результата. Исследуемые разделены на 3 группы: группа А получала летрозол, группа B кломифен цитрат плюс две дозы рекомбинантного ФСГ, группа C - каждодневный прием рекомбинантного ФСГ со второго дня цикла до назначения овуляторной дозы ХГ. Результаты представлены в таблице 2.

 

Таблица 2.

Сравнительная эффективность стимуляции овуляции у пациенток с СПКЯ

 

 

Группа A

Группа B

Группа C

Частота овуляции

79.30%

56.95%

89.89%

Наступление беременности

23.39%

14.35%

17.92%

Частота невынашивания

13.80%

16.67%

14.52%

 

Как видно из представленных данных наиболее часто овуляция наблюдалась в группе с применением ФСГ (89,89 %). Однако, беременность регистрировалась чаще в группе с применением летрозола (23,39 %). Что же касается частоты невынашивания беременности, то ниже всех она была в группе летрозола (13,8 %), а в группе кломифена она составила 16,67 %.

 

Ранее в похожем исследовании оценили эффективность применения летрозола у женщин с бесплодием неясного генеза, которым проводилась стимуляция овуляции и внутриматочная инсеминация [43]. В исследование включены 140 женщин, в первой группе (n=70) назначался летрозол в дозе 5 мг/день (3-7 день цикла ), во второй группе назначался кломифен цитрат в дозе 100 мг/день (3-7 день цикла ) и человеческий менопаузальный гонадотропин 75МЕ начиная с 6 дня цикла каждый день до назначения овуляторной дозы ХГ (при размере доминантного фолликула 18 мм.). Через 36 часов проводилась внутриматочная инсеминация, после чего вторая фаза поддерживалась прогестероном. При сравнении результатов в двух группах получены следующие данные: на день назначения овуляторной дозы ХГ количество фолликулов в группе с летрозолом было меньше (1,8 против 2,3 в группе с кломифеном) и уровень эстрадиола был ниже (310 против 1,670 pg/ml в группе с кломифеном). Однако толщина эндометрия на тотже день лечения была больше в группе с летрозолом, чем в группе с применением кломифена и ЧМГ (9,7мм и 7,8мм) соответственно. Частота наступления беременности при этом была значительно выше при применении летрозола (32,8% против 14,3% в группе с кломифеном).

 

Целесообразно ли применение ингибиторов ароматазы для стиму-ляции суперовуляции в программах ЭКО? По данному вопросу в литературе имеется мало информации, так как количество опубликованных иссле-дований мало и большинство из них не рандомизировано. В исследовании Verpoest (2006) показано, что ответ яичников на стимуляцию улучшается при применении ингибиторов ароматазы [46]. Включенные в исследование все женщины проходили стимуляцию суперовуляции по протоколу с использованием 150 МЕ рекомбинантного ФСГ и антагонистов гонадотропин-релизинг гормона. В первой группе в течение первых пяти дней стимуляции добавлялся летрозол в дозе 2,5 мг/день, во второй группе летрозол не применялся. В группе с летрозолом зарегистровано больше ооцитов в расчете на цикл (14.8 против 9.6), хотя разница была статистически недостоверна. Число наступивших беременностей в обоих группах было одинаково.

 

Goswami (2004) в своем исследовании изучил вопрос о том, может ли подключение летрозола в протоколы ЭКО с низкой стимостью повысить эффективность стимуляции суперовуляции у женщин с бедным ответом [23]. В исследование были включены женщины старше 35 лет, у которых уже были от одной до трех попыток неудавшихся ЭКО из-за бедного овариального ответа при применении протоколов с агонистами гонадотропин-релизинг гормона. В первой группе (13 женщин) пациентки получали добавочно летрозол в дозе 2.5 мг/день с третьего по седьмой день менструального цикла и подкожно рекомбинантный ФСГ в дозе 75 МЕ/день на третий и восьмой день цикла. Во второй группе (25 женщин) применялся длинный протокол с агонистами гонадотропин-релизинг гормона и рекомбинантным ФСГ в дозе 300-450 МЕ/день (контрольная группа). По сравнению с контрольной группой, в группе летрозол-ФСГ пациентки получили значительно меньшую суммарную дозу ФСГ и имели значительно пониженный уровень конечнего эстриола. Две группы не отличались по количеству фолликулов, полученных яйцеклеток, подсаженных эмбрионов и по толщине эндометрия. Частота наступивших беременностей по отношению к стимулированным циклам также была одинаковой. Разные авторы пришли к одинаковому заключению, что дополнительное назначение летрозола в протоколах ЭКО позволяет снизить стоимость лечения, при этом повышая эффективность стимуляции суперовуляции у женщин с бедным ответом яичников [23,41]. 

 

Garcia-Velasco и соавт.(2005) тоже изучили возможность подсоедине-ния летрозола к ФСГ в схемах стимуляции суперовуляции при ЭКО у пациенток с бедным ответом яичников. Все женщины, включенные в исследование имели в прошлом как минимум одну неудачную попытку ЭКО, во время которой были зарегистрированы 4 или менее фолликула диаметром 16 мм и более. Контрольную группу составили 76 пациенток, которые получали высокие дозы гонадотропинов на фоне антагонистов гонадотропин- релизинг гормона. В исследуемой группе 71 пациентка получала в течение первых пяти дней стимуляции 2,5 мг летрозола плюс к гонадотропину, стимуляция проводилась на фоне приема антагонистов гонадотропин-релизинг гормона. Количество полученных ооцитов и уровень андрогенов в фолликулярной жидкости были значительно выше в группе женщин, получающих летрозол. Число беременностей также было выше в группе летрозола, однако отмечалась статистически недостоверная разница по этому показателю [21].

 

Наряду с эффективностью применяемых при стимуляции овуляции препаратов важен вопрос их воздействия на плод при наступлении беременности.

 

В 2005г. американская ассоциация по репродуктивной медицине представила данные одного небольшого исследования, согласно которым применение летрозола может явиться причиной развития внутриутробных пороков у плода. В этом исследовании говорится о нахождении пороков развития у 4,7% из 150 новорожденных, матери которых получали летрозол для стимуляции овуляции [40]. Этот процент сравнивался с 1,8% пороков развития в популяции здоровых женщин, у которых беременность наступила без стимуляции (36 050 новорожденных). Была сравнена частота идентичных пороков развития, при этом относительное количество пороков сердца и опорно-двигательной системы было значительно выше в группе летрозола. Как результат вышесказанного, фармацевтическая компания (Novartis),которая выпускает летрозол под названием “Фемара” для лечения женщин с раком молочной железы, сделала заявление о потенциальном эмбриотоксическом и фетотоксическом риске препарата при применении у женщин репродуктивного возраста, и рекомендовала назначение данного лекарства только с целью лечения злокачественных опухолей молочной железы у женщин в постменопаузе. Такое заявление было преждевременным и основывалось на исследовании, которое имело много методологических проблем.Самый главный недочет в том, что в качестве контрольной группы исследователи взяли здоровых женщин со спонтанно наступившими беременностями, у которых, как общеизвестно, риск развития внутриутробных пороков у плода всегда ниже, чем у женщин, которые нуждались в стимуляции овуляции вообщем. Также средний возраст женщин в группе летрозола был 35,2 по сравнению с 30,5 в контрольной группе. Более того пороки сердца и опорно-двигательного аппарата, вероятно, диагностировались до родов, из-за чего беременные направлялись в роддома третьего уровня. Вследствие последнего, возможно, количество тех же аномалий развития было недооценено в контрольной группе. Кроме того, в группе летрозола только у 110 женщин была одноплодная беременность, у остальных 40- многоплодная. А, как известно, внутриутробные пороки развития намного чаще встречаются при многоплодной беременности по сравнению с одноплодной беременностью.

 

Позже, в 2006г. было проведено масштабное исследование в пяти научно-исследовательских репродуктивных центрах Канады [45]. Исследовалось насколько безопасно применение различных лекарств для стимуляции овуляции. В одном исследовании сравнивается частота пороков у плодов после приема кломифена (397 женщин) и после приема летрозола (514 женщин). Хромосомные аномалии и врожденные пороки были зарегестрированы у 2,4% новорожденных в группе летрозола и у 4,8% новорожденных в группе кломифена. Частота пороков сердца у плодов была значительно выше в группе кломифена (1,8% по сравнению с 0,2% в группе летрозола). Согласно анализируемым данным длительное назначение кломифен цитрата может привести к незначительному повышению риска развития дефектов нервной трубки и гипоспадии у плода. Летрозол, метформин, гонадотропины намного безопаснее в плане тератогенного воздействия на плод [16]. Обобщая имеющиеся данные, можно заключить, что повышенный риск в плане развития внутриутробных пороков у плода, связанный с приемом различных лекарств для стимуляции овуляции не превышает 1%-2%.

 

Таким образом, применение летрозола является альтернативной терапией для стимуляции овуляции у женщин с ановуляторным бесплодием.

 

Литература

 

  1. Al-Fozan H, et al. A randomized trial of letrozole versus clomiphene citrate in women undergoing superovulation. Fertil Steril 2004;82:1561 – 1563.
  2. Al-Omari WR, et al. Comparison of two aromatase inhibitors in women with clomiphene-resistant polycystic ovary syndrome. Int J Gynaecol Obstet 2004;85:289 – 291.
  3. Atay V, et al. Comparison of letrozole and clomiphene citrate in women with polycystic ovaries undergoing ovarian stimulation. J Int Med Res 2006;34:73 – 76.
  4. Badawy A, et al. Clomiphene citrate or letrozole for ovulation induction in women with polycystic ovarian syndrome: a prospective randomized trial. Fertil Steril 2007, doi:10.1016/ j.fertnstert.2007.02.062.
  5. Badawy A,et al. Extended letrozole therapy for ovulation induction in clomiphene-resistant women with polycystic ovary syndrome: a novel protocol. Fertil Steril. 2009 Jul; 92(1):236-9
  6. Bayar U, et al. Letrozole vs. clomiphene citrate in patients with ovulatory infertility.Fertil Steril 2006;85:1045 – 1048.
  7. Bedaiwy MA, et al. Cost-effectiveness of aromatase inhibitor co-treatment for controlled ovarian stimulation. Hum Reprod 2006;21:2838 – 2844.
  8. Bedaiwy MA, et al. Follicular phase dynamics with combined aromatase inhibitor and follicle stimulating hormone treatment. J Clin Endocrinol Metab 2007;92:825 – 833.
  9. Begum MR,et al. Comparison of efficacy of aromatase inhibitor and clomiphene citrate in induction of ovulation in polycystic ovarian syndrome. Fertil Steril. 2009 Sep;92(3):853-7. 
  10. Ben-Ami M, et al. Exogenous estrogen therapy concurrent with clomiphene citrate: lack of effect on serum sex hormones and endometrial thickness. Gynecol Obstet Invest 1994;37:180–182
  11. Boonkasemsanti K, Reinprayoon D Effects of clomiphene citrate on the endometrium of regularly cycling women. Fertil Steril 2000; 73:287–291
  12. Casper RF. Letrozole: ovulation or superovulation? FertilSteril 2003;80:1335 – 1339.
  13. Casper RF, et al. Review: aromatase inhibitors for ovulation induction. J Clin Endocrinol Metab 2006;91:760 – 771.
  14. Check JH, et al. The effect of consecutive cycles of clomiphene citrate therapy on endometrial thickness and echo pattern. Obstet Gynecol 1995; 86:341–345
  15. Eckmann KR, Kockler DR. Aromatase inhibitors for ovulation and pregnancy in polycystic ovary syndrome. Ann Pharmacother. 2009 Jul;43(7):1338-46. 
  16. Elizur SE, Tulandi T. Drugs in infertility and fetal safety. Fertil. Steril. 2008 Jun;89(6) :1595-602.
  17. Elnashar A, et al. Letrozole induction of ovulation in women with clomiphene citrate-resistant polycystic ovary syndrome may not depend on the period of infertility, the body mass index, or the luteinizing hormone/follicle-stimulating hormone ratio. Fertil Steril 2006;85:511 – 513.
  18. Fleming R. et al. Ovarian function and metabolic factors in women with oligomenorrhea treated with metformin in a randomized double blind placebo-controlled trial. J Clin Endocrinol Metab. 2002 Feb; 87 (2): 569-74
  19. Fritz MA, et al. Effect of clomiphene citrate treatment on endometrial estrogen and progesterone receptor induction in women. Am J Obstet Gynecol 1991 165:177–185
  20. Ganesh A, et al. Comparison of letrozole with continuous gonadotropins and clomiphene-gonadotropin combination for ovulation induction in 1387 PCOS women after clomiphene citrate failure: a randomized prospective clinical trial. Journal of Assisted Reproduction and Genetics. 2009 Jan 7. P 92-99.
  21. Garcia-Velasco JA, et al. The aromatase inhibitor letrozole increases the concentrationof intraovarian androgens and improves in vitro fertilization outcome in low responder patients: a pilot study. Fertil Steril 2005;84:82 – 87.
  22. Gonen Y, Casper RF Sonographic determination of an adverse effect of clomiphene citrate on endometrial growth. Hum Reprod 1990; 5:670–674
  23. Goswami SK, et al.. A randomized single-blind controlled trial of letrozole as a low-cost IVF protocol in women with poor ovarian response: a preliminary report. Hum Reprod 2004;19:2031 – 2035.
  24. Hakim RB, et al. Infertility and early pregnancy loss.AmJ Obstet Gynecol 1995; 1725:1510–1517
  25. Hsu CC, et al. Interference with uterine blood flow by clomiphene citrate in women with unexplained infertility. Obstet Gynecol 1995; 866:917–921
  26. Jarrett J. C. et al. Insulin binding to human ovaries. J Clin Endocrinol Metab. 1985 Mar; 60 (3): 460-3
  27. Kamath MS et al. Aromatase inhibitors in women with clomiphene citrate resistance: a randomized,double-blind, placebo-controlled trial. Fertil Steril. 2010 Dec;94(7):2857-9.
  28. Kucherov A,et al. Aromatase inhibition causes increased amplitude, but not frequency, of hypothalamic-pituitary output in normal women. Fertil Steril. 2011 May;95(6):2063-6. 
  29. Li TC, Warren MA. A prospective,randomised, cross-over study comparing the effects of clomiphene citrate and cyclofenil on endometrial morphology in the luteal phase of normal fertilewomen. Br J Obstet Gynaecol 1992;99:1008–1013
  30. Mitwally MFM, Casper RF. Aromatasa inhibition: a novel method of ovulation induction in women with polycystic ovarian syndrome. Reprod Technol 2000;10:244 – 247.
  31. Mitwally MFM, Casper RF. Single dose administration of the aromatase inhibitor, letrozole: a simple and convenient effective method of ovulation induction. Fertil Steril 2001;76(Suppl 1):S94 – S95.
  32. Mitwally MF, Casper RF. Potential of aromatase inhibitors for ovulation and superovulation induction in infertile women.Drugs 2006;66: 2149–2160.Mitwally MFM, Casper RF. Aromatase inhibitors in ovulation induction. Semin Reprod Med 2004;22:61– 78.
  33. Mitwally MF, et al. Pregnancy outcome after the use of an aromatase inhibitor for ovarian stimulation.Am J Obstet Gynecol 2005a;192:381 – 386.
  34. Mitwally MF, et al. The role of aromatase inhibitors in ameliorating deleterious effects of ovarian stimulation on outcome of infertility treatment. Reprod Biol Endocrinol 2005b;3:54.
  35. Montville CP,et al. Luteal support with intravaginal progesterone increases clinical pregnancy rates in women with polycystic ovary syndrome using letrozole for ovulation induction. Fertil Steril. 2010 Jul;94(2):678-83. 
  36. Nelson LM, et al. Clomiphene citrate directly impairs endometrial receptivity in the mouse. Fertil Steril 1990;53:727–731
  37. Oktay K. Options for preservation of fertility in women. N Engl J Med 2006;29:1418 – 1420.
  38. Oktay K, et al. Letrozole reduces estrogen and gonadotropin exposure in women with breast cancer undergoing ovarian stimulation before chemotherapy. J Clin Endocrinol Metab 2006;91:3885 – 3890.
  39. Requena A, et al. Use of letrozole in assisted reproduction: a systematic review and meta-analysis.Hum Reprod Update. 2008 Nov-Dec;14(6):571-82. 
  40. Schoolcraft WB, et al. Management of poor responders: can outcomes be improved with a novel gonadotropin-releasing hormone antagonist/letrozole protocol? Fertil Steril 2008;89:152– 156.
  41. Sereepapong W, et al. Aromatase Inhibitors for Ovulation Induction J Clin Endocrinol Metab, March 2006, 91(3):760–771
  42. Sh Tehrani Nejad E,et al. Comparison of the efficacy of the aromatase inhibitor letrozole and clomiphen citrate gonadotropins in controlled ovarian hyperstimulation: a prospective, simply randomized, clinical trial. Journal of Assisted Reproduction and Genetics. 2008 May;25(5):187-90.
  43. Sohrabvand F, et al. Efficacy of combined metformin – letrozole in compariso with metformin – clomiphene citrate in clomiphene-resistant infertile women with polycystic ovarian disease. Hum Reprod 2006;21:1432 – 1435.
  44. Tulandi T., et al. Congenital malformations among 911 newborns conceived after infertility treatment with letrozole or clomiphene citrate. Fertil Steril 2006;85:1761–1765.
  45. Verpoest WM, et al. Aromatase inhibitors in ovarian stimulation for IVF/ ICSI: a pilot study. Reprod Biomed Online 2006;13:166–172.

 

 

Автор. Матевосян С.М. Научно-исследовательский центр охраны здоровья матери и ребенка.
Источник. Вестник Хирургии Армении им. Г.С. Тамазяна 3.2011
Информация. med-practic.com
Авторские права на статью (при отметке другого источника - электронной версии) принадлежат сайту www.med-practic.com
Share |

Вопросы, ответы, комментарии

Читайте также

Определение национальных норм качества жизни, распрастраненность климактерического синдрома в женской популяции Армении возростной группы 40-60 лет

Материал и методы исследования. В основу работы положены данные одномоментного эпидемиологического исследования ( опроса) 900 женщин в возрасте  40 - 60 лет вчетырех крупных городах Армении...

Результаты применения препарата Transfer Factor Plus в лечении больных урогенитальным хламидиозом

В последние годы хламидийная инфекция приобрела особую актуальность, являясь серьезной проблемой здравоохранения. В марте 1998 г. министерством здравоохранения РФ был издан приказ № 91 «О неотложных мерах по предупреждению...

Характеристики микробного обсеменения влагалища у женщин с моно- и микст-инфекциями, передающимися половым путем

Ключевые слова: заболевания, передающиеся половым путем, генитальные инфекции, микробная обсемененность, биотоп влагалища

Актуальность темы. Несмотря на значительные успехи, достигнутые в диагностике, терапии и профилактике заболеваний, передающихся половым путем, их частота...

Венерология
Особенности функционирования щитовидной железы при беременности

Ключевые слова: беременные, щитовидная железа, тиреоидные гормоны, хорионический гонадотропин, эстрогены, тироксинсвязывающий глобулин

В структуре заболеваемости щитовидной железы (ЩЖ) преобладают женщины, особенно репродуктивного периода [6]. Известно, что женщины в 1017 раз чаще...

Эндокринология
Инфекционный статус женщин с невынашиванием беременности и хроническим эндометритом

Хронический эндометрит (ХЭ) занимает важное место среди воспалительных заболеваний органов малого таза (ВЗОМТ) у женщин [9,10,11]. Частота ХЭ варьирует в широких пределах  и встречается у женщин преимущественно в репродуктивном возрасте...

Вестник Хирургии Армении им. Г.С. Тамазяна 1.2012
Психологическое состояние женщин после прерывания беременности в поздние сроки

Прерывание беременности по медицинским показани­ям в поздние сроки, когда женщина сознательно соглашается на уничтоже­ние собственного ребенка, наносит травму и вызывает серьезные изменения в ее психике [1,3,5,7]...

Психическое здоровье Научно-медицинский журнал НИЗ 3.2011
Особенности изменения эндомиометрия при различных методах прерывания беременности во втором триместре

Обеспечение безопасного прерывания беременности продолжает оставаться одной из актуальных проблем современной репродуктологии [1, 3,5,7,11]...

Научно-медицинский журнал НИЗ 3.2011
Особенности течения беременности и родов у женщин с врожденными пороками развития и наследственными заболеваниями плода

Ключевые слова: врожденные пороки развития, гестационные осложнения, невынашивание беременности, тератогенные факторы 

Введение

Согласно данным литературы, формирование пороков происходит преимущественно в период эмбрионального морфогенеза (3-10-я неделя беременности) в результате нарушения процессов размножения...

Зависимость частоты врожденных пороков развития плода от места жительства, времени года и возраста

Ключевые слова: врожденные пороки развития, спорадические дефекты рождения, тератоген-ные факторы 

Введение

Причины 40-60% аномалий развития неизвестны [1,8,10,13]. К ним применяют термин спорадические дефекты рождения – термин, обозначающий неизвестную причину, случайное возникновение...

Беременность и роды как фактор риска развития стрессового недержания мочи

Одной из главных проблем урогинекологии в настоящее время является  выявление факторов, способствующих развитию стрессового недержания мочи (СНМ) - заболевания, которое не ведет к серьезным нарушениям общего состояния...

Научно-медицинский журнал НИЗ 3.2011
Диагностические и прогностические возможности кардиотокографии в III триместре беременности

Ключевые слова: внутриутробная гипоксия плода, кардиотокография, базальный ритм, акцелерации, децелерации, вариабельность сердечного ритма плода

Введение. Объективная оценка состояния плода является одной из ключевых задач пренатальной диагностики [3,7]. Нарушения внутриутробного состояния плода лежат в основе многих видов тяжелых акушерских осложнений...

Динамика изменений маточно-плацентарно-плодового кровотока в III триместре беременности

Ключевые слова: внутриутробная гипоксия плода, допплерометрия, индексы резистентности, маточно-плацентарный кровоток

Введение. В настоящее время проблема гипоксического состояния плода остается актуальной, занимая ведущее место в структуре перинатальной патологии и смертности [3,7]. Процесс формирования внутриутробной...

Эффективность экстракорпорального оплодотворения у пациенток, оперированных по поводу функциональных кист яичников

Ключевые слова: бесплодие, опухоли яичников, экстракорпоральное оплодотворение

Среди всех больных, страдающих бесплодием, частота опухолей яичников составляет 15-20%. Из них до 80% приходится на опухолевидные образования, для которых характерна гетерогенность происхождения...

Фетометрические особенности диагностики задержки внутриутробного развития плода (oбзор литературы)

 

Эхография является дополнительным методом диагностики и контроля за аномалиями роста плода, которые являются частой акушерской патологией. Достоверность этого метода основывается во первых на...

Обзоры Методы диагностики Вестник Хирургии Армении им. Г.С. Тамазяна 4.2010

Content on this page requires a newer version of Adobe Flash Player.

Get Adobe Flash player

Content on this page requires a newer version of Adobe Flash Player.

Get Adobe Flash player

Content on this page requires a newer version of Adobe Flash Player.

Get Adobe Flash player

Content on this page requires a newer version of Adobe Flash Player.

Get Adobe Flash player

4Life Research USA, LLC ամերիկյան դեղագործական ընկերություն
Трансфер Фактор
Доставка по
России и СНГ.
Без посредников,
от производителя.

САМЫЕ ЧИТАЕМЫЕ СТАТЬИ